Ảnh hưởng của Dapagliflozin trên triệu chứng, chức năng và chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân suy tim và phân suất tống máu giảm: Kết quả từ thử nghiệm Dapa-Hf – P2

(Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function and Quality of Life in Patients

with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results from the DAPA-HF Trial¹)

Kosiborod & Jhund và cộng sự

Lược dịch và hiệu đính: TS.BS. NGUYỄN THANH HUÂN

Bệnh viện Thống Nhất TP.HCM

Kết quả lâm sàng

Bệnh nhân có KCCQ-TSS ban đầu thấp hơn có tỷ lệ tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn (25,0%, 17,3% và 13,6% ở bệnh nhân trên các nhóm KCCQ-TSS lần lượt là ≤65,6; 65,7–87,5 và >87,5; P <0,001). Trong phân tích hồi qui Cox, các bệnh nhân có KCCQ-TSS ban đầu thấp hơn có nguy cơ tử vong do tim mạch cao hơn hoặc suy tim nặng hơn (Khoảng >87,5: tham chiếu; Khoảng 65,7–87,5: HR 1,30 (95% CI: 1,08–1,56), P=0,006; Khoảng ≤65,6: HR 1,93 (KTC 95% 1,62–2,30), P <0,001; Hình 1).

Hình 1. Thời gian đến biến cố đầu tiên về tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn theo từng KCCQ-TSS từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên

 Khoảng >87,5: tham chiếu; Khoảng 65,7–87,5: HR 1,30 (KTC 95%: 1,08–1,56), P=0,006; Khoảng ≤65,6: HR 1,93 (KTC 95% 1,62–2,30), P <0,001. HR, Hazard ratio

Ảnh hưởng của dapagliflozin trên các kết cục lâm sàng được tóm tắt trong Hình 2. Dapagliflozin làm giảm kết cục chính là tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn trên toàn bộ các mức KCCQ-TSS. Tất cả bệnh nhân ở mỗi mức đều có lợi ích có ý nghĩa thống kê (HR [95% CI] từ mức thấp nhất đến cao nhất: 0,70 [0,57–0,86], 0,77 [0,61–0,98] và 0,62 [0,46–0,83], tương ứng; P cho tính không đồng nhất = 0,52). Kết quả tương tự cũng được quan sát đối với tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim; các biến cố suy tim diễn tiến xấu đi; nhập viện vì suy tim; tử vong do tim mạch; và tử vong do mọi nguyên nhân (Hình 2; tất cả các giá trị P cho tính không đồng nhất không có ý nghĩa).

Hình 2. Ảnh hưởng của dapagliflozin so với giả dược trên biến cố lâm sàng trên từng mức KCCQ-TSS nền. (HR: Hazard ratio; CI: khoảng tin cậy

 Kết quả tình trạng sức khỏe

Các thay đổi trung bình trong KCCQ-TSS, -CSS và -OSS theo thời gian được trình bày trong Hình 3 (Bảng A–C). Bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin có sự cải thiện khiêm tốn, nhưng có ý nghĩa về điểm KCCQ-TSS, -CSS và -OSS trung bình sau 4 tháng (lần lượt là 1,9, 1,8 và 1,7 điểm cao hơn so với giả dược; P <0,0001 cho tất cả). Các khác biệt này giữa dapagliflozin và giả dược được khuếch đại theo thời gian, với sự khác biệt trung bình tương ứng ở 8 tháng là 2,8, 2,5 và 2,3 điểm cao hơn ưu thế ở dapagliflozin so với giả dược (P <0,0001 cho tất cả). Kết quả phân tích được thể hiện trong Hình 4 (Bảng A–D). Có ít bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin bị suy giảm đáng kể về mặt lâm sàng hơn (KCCQ-TSS giảm ≥5 điểm (25,3% so với 32,9%; OR 0,84, KTC 95% 0,78–0,90; P <0,0001). Nhóm được điều trị bằng dapagliflozin có nhiều bệnh nhân cải thiện hơn (Hình 4, bảng A, B). Các ghi nhận này cũng tương tự đối với KCCQ-CSS và -OSS (Hình 4, bảng C–F).

Hình 3. Ảnh hưởng của dapagliflozin so với giả dược trên điểm trung bình (A) KCCQ-TSS, (B) KCCQ-CSS và (C) KCCQ-OSS trong 8 tháng điều trị.

Phân tích bao gồm những bệnh nhân còn sống tại thời điểm đánh giá KCCQ (tức là 4 tháng và 8 tháng)

Hình 4. Phân tích phản hồi về các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng của dapagliflozin so với giả dược sau 8 tháng. Với (A, B) KCCQ-TSS, (C, D) KCCQ-CSS và (E, F) KCCQ-OSS

(CI: khoảng tin cậy; NNT: số người cần điều trị; OR: tỷ số chênh)

BÀN LUẬN

Trong nghiên cứu tiến cứu này, khảo sát tình trạng sức khỏe bằng KCCQ trong thử nghiệm DAPA-HF, chúng tôi ghi nhận điều trị với dapagliflozin làm giảm nguy cơ của tất cả các biến cố lâm sàng quan trọng, bao gồm tiêu chí gộp chính là tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn và các thành phần của tiêu chí chính, ở mức độ giống nhau trên tất cả các mức KCCQ ban đầu. Điều này cho thấy tác dụng có lợi của dapagliflozin đối với kết cục suy tim không phụ thuộc vào tình trạng suy giảm sức khỏe lúc ban đầu. Hơn nữa, dapagliflozin cải thiện đáng kể điểm KCCQ-TSS, -CSS và -OSS (bao gồm triệu chứng, chức năng thể chất, chất lượng cuộc sống và chức năng xã hội) và các tác dụng này được khuếch đại theo thời gian. Cuối cùng, có ít bệnh nhân được điều trị bằng dapagliflozin bị suy giảm sức khỏe hơn và có cải thiện có ý nghĩa lâm sàng ở các mức độ nhỏ, trung bình và lớn về tình trạng sức khỏe. Các hiệu quả này là đáng kể, với NNT dao động từ 12 đến 18 chỉ sau 8 tháng điều trị.

Kết quả của chúng tôi có một số ý nghĩa quan trọng. Đầu tiên, phân tích của chúng tôi về kết cục lâm sàng trên các phân nhóm của KCCQ-TSS nền cho thấy không có bằng chứng về sự không đồng nhất về lợi ích của dapagliflozin theo mức độ suy giảm triệu chứng tại thời điểm ban đầu. Các phân tích dưới nhóm trước đây gợi ý lợi ích của dapagliflozin về tiêu chí chính (tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn) có thể rõ ràng hơn ở bệnh nhân NYHA độ II so với nhóm III-IV³. Tuy nhiên, phân độ NYHA, mặc dù có giá trị tiên lượng, lại cho thấy đây là một đánh giá chủ quan, không xem gánh nặng triệu chứng của bệnh nhân làm trung tâm và quan sát từ phân tích dưới nhóm phân độ NYHA có thể là một ghi nhận tình cờ.

Thứ hai, phát hiện của chúng tôi mở rộng đáng kể về tác dụng được báo cáo trước đây của dapagliflozin đối với tình trạng sức khỏe, được đo bằng KCCQ, ở bệnh nhân HFrEF. Trong thử nghiệm DEFINE-HF, là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được thực hiện trên 26 điểm tại Hoa Kỳ, dapagliflozin cũng đã cho thấy có tác dụng thuận lợi trên một số khía cạnh của điểm KCCQ – với sự khác biệt trung bình lớn hơn một chút nghiêng về dapagliflozin so với giả dược (4,8 điểm cho KCCQ-TSS), so với quan sát từ DAPA-HF, nhưng tương tự nhau về phân tích phản hồi và NNT (ví dụ, NNT 10 cho sự cải thiện điểm KCCQ-OSS từ 5 điểm trở lên), chỉ sau 12 tuần điều trị³. Phát hiện của chúng tôi xác nhận tác động có lợi lên triệu chứng, chức năng và chất lượng cuộc sống ở một thử nghiệm toàn cầu có mức độ lớn hơn, với thời gian theo dõi dài hơn và khả năng đánh giá ảnh hưởng của dapagliflozin đối với kết quả lâm sàng trên phạm vi rộng điểm KCCQ nền. Tóm lại, kết quả từ cả hai thử nghiệm DEFINE-HF và DAPA-HF chỉ ra rằng dapagliflozin cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe liên quan đến suy tim, được đo bằng KCCQ, với lợi ích xuất hiện sớm và duy trì lâu dài.

Thứ ba, mức độ cải thiện KCCQ mà chúng tôi quan sát được với dapagliflozin so với giả dược trong thử nghiệm DAPA-HF có hiệu quả tương tự với các liệu pháp khác trên HFrEF. Ví dụ, trong nghiên cứu SHIFT⁵, ivabradine đã chứng minh cải thiện trung bình 2,4 điểm KCCQ-OSS và cải thiện 1,8 điểm KCCQ-CSS sau 12 tháng điều trị. Trong nghiên cứu PARADIGM-HF⁶, sacubitril-valsartan đã chứng minh cải thiện 1,3 và 0,9 điểm KCCQ-OSS và KCCQ-CSS tương ứng, hơn là enalapril sau 8 tháng điều trị (mặc dù điểm KCCQ ban đầu không được tính toán). Trong thử nghiệm HF-ACTION, liệu pháp tập thể dục đã cải thiện 1,9 điểm KCCQ-OSS⁷. Trong nghiên cứu MADIT-CRT⁸ ở bệnh nhân HFrEF có QRS kéo dài, liệu pháp tái đồng bộ cơ tim giúp cải thiện 2,0, 2,0 và 2,4 điểm tương ứng trong KCCQ-TSS, -CSS và -OSS, ở những bệnh nhân block nhánh trái, và không có cải thiện đáng kể về điểm KCCQ ở bệnh nhân không có block nhánh trái. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc so sánh sự khác biệt trung bình giữa các nhóm về điểm KCCQ không phản ánh đầy đủ các thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng ở từng bệnh nhân. Do đó, từ quan điểm lâm sàng, các phân tích phản hồi tính toán tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi có ý nghĩa về mặt lâm sàng (điểm KCCQ xấu đi hoặc cải thiện) cung cấp nhiều thông tin hơn. Mức độ lợi ích với dapagliflozin trong các phân tích phản hồi từ DAPA-HF cho thấy kết quả tốt như các nghiên cứu trước^5,6. Với tầm quan trọng của việc giảm gánh nặng triệu chứng và các hạn chế về chức năng và cải thiện chất lượng cuộc sống, phát hiện của chúng tôi cung cấp thêm thông tin với dapagliflozin là một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân HFrEF.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi nên được xem xét trong bối cảnh có một số hạn chế. Mặc dù KCCQ là tiêu chí phụ đã được xác định trước và các đánh giá tiến cứu về tình trạng sức khỏe đã được cụ thể hóa trong thiết kế nghiên cứu, việc đánh giá kết quả lâm sàng (tử vong do tim mạch hoặc suy tim nặng hơn) theo các phân nhóm KCCQ-TSS nền được thực hiện hậu kiểm. Dữ liệu KCCQ bị thiếu ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Như trong các thử nghiệm khác, các tiêu chí thu nhận và loại trừ được xác định trước sẽ làm giảm thu nhận nhóm bệnh nhân nhập viện và các bệnh nhân có nguy cơ rất cao khác. Những hạn chế này có thể ảnh hưởng đến tính tổng quát của kết quả của chúng tôi.

KẾT LUẬN

Trong thử nghiệm DAPA-HF, điều trị bằng dapagliflozin làm giảm tử vong và nhập viện do suy tim ở tất cả các mức nền KCCQ. Dapagliflozin đồng thời cải thiện triệu chứng, tình trạng chức năng và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân HFrEF. Hơn nữa, dapagliflozin làm tăng đáng kể tỷ lệ bệnh nhân cải thiện tình trạng sức khỏe ở các mức độ ít, vừa và nhiều. Các ảnh hưởng này rất quan trọng về mặt lâm sàng.

Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ nhằm mục đích cập nhật và giáo dục y khoa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Mikhail N. Kosiborod, Pardeep Jhund et al, Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function and Quality of Life in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results from the DAPA-HF Trial, CirculationAHA. 2020 Jan 14;141(2):90-99.
2. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Langkilde AM, Martinez FA, Bengtsson O, Ponikowski P, Sabatine MS et al, A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF), European Journal Heart Failure. 2019;21:665-675.
3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlavek J et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, the New England Journal of Medicince. 2019; Epub ahead of print. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
4. Nassif ME, Windsor S, Tang F, Khariton Y, Husain M, Inzucchi SE, McGuire D, Pitt B, Scirica BM, Austin B, et al, Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms, and Functional Status in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The DEFINE-HF Trial, Circulation. 2019; Epub ahead of print. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042929
5. Ekman I, Chassany O, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study, European Heart Journal. 2011;32:2395-404.
6. Lewis EF, Claggett BL, McMurray JJV, Packer M, Lefkowitz MP, Rouleau JL, Liu J, Shi VC, Zile MR, Desai AS et al, Health-Related Quality of Life Outcomes in PARADIGM-HF. Circulation Heart Failure. 2017;10:e003430.
7. Flynn KE, Pina IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, Fine LJ, Howlett JG, Keteyian SJ, Kitzman DW et al, Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial, JAMA. 2009;301:1451-9.
8. Veazie PJ, Noyes K, Li Q, Hall WJ, Buttaccio A, Thevenet-Morrison K, Moss AJ, Cardiac resynchronization and quality of life in patients with minimally symptomatic heart failure, Journal of the American College of Cardiology. 2012;60:1940-4.