Bản chất và tầm quan trọng của lợi ích từ Dapagliflozin và Empagliflozin trong điều trị suy tim
Đối với hầu hết mọi người và trong hầu hết mọi thời đại, cả sức khỏe và tuổi thọ đều quan trọng. Điều mà các bệnh nhân muốn là chất lượng cuộc sống và số năm sống dài, không bị bất động kéo dài và duy trì sinh hoạt độc lập. Nhập viện có thể được sử dụng như một tiêu chí đại diện cho các triệu chứng và cảm giác khỏe mạnh, cho chi phí chăm sóc sức khỏe và tỷ lệ tử vong, tuy nhiên mỗi kết cục này có thể được đo lường một cách trực tiếp hơn. Tóm lại, nhập viện có thể là kết cục thuận tiện về mặt thống kê đối với các nhà thử nghiệm lâm sàng và nhà quản lý hơn là mối quan tâm lớn đối với hầu hết bệnh nhân. Ngoài độ nặng của bệnh thực thể, nhiều yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống, bao gồm sức khỏe tâm thần, chức năng nhận thức, bệnh đồng mắc, sở thích và mạng lưới xã hội nhưng quan trọng nhất là mối quan tâm tổng thể của bệnh nhân. Các thang điểm như bảng câu hỏi về bệnh cơ tim của thành phố Kansas (KCCQ), định lượng tác động của việc điều trị đối với tình trạng sức khỏe. Tuy nhiên, quan điểm của bệnh nhân về chất lượng cuộc sống có thể được đánh giá tốt nhất bằng một thang đánh giá đơn giản thay vì các bảng câu hỏi phức tạp lại tập trung vào việc xác định lý do tại sao chất lượng cuộc sống kém lý tưởng.
May mắn thay, hầu hết các phương pháp điều trị suy tim giúp kéo dài tuổi thọ cũng cải thiện các triệu chứng, hoặc ít nhất là không làm triệu chứng nặng hơn và do đó bệnh nhân hiếm khi cần phải lựa chọn giữa các biện pháp can thiệp, chẳng hạn như cấy ghép máy phá rung, có tác động trái ngược lên chất lượng cuộc sống so với số năm sống. Tuy nhiên, điều quan trọng là bệnh nhân phải hiểu lợi ích mà phương pháp điều trị có thể mang lại cũng như những rủi ro và chi phí liên quan để quyết định xem có chấp nhận phương pháp điều trị được đề xuất hay không.
Thuốc ức chế natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2i) được khuyến cáo mạnh mẽ trong các hướng dẫn quốc tế để điều trị bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm (HFrEF) hoặc bảo tồn (HFpEF), dựa trên kết quả của một số thử nghiệm ngẫu nhiên lớn cho thấy sự giảm tỷ lệ tàn phế và có lẽ cả tỷ lệ tử vong. Các thử nghiệm đều có kết quả dương tính về mặt thống kê, nhưng giá trị P chỉ là dấu hiệu cho thấy sự chắc chắn của hiệu quả điều trị chứ không phải mức độ cũng như tầm quan trọng của việc điều trị (được mô tả tốt nhất bằng sự khác biệt tuyệt đối hơn là tỷ số nguy cơ); tỷ số nguy cơ 0,5 (giảm 50%) đối với một biến cố hiếm gặp sẽ chỉ mang lại lợi ích tuyệt đối nhỏ.
Đối với HFpEF, các thử nghiệm cho thấy SGLT2i chỉ ngăn ngừa 2 đến 3 biến cố suy tim xấu dần trên 100 bệnh nhân-năm và ít hoặc không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong, ngoại trừ một phân nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu giảm trước đây. Đối với HFrEF, một thử nghiệm cho thấy tỷ lệ tử vong giảm, thử nghiệm còn lại thì không; cả hai thử nghiệm đều cho thấy SGLT2i đã ngăn ngừa 5 đến 8 ca nhập viện do suy tim xấu dần trên 100 bệnh nhân-năm. Một nhóm chuyên gia từ Hoa Kỳ gần đây cho rằng khi điều trị 100 bệnh nhân trong 3 năm bằng SGLT2i sẽ ngăn ngừa được 4 đến 5 trường hợp tử vong; thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid sẽ ngăn ngừa khoảng 17 trường hợp tử vong; thuốc chẹn beta sẽ ngăn ngừa khoảng 11 trường hợp tử vong và khi so sánh với giả dược, chất ức chế thụ thể angiotensin neprilysin có thể ngăn ngừa được khoảng 10 trường hợp tử vong. Đáng lưu ý, những tính toán này không tính đến sự khác biệt về nguy cơ nền. Tóm lại, SGLT2is là sự bổ sung hữu ích cho phương pháp điều trị HFrEF, nhưng không tốt hơn nhiều so với phương pháp khác.
Nếu chỉ một số ít bệnh nhân được điều trị bằng SGLT2is có khả năng được hưởng lợi về mặt tỷ lệ tàn phế và tử vong, thì lợi ích điều trị thực sự của SGLT2is từ quan điểm của bệnh nhân có thể nằm ở tác động của chúng đối với các triệu chứng và cảm giác khỏe mạnh. Thử nghiệm DETERMINE (Dapagliflozin Effect on Exercise Capacity Using a 6-Minute Walk Test in Patients With Heart Failure) bao gồm 2 thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược về suy tim—một thử nghiệm bao gồm 313 bệnh nhân HFrEF và một thử nghiệm bao gồm 506 bệnh nhân HFpEF, nghiên cứu tác động của dapagliflozin lên tổng điểm triệu chứng KCCQ (khoảng điểm [KCCQ-TSS] từ 0 [tệ nhất] đến 100 [tốt nhất]) và khoảng cách đi bộ trên hành lang 6 phút (6MWD). Nhìn chung, các nhà nghiên cứu đã thấy một tác động nhỏ trên KCCQ-TSS, rõ nhất đối với HFrEF, nhưng cả 6MWD và hoạt động thể chất được đánh giá bằng đếm số bước chân đều không được cải thiện. Những kết quả này gây thất vọng và trái ngược với những kết quả trong thử nghiệm ngẫu nhiên về semaglutide (STEP-HFpEF [Semaglutide Treatment Effect in People With Obesity and HFpEF]), một chất đối vận thụ thể glucagon-like peptide 1, khi so sánh với giả dược, cho thấy có tác động đáng kể (8 điểm [KTC 95%, 5–11]) trên thang điểm lâm sàng KCCQ tóm tắt (KCCQ-CSS) và có tác dụng khiêm tốn nhưng đáng kể (20 mét [KTC 95%, 9–32 mét]) đối với 6MWD ở 529 bệnh nhân béo phì kèm HFpEF. Giá trị trung vị KCCQ-CSS ban đầu (theo tứ phân vị) trong thử nghiệm STEP-HFpEF giảm rõ rệt ở mức 59 (42–73). Ngược lại, giá trị KCCQ-TSS trung bình ban đầu trong DETERMINE là 80 – một giá trị có lẽ không khác biệt so với giá trị của dân số chung cùng độ tuổi. Thật vậy, khoảng 20% bệnh nhân trong DETERMINE có điểm KCCQ-TSS hoàn hảo hoặc gần hoàn hảo. “Bạn không thể sửa chữa những gì không bị hỏng !”
Làm sao có thể cải thiện triệu chứng đối với bệnh nhân không có triệu chứng? Đối với những bệnh nhân suy tim và có KCCQ-TSS >80, mục đích có thể là ngăn ngừa tình trạng bệnh nặng hơn, nhưng tỷ lệ tình trạng bệnh xấu đi đáng kể trong thời gian theo dõi 16 tuần ở nhóm đối tượng như vậy là thấp. Việc theo dõi lâu hơn có thể cho thấy sự khác biệt. Mặc dù tất cả 4 thử nghiệm mang tính bước ngoặt lớn về SGLT2i thu nhận bệnh nhân từ các phòng khám thay vì bệnh viện đều cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trên thang điểm KCCQ sau 8 đến 12 tháng, điều này có thể là do quy mô của thử nghiệm nhiều hơn là do hiệu quả mạnh mẽ của thuốc. Tuy nhiên, khoảng một phần ba số bệnh nhân trong các thử nghiệm mang tính bước ngoặt này cũng có KCCQ >80. Giả sử rằng nếu khác biệt 5 điểm về KCCQ-TSS có ý nghĩa lâm sàng thì có thể ít hơn 1 trên 50 bệnh nhân có điểm >80 có được lợi ích triệu chứng có ý nghĩa trong vòng 8 đến 12 tháng sau khi phân ngẫu nhiên (Hình). Nói cách khác, khi các triệu chứng không nghiêm trọng, không có gì đáng ngạc nhiên khi SGLT2i không cải thiện được gì và bất kỳ tác dụng nào trong việc ngăn ngừa tình trạng xấu đi đều có vẻ rất khiêm tốn.
KCCQ-TSS ban đầu là <60 ở khoảng 1/4 số bệnh nhân trong thử nghiệm DETERMINE, cho thấy nhu cầu và cơ hội lớn hơn để cải thiện các triệu chứng. Thật không may, các thử nghiệm DETERMINE cũng không thể hiện được sự cải thiện đáng kể về KCCQ hoặc khoảng cách đi bộ cho nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, các thử nghiệm mang tính bước ngoặt cho thấy rằng cứ ít nhất 10 bệnh nhân thì có 1 bệnh nhân có KCCQ <60 có thể nhận được lợi ích có ý nghĩa lâm sàng từ SGLT2i so với giả dược. Phù mắt cá chân có lẽ là triệu chứng được cải thiện nhiều nhất, hằng định với tác dụng lợi tiểu của các thuốc này. Thử nghiệm SGLT2i ở những bệnh nhân hiện nằm viện hoặc nhập viện gần đây vì sung huyết nặng hơn cũng cho thấy lợi ích về triệu chứng đáng kể so với giả dược; tương tự, các thử nghiệm khác trên bệnh nhân có KCCQ thấp hơn cũng cho thấy điều này.
Nhiều triệu chứng nghiêm trọng hơn cũng dự đoán tăng tỷ lệ biến cố tim mạch, bao gồm nhập viện và tử vong. Đối với HFpEF, các thử nghiệm mang tính bước ngoặt cho thấy những bệnh nhân có triệu chứng nặng hơn (KCQQ-TSS <65) có nhiều biến cố hơn và mức giảm tuyệt đối lớn hơn khi sử dụng SGLT2i (Hình). Ngược lại, đối với những bệnh nhân có HFpEF và KCCQ-TSS >80, nhiều người trong số họ không được điều trị bằng thuốc lợi tiểu quai và chỉ tăng nhẹ nồng độ NT-proBNP trong huyết tương, SGLT2i có thể không cải thiện được kết cục (Hình). Mẫu hình này có vẻ hơi khác đối với bệnh nhân HFrEF. Những người có KCCQ thấp hơn có nhiều biến cố hơn nhưng mức giảm tuyệt đối các biến cố với SGLT2is là khá giống nhau bất kể mức độ nghiêm trọng của triệu chứng (Hình).
Hình: Tác động của dapagliflozin và empagliflozin đối với kết cục lâm sàng và điểm KCCQ theo cơ sở tứ phân vị của KCCQ trong các thử nghiệm mang tính bước ngoặt.
Biểu đồ thanh hiển thị tỷ lệ biến cố đối với bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược (màu xanh) hoặc điều trị tích cực (màu cam) và sự khác biệt tuyệt đối (màu đỏ) về tỷ lệ biến cố. Tỷ số nguy cơ (HR) và giá trị P cũng được hiển thị nếu có. Khoảng trung bình và độ trải giữa cho sự khác biệt được điều chỉnh bằng giả dược về KCCQ được hiển thị bên dưới mỗi bảng và ước tính tỷ lệ bệnh nhân có thể đạt được ít nhất một mức tăng 5 điểm (xem xét cả sự cải thiện và tình trạng xấu đi) trong KCCQ (đã điều chỉnh theo giả dược). Tỷ lệ biến cố được tính toán lại từ dữ liệu có sẵn nếu thiếu một số dữ liệu. Lưu ý rằng tỷ lệ cho các biến cố lần đầu cũng được hiển thị bên trong cột dữ liệu hiển thị tỷ lệ cho các sự kiện lặp lại trong DELIVER. DAPA-HF6 và DELIVER nghiên cứu dapagliflozin; EMPEROR-Reduced và Preserved đã nghiên cứu empagliflozin. Các kết cục lâm sàng được phân tầng theo các nhóm KCCQ-TSS hoặc KCCQ-CSS cho các biến cố lâm sàng tổng hợp trong EMPEROR-Preserved.
CSS (Clinical Summary Score); CV (cardiovascular); DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure); DELIVER (Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction According to Age); EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction); EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction); NR (not reported); RR (relative risk); TSS (Total Symptom Score)
Thận là một nhân tố quan trọng khác trong sự tiến triển suy tim. Các nhà nghiên cứu cố gắng chỉ ra rằng SGLT2 làm chậm tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận (eGFR) nhưng ít nhấn mạnh đến việc giảm eGFR tức thời tại lúc bắt đầu. Trong suốt thời gian 2 đến 3 năm của các thử nghiệm mang tính bước ngoặt về bệnh suy tim, giá trị eGFR cuối cùng là tương tự giữa SGLT2i và giả dược. Mặc dù SGLT2i có thể trì hoãn sự suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 hoặc bệnh thận mạn, nhưng hiệu quả rất khiêm tốn (<10 trường hợp bệnh thận giai đoạn cuối trên 1000 bệnh nhân-năm điều trị) và trong khi nhiều trường hợp bệnh nhân kèm tăng huyết áp và ít dùng lợi tiểu quai, nên vẫn chưa rõ liệu có phù hợp để ngoại suy những phát hiện này cho bệnh nhân suy tim hay không.
Vậy thì chúng ta nên sử dụng những dữ liệu tích lũy trên SGLT2i như thế nào? Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có thể tạo ra sự chắc chắn về mặt khoa học nhưng lại gây nhầm lẫn về lâm sàng bằng cách xác định những khác biệt rất nhỏ về kết cục không có ý nghĩa lâm sàng. Đối với HFrEF, SGLT2i có tác dụng giảm tỷ lệ tử vong ở mức độ khiêm tốn; do đó, SGLT2i nên được cung cấp rộng rãi cho những bệnh nhân muốn sống lâu hơn, ngay cả khi họ cảm thấy khỏe. Đối với HFpEF, những người có triệu chứng sẽ được hưởng lợi về mặt triệu chứng và giảm nhập viện. Tuy nhiên, dường như không có lý do khi bệnh nhân HFpEF và có ít triệu chứng dùng SGLT2i; họ sẽ không thấy cải thiện triệu chứng, ít hoặc không có lợi trong sự tiến trình bệnh hoặc kết cục và có thể phải chịu các tác dụng phụ. Ngoài ra, trên lập trường cá nhân và xã hội, chúng ta nên cố gắng tránh phải chi cho những phương pháp điều trị không hiệu quả. Tuy nhiên, xin lưu ý: những cân nhắc này dựa trên các thử nghiệm đối chứng với giả dược được phân tích theo chủ đích điều trị. Trong thực tế, lợi ích của SGLT2i đối với các triệu chứng và tiên lượng có thể lớn hơn. Nếu một bệnh nhân tin tưởng bác sĩ và bác sĩ tin tưởng vào thuốc, không chỉ thuốc được kê đơn có hiệu quả mà còn là “siêu giả dược”.
Tóm lại, DETERMINE là một thử nghiệm có đạo đức cho thấy rằng những bệnh nhân cảm thấy khỏe sẽ khó có thể được hưởng lợi về mặt triệu chứng từ dapagliflozin trong 16 tuần theo dõi. DETERMINE là một thử nghiệm dương tính ở chỗ nó cung cấp thông tin thực hành lâm sàng và đó mới là điều quan trọng – miễn là các bác sĩ lâm sàng tiếp thu cẩn thận thông tin được cung cấp.
Lược dịch từ Nature and Magnitude of the Benefits of Dapagliflozin and Empagliflozin for Heart Failure
