Người dịch: ThS.BS. LÊ VÕ KIÊN
Khoa Q3A Viện tim mạch Quốc gia
Tóm tắt
Sự toàn vẹn về hoạt động chức năng của lớp nội mạc mạch máu có vai trò then chốt trong sức khỏe tim mạch. Ngoài chức năng duy trì sự cân bằng vốn dĩ rất linh hoạt giữa hoạt động co mạch và giãn mạch, lớp nội mạc còn có vô vàn chức năng phức tạp khác trong điều hòa hệ nội môi mạch máu. Sự tiếp xúc trường diễn với các yếu tố nguy cơ tim mạch và tình trạng stress oxy hóa sẽ dẫn đến sự mất cân bằng chức năng mạch máu, tạo ra tình trạng suy giảm chức năng giãn mạch, viêm mạch và môi trường tăng đông máu. Điều trị tình trạng rối loạn chức năng nội mạc mạch máu là một trong các mục tiêu quan trọng khi hoạch định chiến lược điều trị cho bệnh nhân. Lý do là sự rối loạn chức năng nội mạc này hiện diện ở mọi giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch. Nitric oxide (NO) là một trong các chất chủ đạo có nguồn gốc tự nội mạc tham gia vào quá trình bảo vệ chức năng nội mạc. Các chất ức chế men chuyển dạng Angiotensin (sau đây gọi tắt là ƯCMC) có vai trò làm gia tăng sản xuất NO một cách trực tiếp và gián tiếp thông qua cơ chế ngăn chặn tạo ra angiotensin II (có tác dụng làm bất hoạt sản xuất NO) và ức chế sự giáng hóa bradykinin (có tác dụng kích thích sản xuất NO). Trong số các chất ƯCMC, perindopril thể hiện là chất có tác dụng mạnh nhất trên bradykinin và được chứng minh hiệu quả trong giảm độ cứng của động mạch và giảm tiến triển xơ vữa động mạch – là các yếu tố biểu hiện của suy giảm chức năng nội mạc. Ngoài ra, có nhiều bằng chứng nghiên cứu hùng hồn ủng hộ việc sử dụng perindopril trong điều trị tăng huyết áp và giảm tử suất, bệnh suất tim mạch trên rất nhiều đối tượng bệnh nhân thuộc các giai đoạn khác nhau của chuỗi bệnh lý tim mạch.
Từ khóa: chất ức chế men chuyển dạng Angiotensin, Bradykinin, tác dụng bảo vệ tim mạch, Nitric oxide.
GIỚI THIỆU
Bệnh lý tim mạch vẫn là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong sớm và tàn phế trên toàn thế giới [1]. Bệnh lý tim mạch là giai đoạn cuối cùng của chuỗi diễn biến tuần tự bao gồm: các yếu tố nguy cơ tim mạch, tổn thương cơ quan đích mà không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, và kết cục là các biến cố tim, não, thận [2, 3].
Trong chuỗi bệnh lý tim mạch, rối loạn chức năng nội mạc là yếu tố xuất hiện sớm nhất. Các tế bào nội mạc đáp ứng với cả các kích thích cơ học và thể dịch (hormone) của hệ thống tuần hoàn để điều hòa cấu trúc và chức năng mạch máu thông qua điều vận các quá trình như co và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, chức năng tiểu cầu, đông máu và gắn kết bạch cầu đơn nhân [4]. Bất kỳ yếu tố nào làm biến đổi vai trò làm hàng rào bảo vệ của nội mạc, hoặc biến đổi sự chuyển hóa, tổng hợp và giải phóng các chất trung gian hoạt mạch sẽ dẫn đến rối loạn chức năng nội mạc. Ở những bệnh nhân có xơ vữa động mạch vành hoặc có yếu tố nguy cơ cao tim mạch, rối loạn chức năng nội mạc là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy của biến cố tim mạch, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống [5]. Do đó, tái cân bằng chức năng nội mạc là một mục tiêu điều trị quan trọng bên cạnh việc điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch.
Hệ renin-angiotensin và hệ bradykinin-nitric oxide là nhân tố chính của hai chu trình có tác động chủ yếu lên hệ thống nội mạc mạch máu, mà hậu quả là rối loạn chức năng nội mạc. Bài viết này có mục tiêu đánh giá vai trò của angiotensin II và bradykinin trong sinh bệnh học của rối loạn chức năng nội mạc và xác định tầm quan trọng của rối loạn chức năng nội mạc trong mục tiêu phòng ngừa biến cố tim mạch. Các bằng chứng bảo vệ hệ tim mạch của chất ƯCMC, thông qua tác dụng lên cả angiotensin II và bradykinin sẽ được trình bày trong bài viết này, đặc biệt khu trú vào perindopril – là một trong những chất đại diện cho nhóm ƯCMC được nghiên cứu rộng rãi nhất. Bài tổng quan này dựa trên kết quả các nghiên cứu được tiến hành trước đó và sẽ không trình bày bất kỳ một thử nghiệm nào trên người hoặc động vật được tiến hành bởi các tác giả của bài viết này.
Hình 1. Chu trình bệnh lý tim mạch. Nhồi máu cơ tim MI, suy tim sung huyết CHF, ESDR giai đoạn cuối. Trích từ Dzau et al. [2]
SINH BỆNH HỌC CỦA RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC VÀ VAI TRÒ TRONG CHUỖI BỆNH LÝ TIM MẠCH
Trong tình trạng bệnh lý, bao gồm sự có mặt cả các yếu tố nguy cơ tim mạch, lớp nội mạc mạch máu sẽ có những thay đổi về mặt cấu trúc, chức năng và hậu quả là nó sẽ suy giảm khả năng bảo vệ tim mạch và trở nên xơ vữa (xem hình 2). Một trong các đặc điểm của rối loạn chức năng nội mạc đó là mất sinh khả dụng của NO [6]. Sự mất sinh khả dụng này có thể do giảm tổng hợp NO bởi enzyme nitric oxide nội mạc (endothelial nitric oxide synthase – eNOS) hoặc tăng giáng hóa NO bởi các gốc oxy tự do (reactive oxygen species – ROS) [7, 8]. Sau khi được tổng hợp và giải phóng từ nội mạc, NO phân tán ra các mô xung quanh mà ở đó nó có tác động quan trọng bảo vệ tim mạch bao gồm: làm thư giãn cơ trơn mạch máu, không cho bạch cầu kết dính và xâm nhập vào thành mạch, ngăn chặn tăng sinh tế bào cơ, hạn chế kết dính và ngưng tập tiểu cầu, và ngăn chặn hoạt động của các phân tử có tính kết dính trên bề mặt tế bào [7, 8]. Sự thiếu hụt NO là một trong các khiếm khuyết xảy ra sớm nhất, dẫn đến sự khởi đầu và diễn tiến của quá trình stress oxy hóa hệ thống mạch máu.
Hình 2. Stress oxi hóa và rối loạn chức năng nội mạc trong bệnh tim mạch. Trích từ Dzau et al. [2]
Angiotensin II và lớp nội mạc mạch máu
Angiotensin II đóng vai trò trung tâm trong rối loạn chức năng nội mạc [9]. Ngoài việc gây ra tăng huyết áp động mạch thông qua tác dụng co mạch, angiotensin II còn gây ra một loạt tác dụng bất lợi cho thành mạch, chủ yếu thông qua tác động của nó trên thụ thể AT1 (angiotensin II type 1 receptor). Sự gia tăng nồng dộ angiotensin II có tác dụng kích thích tổng hợp các gốc oxy tự do (ROS) – là tác nhân phá hủy NO [10] và làm giảm sự hình thành NO bởi enzym eNOS, thông qua cơ chế kích hoạt eNOS tách cặp nhờ quá trình S-glutathion hóa phụ thuộc bạch cầu đơn nhân (monocyte-dependent S-glutathionylation) [11]. Angiotensin II cũng tạo ra điều kiện thích hợp cho lắng đọng mỡ trong thành động mạch bằng cách gia tăng các thụ thể nội mạc ái tính với lipoprotein tỷ trọng thấp được oxy hóa (OxLDL), kích thích nhập OxLDL vào thành mạch và tăng quá trình tổng hợp ROS qua trung gian OxLDL. Hậu quả của quá trình trên là tình trạng stress oxy hóa, gây tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và lắng đọng collagen, dẫn đến tăng độ dày thành mạch và hẹp khẩu kính lòng mạch. Stress oxy hóa cũng làm tổn thượng lớp tế bào nội mạc mà hậu quả là gây chết tế bào nội mạc mạch máu theo chương trình [12]. Quá trình này làm gia tăng lượng thụ thể của các yếu tố tăng trưởng nội mạch và các enzym gắn kim loại có tác dụng thủy phân mạng lưới protein, dẫn tới tăng tính thấm nội mạc và tái cấu trúc mạch máu [13-15]. Sự tái cấu trúc mạch máu gây ra bởi angiotensin II còn có thể xảy ra thông qua sự hoạt hóa thụ thể AT2 [16]. Stress oxy hóa làm tăng hình thành chất ức chế hoạt hóa plasminogen loại 1, từ đó gây tăng đông máu [17]. Stress oxy hóa còn tăng hình thành các cytonkine, làm tăng tính kết dính của nội mạc, và hậu quả là gia tăng sự kết dính của các tế bào viêm vào bề mặt nội mạc mạch máu, dẫn đến quá trình viêm nội mạc và đông máu nội mạc [14, 15]. Các tác động ở mức phân tử nêu trên của angiotensin II sẽ gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu nếu nó không được cân cân bằng một cách hiệu quả nhờ bradykinin.
Bradykinin và lớp nội mạc mạch máu
Các thụ thể BR1 (Bradykinin receptor 1) và BR2 điều hòa tác động toàn thân của bradykinin lên huyết động và tác dụng tại chỗ trên nội mạc. BR2 vốn có sẵn khá nhiều trên nội mạc, trong khi BR1 chỉ có ở mức thấp và chỉ được điều hòa tăng lên trong tình huống phản ứng lại các stress, ví dụ như tình trạng thiếu máu/tái tưới máu, viêm mạn tính, hoặc đái tháo đường [18, 19]. Ở tế bào nội mạc, bradykinin hoạt hóa BR2 làm phóng thích NO, prostacyclin, EDHF, yếu tố hoạt hóa plasminogen của mô. Các chất này có nhiều tác động sinh lý khác nhau lên hệ tim mạch, bao gồm điều hòa trương lực mạch máu và dòng máu tới các cơ quan; điều hòa đông máu, tiêu sợi huyết và cân bằng nước – điện giải [20]. Hoạt hóa BR1 cũng gây giãn mạch thông qua NO [21]. Các nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy vai trò bảo vệ chức năng hệ tim mạch của BR2, thông qua tác động đối kháng với thụ thể AT1 của angiotensin II [22]. Trái ngược với angiotensin II, bradykinin gây giãn mạch, chống viêm, giảm ROS, chống tiêu sợi huyết và chống huyết khối [23].
Bradykinin có ít nhất hai cơ chế gây giãn mạch: một là gây giải phóng NO và prostaglandin, hai là làm tăng phân cực màng tế bào thông qua con đường EDHF [24, 25]. Tác dụng chống viêm và giảm ROS của bradykinin có được nhờ sự giải phóng NO, một chất điều hòa quan trọng của nội mạc mạch máu. Bên cạnh chống viêm, NO còn giúp bradykinin có tác dụng chống lại tình trạng chết tế bào theo chương trình [23].
Sự cân bằng giữa quá trình hình thành và tiêu huyết khối trong mạch máu được duy trì bởi sự cân bằng giữa yếu tố hoạt hóa plasminogen của mô (T-PA) và yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen type 1 (PAI-1) [26]. Tăng PAI-1 và giảm T-PA liên quan tới tăng khả năng hình thành huyết khối và là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra các biến cố tim mạch [27]. Bradykinin cho thấy làm tăng nồng độ T-PA độc lập với các con đường phân tử khác [28, 29], và do đó có khả năng chống huyết khối mạnh mẽ.
Xem tiếp trong kỳ sau
