Tác dụng hiệp đồng của phối hợp Perindopril – Amlodipin: 1 + 1 > 2

ThS.BS. NGUYỄN MINH KHA

Bộ môn Nội Tổng quát – Đại học Y Dược TP. HCM

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mặc dù với những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, hiện nay tăng huyết áp vẫn là một trong những mối quan tâm lớn nhất về sức khỏe cộng đồng toàn cầu và là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến các bệnh lý tim mạch và tử vong sớm. Ước tính cho thấy có tới 1,13 tỉ người mắc tăng huyết áp trên toàn thế giới vào năm 2015 [1], tỉ lệ hiện mắc chiếm khoảng 30-45% người trưởng thành [3].

Hầu hết các bệnh nhân tăng huyết áp cần điều trị thuốc hạ áp bên cạnh các phương pháp điều chỉnh lối sống để đạt được huyết áp tối ưu. Mặc dù với nhiều chiến lược điều trị đã được đưa ra chú trọng vào việc tiếp cận từng bước, với những quan sát gần đây cho thấy chỉ khoảng 40% bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị, trong đó chỉ 35% bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát < 140/90 mmHg [3]. Do vậy, việc kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp hiện nay vẫn còn đang là một thách thức và đòi hỏi các thay đổi trong chiến lược điều trị. Một trong những chiến lược đó là ưu tiên việc phối hợp thuốc để khởi trị cho hầu hết các bệnh nhân tăng huyết áp, nhằm vào nhiều cơ chế bệnh sinh khác nhau để tránh khởi kích các đáp ứng bù trừ và tính không đồng nhất trong phản ứng huyết áp làm giảm hiệu quả hạ áp và gây ra các tác động bất lợi cũng như  đáp ứng huyết áp nhanh hơn. Ngoài ra, phối hợp thuốc có tính an toàn và dung nạp tốt hơn, với tác động hiệp đồng làm tăng hiệu quả điều trị cũng như làm giảm các tác dụng phụ.

Phối hợp hai thuốc trong cùng một viên liều cố định đã được khuyến cáo bởi Hội Tim Châu Âu từ năm 2013 [10] nhằm giảm số lượng viên thuốc mỗi ngày cải thiện tỉ lệ tuân thủ và tăng tỉ lệ kiểm soát huyết áp. Phối hợp một thuốc ức chế hệ renin – angiotensin với chẹn kênh canxi được ưu chuộng hơn, đặc biệt ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao thông qua công trình nghiên cứu ACCOMPLISH [8]. Trong đó, viên phối hợp liều cố định giữa perindopril arginine và amlodipine (VIACORAM) là phối hợp có đầy đủ các bằng chứng mang lại lợi ích vượt trội so với từng thành phần với tăng tác dụng hạ áp và hiệu quả bảo vệ tim mạch cũng như giảm các tác dụng phụ như ho và phù. Với nhiều dữ liệu rộng khắp từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cũng như các nghiên cứu quan sát đời thực cho thấy việc phối hợp này có hiệu quả cao trong dự phòng bệnh suất và tử suất tim mạch [2],[4],[18].

CƠ CHẾ HIỆP ĐỒNG HẠ ÁP

Perindopril là một tiền chất của perindoprat, là một thuốc ức chế men chuyển, ngăn phân cắt angiotensin I thành angiotensin II. Từ đó có tác dụng giãn mạch, giảm giữ muối nước do giảm nồng độ angiotensin II trong huyết tương và giảm bài tiết aldosterone [17]. Ngoài ra ức chế men chuyển còn làm giảm thoái giáng bradykinin, kích thích sản xuất nitric oxit thông qua cơ chế phụ thuộc kinin, tăng cGMP và gây giãn mạch [17]..

Amlodipine là thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihyropyridine có tác dụng ức chế dòng ion canxi đi qua màng tế bào cơ trơn mạch máu và phần nhỏ ở tế bào cơ tim, từ đó làm giảm huyết áp thông qua cơ chế giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu [13].

Việc kết hợp hai thuốc với hai cơ chế hạ áp khác nhau làm gia tăng hiệu quả nhờ vào tác dụng dược lý bổ sung cho nhau, ngăn các đáp ứng bù trừ bất lợi làm hạn chế hiệu quả khi chỉ dùng đơn độc một thuốc. Sự kích thích hệ renin-angiotensin-aldosterone và hệ thần kinh giao cảm liên quan đến tác dụng giãn mạch do amlodipine gây ra có thể dẫn đến phản xạ co mạch và nhịp tim nhanh, điều này sẽ bị chống lại nhờ vào tác dụng ức chế men chuyển của perindopril, điều này giải thích tác dụng hạ áp tăng lên khi phối hợp so với đơn trị liệu. Vì vậy perindopril arginine và amlodipine khi kết hợp với nhau có thể đạt được hiệu quả hạ áp cộng hưởng và hiệp đồng, mặc khác kết hợp này còn trung tính và không ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid và carbohydarate [13].

CƠ CHẾ HIỆP ĐỒNG BẢO VỆ MẠCH MÁU

Perindopril và amlodipine có nhiều tác động hiệp đồng trong việc ngăn ngừa, thoái triển và ổn định mảng xơ vữa, ly giải huyết khối cũng như làm giảm tình trạng xơ cứng mạch máu.

Perindopril giúp làm giảm 30% hiện tượng chết tế bào theo chương trình góp phần bảo vệ các tế bào nội mô mạch máu, giảm 10 lần kích thước mảng xơ vữa. Perindopril còn làm tăng hoạt động của t-PA, giảm nồng độ PAI-1, từ đó làm tăng tác dụng ly giải huyết khối. Ngoài ra perindopril còn ức chế sự tăng trưởng, tăng sinh và di trú của các tế bào cơ trơn, là cơ chế góp phần hình thành nên mảng xơ vữa [13]. Các bất thường mạch máu ở bệnh nhân tăng huyết áp nhưng tình trạng xơ cứng động mạch và phì đại thất trái cũng cải thiện khi điều trị với perindopril [7],[17]. Perindopril cũng làm giảm albumin niệu ở những bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh thận hoặc đái tháo đường [7]. Trong nghiên cứu EUROPA, được tiến hành trên 12,000 bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định trong thời gian theo dõi 4,2 năm, đã chứng minh hiệu quả khi phối hợp thêm perindopril vào trong liệu pháp điều trị chuẩn với kết cục tim mạch chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột tử) giảm 20% (p=0,003) [5].

Amlodipine đã được chứng minh làm giảm kích thước của mảng xơ vữa so với giả dược thông qua thử nghiệm CAMELOT [14]. Ngoài ra amlodipine còn ức chế sự tăng trưởng và xâm lấn của các tế bào cơ trơn, vì thế sẽ gia tăng hiệu quả thoái triển mảng xơ vữa và giảm xơ cứng mạch máu khi phối hợp cùng perindopril [7].

CƠ CHẾ HIỆP ĐỒNG GIẢM TÁC DỤNG PHỤ

Amlodipine gây dãn các tiểu động mạch nên thường gây ra tác dụng phù ngoại biên, điều này ảnh hưởng đến khả năng tuân thủ điều trị của người bệnh. Khi phối hợp với perindopril, các tiểu tĩnh mạch cũng sẽ được dãn ra, từ đó làm giảm áp lực thủy tĩnh tại mao mạch và giảm phù [11],[12].

Ngược lại, perindopril ức chế men chuyển làm giảm thoái giáng bradykinin dẫn đến tăng tổng hợp prostaglandins, từ đó gây kích thích các sợi cảm giác C tại phổi và thường gây ra tác dụng phụ là ho khan [15]. Khi phối hợp với amlodipine sẽ làm giảm tổng hợp prostaglandins, điều hòa sự dẫn truyền phản xạ ho thông qua ức chế sự phóng thích glutamate phụ thuộc ion canxi, từ đó làm giảm ho [15].

Vì vậy viên kết hợp 2 loại thuốc này được dung nạp tốt với tỉ lệ tác dụng phụ xảy ra thấp hơn so với đơn trị liệu: ho khan (1,5%), phù ngoại biên (0,7%) [13]. Điều này gia tăng khả năng tuân thủ của bệnh nhân và giúp tăng cường hiệu quả điều trị.

BẰNG CHỨNG QUA CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Sự quan tâm về viên thuốc phối hợp giữa perindopril và amlodipine liều cố định bắt nguồn từ thử nghiệm ASCOT-BPLA (the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial-Blood Pressure Lowering Arm). Nghiên cứu so sánh 2 chiến lược điều trị: perindopril + amlodipine và atenolol + lợi tiểu với kết quả cho thấy nhánh amlodipine/perindopril giảm đáng kể tỉ lệ tử vong chung và tử vong do tim mạch lần lượt là 11 và 24% (p<0,05). Tỉ lệ tai biến mạch máu não tử vong và không tử vong giảm 23% (P=0,0003), giảm 13% các biến cố mạch vành [4]. Kết quả của công trình nghiên cứu này đã góp phần vào sự sửa đổi sớm về hướng dẫn điều trị tăng huyết áp ở châu Âu [6].

Nghiên cứu LAURENT 2015 [9] là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, đa trung tâm trên 6 nước tại châu Âu và có đối chứng nhằm đánh giá sự phù hợp, hiệu quả và độ an toàn của phối hợp perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg (Viacoram 2,5/3,5 mg) trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình. Các nhóm được thực hiện song song trong vòng 8 tuần trên 1581 bệnh nhân, perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5mg (Viacoram 2,5/3,5 mg) làm giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng huyết áp tâm thu và tâm trương (ở mức 22,0/13,6 mmHg khi so sánh với giả dược (14,2/9,3 mmHg), so sánh với perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) và amlodipin 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001 trong tất cả các so sánh). Khi so sánh với liều đầu perindopril 5 mg và amlodipine 5 mg, thì phối hợp perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg có độ dung nạp tương đương perindopril 5 mg, hiệu quả hạ áp tương đương amlodipine 5 mg nhưng độ dung nạp tốt hơn với giảm 3 lần tác dụng phù [9].

POULTER [16] là một nghiên cứu quốc tế trên 18 quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi và gồm 2 nhánh song song rong 9 tháng trên 3270 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng được dùng hoặc perindopril/amlodipin 3,5 mg/2,5 mg, tăng dần lên 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg đến 14 mg/10 mg, hoặc dùng irbesartan-hydorochlorothiazid (irbesartan 150 mg, sau đó irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg và 300 mg/25 mg). Kết quả cho thấy hiệu quả vượt trội trong kiểm soát huyết áp cũng như sự dung nạp tốt với mỗi liều tăng của phối hợp perindopril/amlodipine, tăng từ 21% (3,5/2,5 mg) đến 30% (7/5 mg), 37% (14/5 mg), và 42% (14/10 mg) sau 1, 2, 3 và 6 tháng. Sau 6 tháng điều trị, mức giảm huyết áp trung bình là tương tự nhau ở nhóm sử dụng perindopril/amlodipin (22,0/10,1 mmHg) và nhóm sử dụng irbesartan-hydrochlorothiazid (22,5/9,6 mmHg) trên cả huyết áp tâm thu (p=0,116) và huyết áp tâm trương (p=0,050). Tuy nhiên nhóm perindopril/amlodipin làm giảm sự thay đổi huyết áp tốt hơn, ngoài ra còn làm giảm 19% tổ hợp các biến cố tim mạch chỉ sau 9 tháng [16].

Nghiên cứu MANCIA cũng là một thử nghiệm quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi và gồm 2 nhánh song song nhằm đánh giá chiến lược phối hợp perinidopril/amlodipine ngay từ đầu so với chiến lược điều trị từng bước về hiệu quả, tính an toàn và sự tuân trị. Thử nghiệm được thực hiện trong vòng 6 tháng trên 1774 bênh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình được dùng hoặc perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg, chỉnh liều lên 7 mg/5 mg và 14 mg/10 mg, sau đó 14 mg/10 mg kết hợp với indapamide 1,5 mg, hoặc điều trị bằng valsartan 80 mg sau đó điều chỉnh liều đến 160 mg, kết hợp valsartan/amlodipin 160 mg/5 mg, sau đó đến valsartan/amlodipin 160 mg/10 mg. Kết quả cho thấy khởi đầu với phối hợp perindopril/amlodpine làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu trong quá trình theo dõi. Perindopril + amlodipine vượt trội so với valsartan ± amlodipine trên hiệu quả hạ áp, đạt được huyết áp mục tiêu sớm hơn, rút ngắn thời gian đạt liều tối ưu, bảo vệ bệnh nhân từ sớm và giúp tăng tuân thủ điều trị. Ngoài ra, perindopril + amlodipine còn giúp kiểm soát huyết áp 24 giờ hiệu quản hơn.

Phân tích gộp LAURENT 2016 dựa trên 3 thử nghiệm trên (LAURENT 2015, POULTER và MANCIA) nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát huyết áp và độ dung nạp của perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg so với các đơn trị liệu (perindopril 5 mg, valsartan 80 mg và irbesartan 150 mg) sau 1 tháng. Trong đó, khởi đầu với perindopril 3,5 mg/amlodipine 2,5 mg giúp kiểm soát huyết áp hiệu quả hơn so với các đơn trị liệu, độ dung nạp là tương đương nhau giữa 2 nhóm.

KẾT LUẬN

Phối hợp thuốc trong cùng một viên liều cố định trong điều trị tăng huyết áp đang là xu thế hiện nay nhằm cải thiện chiến lược kiểm soát huyết áp trên toàn cầu. Và gần đây Perindopril/amlodipine (VIACORAM) liều tối ưu 3,5/2,5 mg và 7/5 mg tiếp tục có các bằng chứng mới, khẳng định hiệu quả hiệp đồng trong tác dụng hạ áp, bảo vệ tim mạch cũng như trên việc giảm tác dụng phụ (ho, phù) giúp tăng khả năng tuân trị của người bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. (2017), “Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19·1 million participants”. Lancet, 389  (10064), pp. 37-55.
2. Bahl V. K., Jadhav U. M., Thacker H. P. (2009), “Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study”. Am J Cardiovasc Drugs,  9  (3), pp. 135-42.
3. Chow C. K., Teo K. K., Rangarajan S., Islam S., Gupta R., et al. (2013), “Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries”. Jama, 310  (9), pp. 959-68.
4. Dahlöf B., Sever P. S., Poulter N. R., Wedel H., Beevers D. G., et al. (2005), “Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial”. Lancet, 366  (9489), pp. 895-906.
5. Fox K. M. (2003), “Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study)”. Lancet, 362  (9386), pp. 782-8.
6. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K., Boysen G., Burell G., et al. (2007), “European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)”. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 14 Suppl 2, pp. S1-113.
7. Hurst M., Jarvis B. (2001), “Perindopril: an updated review of its use in hypertension”. Drugs, 61  (6), pp. 867-96.
8. Jamerson K., Weber M. A., Bakris G. L., Dahlöf B., Pitt B., et al. (2008), “Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients”. N Engl J Med, 359  (23), pp. 2417-28.
9. Laurent S., Parati G., Chazova I., Sirenko Y., Erglis A., et al. (2015), “Randomized evaluation of a novel, fixed-dose combination of perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg as a first-step treatment in hypertension”. J Hypertens, 33  (3), pp. 653-61; discussion 662.
10. Mancia G.,Fagard R.,Narkiewicz K.,Redon J.,Zanchetti A., et al. (2013), “2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)”. Eur Heart J, 34  (28), pp. 2159-219.
11. Messerli F. H., Weir M. R., Neutel J. M. (2002), “Combination therapy of amlodipine/benazepril versus monotherapy of amlodipine in a practice-based setting”. Am J Hypertens,  15  (6), pp. 550-6.
12. Messerli F. H. (2002), “Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy”. Curr Cardiol Rep, 4  (6), pp. 479-82.
13. Mourad J. J., Le Jeune S., Pirollo A., Mourad C., Gaudouen Y., et al. (2010), “Combinations of inhibitors of the renin-angiotensin system with calcium channel blockers for the treatment of hypertension: focus on perindopril/amlodipine”. Curr Med Res Opin, 26  (9), pp. 2263-76.
14. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P., Thompson P. D., Ghali M., et al. (2004), “Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial”. Jama, 292  (18), pp. 2217-25.
15. Pinto B., Jadhav U., Singhai P., Sadhanandham S., Shah N. (2020), “ACEI-induced cough: A review of current evidence and its practical implications for optimal CV risk reduction”. Indian Heart J,  72  (5), pp. 345-350.
16. Poulter N. R., Dolan E., Gupta A. K., O’Brien E., Whitehouse A., et al. (2019), “Efficacy and Safety of Incremental Dosing of a New Single-Pill Formulation of Perindopril and Amlodipine in the Management of Hypertension”. Am J Cardiovasc Drugs, 19  (3), pp. 313-323.
17. Todd P. A., Fitton A. (1991), “Perindopril. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders”. Drugs, 42  (1), pp. 90-114.
18. Zhang Y., Ly C., Yannoutsos A., Agnoletti D., Mourad J. J., et al. (2013), “Effect of a fixed combination of Perindopril and Amlodipine on blood pressure control in 6256 patients with not-at-goal hypertension: the AVANT’AGE study”. J Am Soc Hypertens, 7  (2), pp. 163-9.