Các chế phẩm Nitrat trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

TS. PHẠM HỮU VĂN

Nitroglycerin là chế phẩm nitrate đầu tiên được William Murrell sử dụng vào năm 1879 để điều trị chứng đau thắt ngực. Các chế phẩm nitrat ngậm dưới lưỡi, tiêm tĩnh mạch và uống được sử dụng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tính. Hầu hết các dữ liệu được công bố đều đến từ bệnh nhân nhồi máu cơ tim (MI), nhưng kết luận sẽ áp dụng cho bệnh nhân bị đau thắt ngực không ổn định.

Vai trò của nitrat trong việc kiểm soát hội chứng mạch vành cấp tính, bao gồm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và không ST chênh lên, đau thắt ngực không ổn định,

Cơ chế hoạt động

Các cơ chế mà nitrat có thể làm giảm cơn đau do thiếu máu cục bộ bao gồm:

• Sự giãn của các động mạch vành và tiểu động mạch lớn (đường kính >100 milimicron [nanomet]), có thể dẫn đến tăng tưới máu cho các vùng thiếu máu cục bộ.
• Sự giãn của hệ thống tĩnh mạch với giảm tiền tải, giảm thể tích tâm thất và giảm áp lực mao mạch phổi. Tác dụng này rất hữu ích ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn phổi.
• Sự giãn động mạch hệ thống làm giảm hậu gánh cũng xảy ra nhưng ở mức độ thấp hơn. Những thay đổi này làm giảm sức căng thành tim và mức tiêu thụ oxy, đồng thời có thể đảo ngược mô hình đổ đầy hạn chế [1].
• Chấm dứt cơn đau thắt ngực biến thể do co thắt mạch vành.
• Tăng cường lưu lượng máu tuần hoàn.

Nitrat tạo ra những tác dụng này bằng cách đi vào tế bào cơ trơn mạch máu và kết hợp với các nhóm sulfhydryl để tạo thành oxit nitric và cuối cùng là S-nitrosothiol (hình 1). Nitrosothiol kích thích guanylate cyclase tạo ra guanosine monophosphate tuần hoàn (cGMP), gây giãn cơ trơn bằng cách giảm nồng độ canxi nội bào.

Hình 1. Sơ đồ cơ chế mà nitroprusside và nitrat gây ra sự giãn mạch thông qua sự hình thành oxit nitric và sau đó kích hoạt guanylate cyclase và tạo ra guanosine monophosphate tuần hoàn (cGMP). Vascular smooth muscle cell: tế bào cơ trơn. Relaxation: giãn

Tác dụng phụ và thận trọng

Các tác dụng phụ chính do điều trị bằng nitrat gồm hạ huyết áp (đặc biệt ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ hoặc giảm thể tích máu tâm thất), đau đầu và nhịp tim nhanh. Giảm thể tích tuần hoàn hoặc hạ huyết áp do nitrat đáp ứng kịp thời với việc bù dịch. Mặc dù được cho là đã điều chỉnh tiền tải bằng cách truyền nước muối, tác dụng chống thiếu máu cục bộ của nitroglycerin vẫn tồn tại.

Truyền nitroglycerin liều cao kéo dài có thể dẫn đến phát triển cả bệnh methemoglobin huyết (có thể điều trị bằng xanh methylene tiêm tĩnh mạch) và kháng heparin. Ngoài ra, các chế phẩm thương mại của nitroglycerin tiêm tĩnh mạch có chứa cồn (0,01 đến 0,14 mL/mg nitroglycerin). Vì vậy, một lượng rượu đáng kể có thể được truyền vào bệnh nhân.

Nên tránh dùng nitrat ở mọi dạng ở những bệnh nhân có một hoặc nhiều dấu hiệu sau đây [2]:

• Huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg hoặc ≥30 mmHg dưới mức cơ bản. Nitrat có thể gây hạ huyết áp có triệu chứng và có thể dẫn đến mất bù huyết động trong bối cảnh thiếu máu cơ tim.
• Nhịp tim chậm rõ rệt (nhịp tim dưới 50 nhịp/phút) hoặc nhịp tim nhanh (nhịp tim lớn hơn 100 nhịp/phút). Trong trường hợp này, nitrat có thể gây mất bù huyết động.
• Đã biết hoặc nghi ngờ nhồi máu thất phải. Nên tránh dùng nitrat vì tăng nguy cơ gây hạ huyết áp.
• Bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế phosphodiesterase để điều trị rối loạn cương dương trong vòng 24 giờ qua (hoặc có thể kéo dài tới 48 giờ với tadalafil). Nitrat có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng.
• Bệnh cơ tim phì đại. Nitrat có thể gây ra hoặc làm tăng tắc nghẽn đường ra, ngay cả ở những người không biết có gradient nghỉ.
• Hẹp động mạch chủ nặng. Huyết áp giảm đột ngột có thể dẫn đến trụy tim mạch.

    Nitrat không nên được ưu tiên sử dụng hơn thuốc chẹn beta để kiểm soát cơn đau ngực mãn tính, dai dẳng [2]. Việc sử dụng nitroglycerin lâu dài không nên loại trừ việc điều trị bằng thuốc chẹn beta và thuốc ức chế men chuyển angiotensin Vì thuốc chẹn beta và thuốc ức chế men chuyển angiotensin cải thiện khả năng sống còn, một lợi ích chưa từng thấy ở nitroglycerin.

Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi

Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi vẫn là liệu pháp được lựa chọn cho các cơn đau thắt ngực cấp tính và dự phòng cho các hoạt động có thể gây ra chứng đau thắt ngực như các công việc dọn vườn, chơi tennis hoặc đi bộ trong thời tiết lạnh. Cần lưu ý việc sử dụng nitroglycerin để dự phòng chưa được nhấn mạnh đầy đủ đối với bệnh nhân.

Thời gian bắt đầu tác dụng là trong vòng hai đến năm phút và thời gian tác dụng là 15 đến 30 phút. Dung nạp không phải là vấn đề với nitroglycerin ngậm dưới lưỡi vì nó được sử dụng không liên tục, ngay cả ở những bệnh nhân đang điều trị bằng nitrat mãn tính.

Liều nitroglycerin được khuyến nghị là 0,3 mg (1/200 hạt) đến 0,4 mg (1/150 hạt).

Khuyến cáo truyền thống là bệnh nhân nên ngậm một liều nitroglycerin dưới lưỡi cứ sau 5 phút, tối đa ba liều trước khi gọi cấp cứu y tế (emergency medical services: EMS). Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy cách tiếp cận này có thể dẫn đến sự chậm trễ đáng kể trong việc nhận được hỗ trợ EMS. Đối với những bệnh nhân được nhà cung cấp dịch vụ biết là họ bị đau thắt ngực thường xuyên, bác sĩ có thể xem xét một thông điệp được chọn lọc, phù hợp hơn, có tính đến tần suất và đặc điểm cơn đau thắt ngực của bệnh nhân cũng như thời gian đáp ứng điển hình của họ với nitroglycerin.

Nếu nitroglycerin ngậm dưới lưỡi có tác dụng mạnh, bệnh nhân sẽ cảm thấy hơi ngứa ran dưới lưỡi. Không nên sử dụng những viên thuốc dễ vỡ vụn. Niêm mạc dưới lưỡi phải ẩm để viên thuốc hòa tan và hấp thu đầy đủ. Có thể cần uống nước ở những bệnh nhân có niêm mạc dưới lưỡi khô trước khi ngậm viên thuốc [44].

Viên nitroglycerin nhạy cảm với nhiệt và ánh sáng. Do đó, chúng nên được bảo quản trong chai tối màu có nắp đậy kín trong tủ lạnh và bệnh nhân chỉ mang theo một lượng nhỏ. Viên nitroglycerin trong chai đã mở nắp phải được loại bỏ sau 12 tháng.

Giáo dục bệnh nhân là cực kỳ quan trọng để sử dụng nitroglycerin ngậm dưới lưỡi hợp lý. Một cuộc khảo sát trên 50 bệnh nhân cho thấy sự thiếu hiểu biết đáng ngạc nhiên liên quan đến việc sử dụng, bảo quản và tác dụng phụ của chế phẩm này. Chỉ 12% biết liều tối đa trong khoảng thời gian 15 phút, 28% biết điều kiện bảo quản thích hợp cho viên ngậm dưới lưỡi và 52% biết những tác dụng phụ thường gặp nhất. Điều quan trọng đối với các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khoẻ là danh sách thuốc của bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành, đảm bảo rằng bệnh nhân có đơn thuốc nitroglycerin có hiệu lực.

Các quan sát nhận thấy, các thày thuốc ít khi kê nitroglycerin cho các bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh mạch vành, sau nhồi máu cơ tim, như là những thuốc mang theo để dùng ngay lập tức khi có cơn đau thắt ngực. Điều này cần khuyến cáo nhắc lại để các thày thuốc nên ghi nhớ điều này.

Nitroglycerin truyền tĩnh mạch

Nitroglycerin tiêm tĩnh mạch thường được bắt đầu ở những bệnh nhân bị đau ngực do thiếu máu cục bộ dai dẳng mặc dù đã dùng ba viên nitroglycerin ngậm dưới lưỡi và các liệu pháp bổ trợ khác.

Liều lượng – Truyền tĩnh mạch cho phép điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng huyết áp.

• Mục tiêu của liệu pháp nitroglycerin tiêm tĩnh mạch là làm giảm các triệu chứng hoặc huyết áp động mạch trung bình thấp hơn 10% so với mức cơ bản ở bệnh nhân có huyết áp bình thường và lên đến 25 đến 30% ở bệnh nhân tăng huyết áp. Việc hạ huyết áp nên được thực hiện từ từ và chú ý cẩn thận đến các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tình trạng giảm tưới máu. Huyết áp tâm thu không được giảm xuống dưới 90 mmHg hoặc hơn 30 mmHg.
• Tốc độ truyền ban đầu là 5mcg đến 10 mcg/phút.
• Nếu không đạt được các mục tiêu trên, tốc độ truyền sẽ tăng dần trong khoảng thời gian khoảng 10 phút từ 5mcg đến tối đa 20 mcg/phút.
• Nói chung, liều lượng không được vượt quá 400 mcg/phút.

Truyền dịch được chỉ định trong 48 giờ đầu tiên đối với thiếu máu cục bộ dai dẳng, suy tim hoặc tăng huyết áp. Nitrat tiêm tĩnh mạch, uống hoặc bôi tại chỗ có thể được dùng sau 48 giờ đối với các chỉ định tái phát hoặc dai dẳng. Tại bất kỳ thời điểm nào, việc sử dụng nitroglycerin không nên loại trừ việc điều trị bằng thuốc chẹn beta và thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

Hiệu quả

Mặc dù được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, nhưng có rất ít thông tin khách quan chứng minh hiệu quả của nitroglycerin tiêm tĩnh mạch trong điều trị đau thắt ngực không ổn định. Một số thử nghiệm nhỏ đã đánh giá khả năng truyền nitroglycerin nhãn mở để giảm tần suất đau ngực do thiếu máu cục bộ; giảm triệu chứng đã được ghi nhận trong mỗi báo cáo [3,4]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 167 bệnh nhân cho thấy, so với giả dược, nitroglycerin tiêm tĩnh mạch làm giảm tần suất và thời gian của các cơn thiếu máu cục bộ [5]. Ngoài ra, một thử nghiệm ngẫu nhiên duy nhất so sánh các chế phẩm nitroglycerin tiêm tĩnh mạch, uống và thẩm thấu qua da [6]. Không có sự khác biệt về phản ứng giữa các chế phẩm liên quan đến việc cải thiện triệu chứng. Tuy nhiên, quy mô nhỏ của nghiên cứu này (40 bệnh nhân) gây khó khăn cho việc đưa ra kết luận chắc chắn.

Thử nghiệm GISSI-3 — Trong thử nghiệm thứ ba của Gruppo Italiano per lo Studio dell Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3), 19.394 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính từ năm 1991 đến năm 1993 được phân ngẫu nhiên vào thiết kế giai thừa 2 nhân 2 cho nitroglycerin tiêm tĩnh mạch, sau đó bằng miếng dán nitrat hoặc giả dược, cũng như lisinopril hoặc giả dược [7]. Nitroglycerin tiêm tĩnh mạch được truyền trong vòng 24 giờ đầu, bắt đầu với liều 5 mcg/phút và tăng dần cho đến khi huyết áp tâm thu giảm 10%, tránh huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg. Miếng dán nitrat và lisinopril được duy trì trong 6 tuần và bệnh nhân được theo dõi trong 6 tháng kể từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên.

Kết quả được phân tích theo ý định điều trị; tuy nhiên, 57% nhóm dùng giả dược được điều trị bằng nitrat ngắn hạn để điều trị chứng đau thắt ngực hoặc suy tim và khoảng 11% được điều trị bằng nitrat dài hạn. Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng các liệu pháp thích hợp khác cho bệnh MI tại thời điểm thử nghiệm như thuốc tiêu huyết khối (72%), aspirin (84%) và thuốc chẹn beta (31%).

Kết quả nghiên cứu chính về tỷ lệ tử vong sau 6 tuần cho thấy liệu pháp nitrat không mang lại lợi ích đáng kể. Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân dùng lisinopril và nitrat có tỷ lệ tử vong thấp nhất trong thử nghiệm (tỷ lệ chênh lệch 0,83 so với 0,88 đối với chỉ riêng lisinopril), cho thấy tác dụng bổ sung có thể có của nitroglycerin đối với lisinopril.

Miếng dán nitrat đã ngừng sử dụng sau sáu tuần. Theo dõi sáu tháng tiếp tục cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (18,4 so với 18,9%) hoặc rối loạn chức năng tâm thất trái ở những bệnh nhân được điều trị bằng nitrat [8].

Dung nạp nitrat – Mối quan tâm chính khi truyền nitroglycerin liên tục là sự phát triển tình trạng dung nạp nitrat xảy ra ở hầu hết bệnh nhân trong vòng 24 giờ. Ví dụ, trong GISSI-3, tác dụng hạ huyết áp của nitroglycerin tiêm tĩnh mạch đã mất trong vòng 24 giờ [7]. Tuy nhiên, truyền nitroglycerin kéo dài thường không cần thiết trong hội chứng mạch vành cấp tính, vì bệnh nhân có ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết nhanh chóng hoặc được đưa trực tiếp đến phòng catheter, trong khi nhiều bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính không ST chênh lên sẽ đến phòng catheter trong vòng 48 giờ đầu tiên.

Nitrat đường uống và qua da

Nitrate đường uống và thẩm thấu qua da có vai trò hạn chế trong hội chứng mạch vành cấp tính. Nitrat đường uống dành cho bệnh nhân ngoại trú có thể thích hợp ở một số ít bệnh nhân không giảm được hoàn toàn cơn đau thắt ngực sau khi tái thông mạch máu.

Giống như nitroglycerin tiêm tĩnh mạch, không có bằng chứng nào cho thấy liệu pháp nitrat đường uống sau hội chứng mạch vành cấp làm giảm tỷ lệ tử vong. Vấn đề này đã được đánh giá trong thử nghiệm ISIS-4 [9]. Liệu pháp nitrat dài hạn có thể giúp ngăn ngừa tái cấu trúc tâm thất trái, nhưng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) có thể hiệu quả hơn cho mục đích này.

Liều lượng – Nitrat được sử dụng cho mục đích này bao gồm isosorbide dinitrate (bắt đầu ở mức 10 mg ba lần mỗi ngày và tăng lên 40 mg ba lần mỗi ngày nếu cần, vào lúc 8 giờ sáng, 1 giờ chiều và 6 giờ chiều), isosorbide mononitrate (bắt đầu ở mức 30 mg/ vào buổi sáng và tăng lên 120 mg/ngày nếu cần thiết), hoặc miếng dán Nitroglycerin thẩm thấu qua da (bắt đầu ở mức 0,2 mg/giờ và tăng lên 0,6 mg/giờ khi tháo miếng dán lúc 6 đến 8 giờ tối). Các chế độ điều trị này cung cấp một khoảng thời gian không dùng nitrat thích hợp để ngăn ngừa tình trạng dung nạp nitrat hoàn toàn.

Điều trị dài hạn – Liệu pháp nitrat dài hạn có liên quan đến lợi ích huyết động khiêm tốn ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái thấp [10]. Tuy nhiên, trong thời đại của thuốc ức chế ACE và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, liệu pháp nitrat cho mục đích này sẽ chỉ được xem xét ở những bệnh nhân không thể dùng thuốc ức chế angiotensin.

Tóm tắt và khuyến cáo

• Liệu pháp nitrat có vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tính, mặc dù không có lợi ích về tỷ lệ tử vong. Nó có thể có giá trị trong việc giảm hoặc loại bỏ cơn đau (ban đầu hoặc tái phát) do thiếu máu cơ tim, cải thiện các triệu chứng tắc nghẽn phổi, hạ huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp và hỗ trợ chẩn đoán và quản lý bệnh nhân đau thắt ngực biến thể do co thắt động mạch vành. Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi là một liệu pháp không thể thiếu trong cấp cứu bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp.
• Nitrat ngậm dưới lưỡi có thể hữu ích để làm giảm các triệu chứng thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, việc giảm đau ngực sau khi dùng nitroglycerine có thể gây hiểu nhầm và không được khuyến cáo như một thủ thuật chẩn đoán. Việc bình thường hóa hoàn toàn sự chênh lên của đoạn ST, cùng với việc giảm các triệu chứng, sau khi dùng nitroglycerine là gợi ý về co thắt mạch vành, có hoặc không kèm theo nhồi máu cơ tim. Không nên dùng nitrat cho bệnh nhân bị hạ huyết áp, nhịp tim chậm hoặc nhịp tim nhanh rõ rệt, nhồi máu thất phải, hẹp động mạch chủ nặng hoặc sử dụng thuốc ức chế phosphodiesterase 5 trong vòng 24–48 giờ trước đó. [11]
• Nitrat là một phần của liệu pháp phối hợp điều trị các triệu chứng hoặc dấu hiệu thiếu máu cục bộ cơ tim, suy tim và tăng huyết áp ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính.
• Có một số tác dụng phụ quan trọng của liệu pháp nitrat. Tránh dùng nitrat ở những bệnh nhân có huyết áp tâm thu <90 mmHg hoặc ≥30 mmHg dưới mức cơ bản, nhịp tim chậm hoặc nhịp tim nhanh rõ rệt, đã biết hoặc nghi ngờ nhồi máu thất phải, sử dụng thuốc ức chế phosphodiesterase trong vòng 24 đến 48 giờ qua, bệnh cơ tim phì đại hoặc hẹp động mạch chủ nặng.
• Sự phát triển hạ huyết áp ở những bệnh nhân bị suy giảm thể tích, nhồi máu thất phải hoặc sử dụng thuốc ức chế phosphodiesterase gần đây để điều trị rối loạn cương dương (ví dụ, sildenafil).
• Ngăn chặn liều lượng tối ưu của thuốc chẹn beta hoặc morphin sulfat do tác dụng hạ huyết áp của nó.
• Việc kê thuốc ngậm dưới lưỡi cho các bệnh nhân đã được chẩn đoán nhồi máu cơ tim hoặc cơn đau thắt ngực luôn mang theo người để sử dụng khi có cơn đau cần khuyến cáo với các bác sỹ.

Tài liệu tham khảo

1. Garadah T, Ghaisas NK, Mehana N, et al. Impact of intravenous nitroglycerin on pulsed Doppler indexes of left ventricular filling in acute anterior myocardial infarction. Am Heart J 1998; 136:812.
2. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. www.acc.org/qualityandscience/clinical/statements.htm (Accessed on August 24, 2006).
3. DePace NL, Herling IM, Kotler MN, et al. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic mechanisms of action. Arch Intern Med 1982; 142:1806.
4. Kaplan K, Davison R, Parker M, et al. Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983; 51:694.
5. Karlberg KE, Saldeen T, Wallin R, et al. Intravenous nitroglycerin reduces ischaemia in unstable angina pectoris: a double-blind placebo-controlled study. J Intern Med 1998; 243:25.
6. Curfman GD, Heinsimer JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous nitroglycerin in the treatment of spontaneous angina pectoris: a prospective, randomized trial. Circulation 1983; 67:276.
7. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. Lancet 1994; 343:1115.
8. Six-month effects of early treatment with lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks after acute myocardial infarction: the GISSI-3 trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. J Am Coll Cardiol 1996; 27:337.
9. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345:669.
10. Mahmarian JJ, Moyé LA, Chinoy DA, et al. Transdermal nitroglycerin patch therapy improves left ventricular function and prevents remodeling after acute myocardial infarction: results of a multicenter prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1998; 97:2017.
11. Authors/Task Force Members: Robert A. Byrne *† , (Chairperson) (Ireland), Xavier Rossello ‡ , (Task Force Co-ordinator) (Spain), J.J. Coughlan ‡ , (Task Force Co-ordinator) (Ireland), Emanuele Barbato (Italy), Colin Berry (United Kingdom), Alaide Chieffo (Italy), Marc J. Claeys (Belgium), Gheorghe-Andrei Dan (Romania), Marc R. Dweck (United Kingdom), Mary Galbraith (United Kingdom), Martine Gilard (France), Lynne Hinterbuchner (Austria), Ewa A. Jankowska (Poland), Peter Jüni (United Kingdom), Takeshi Kimura (Japan), Vijay Kunadian (United Kingdom), Margret Leosdottir (Sweden), Roberto Lorusso (Netherlands), Roberto F.E. Pedretti (Italy), Angelos G. Rigopoulos (Greece), Maria Rubini Gimenez (Germany), Holger Thiele (Germany), Pascal Vranckx (Belgium), Sven Wassmann (Germany), Nanette Kass Wenger (United States of America), Borja Ibanez *† , (Chairperson) (Spain), and ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. PP 3744]