Người dịch:
BS CKI. MÃ TÙNG PHÁT
Khoa Nội Tiết, BV ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tóm tắt
Khuyến cáo ESH/ESC 2018 chỉ ra rằng điều trị đầu tay ở phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp nên là sự phối hợp của 1 thuốc thuộc nhóm ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone và 1 ức chế canxi hoặc lợi tiểu. Tuy nhiên, các bằng chứng từ phân tích gộp trên nhiều thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng các nhóm thuốc ức chế hệ RAA không nên được xem xét như nhau vì ức chế men chuyển vượt trội hơn ức chế thụ thể trong việc phòng ngừa nhồi máu cơ tim và tử vong chung. Ngoài ra, những nghiên cứu như ASCOT và ACCOMPLISH cũng cho thấy tính ưu việt của sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển/ức chế canxi so với phối hợp ức chế beta/lợi tiểu và đặc biệt là sự phối hợp ức chế men chuyển/lợi tiểu. Trong khi đó, không có bằng chứng khoa học về hiệu quả của phối hợp ức chế thụ thể/ức chế canxi trên khía cạnh biến cố tim mạch. Các loại thuốc như Ramipril và amlodipine là những phân tử tham chiếu vì có nhiều các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả trên biến cố tim mạch. Chính vì vậy, sự phối hợp 2 loại thuốc này trong viên phối hợp cố định đem đến những cơ hội lớn trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp, dựa trên nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả trên các kết cục cũng như tính dung nạp tốt. Do đó, căn cứ trên hướng dẫn của 2018 ESH/ESC, viên phối hợp ramipril/amlodipine có thể là chọn lựa đầu tay trong điều trị tăng huyết áp.
Hướng dẫn của ESH/ESC 2018 về tăng huyết áp chỉ ra rằng nên bắt đầu điều trị bằng viên phối hợp cố định của 2 loại thuốc hạ áp trên hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp.
Có rất nhiều lý lẽ cho điều này. Đầu tiên, việc giảm huyết áp tích cực được đặt ra bởi vì mục tiêu huyết áp ban đầu là giảm xuống dưới mức <140/90 mmHg, tuy nhiên có thể giảm thêm xuống <130/80 mmHg nếu bệnh nhân trẻ và có thể dung nạp được (1) ngoại trừ 1 số tình huống đặc biệt (bảng 1). Ngoài ra, các nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra rằng điều trị phối hợp thuốc thường mang đến tiên lượng tốt hơn là đơn trị liệu, đặc biệt là trong trường hợp sử dụng thuốc phối hợp cố định (2).
Mặc dù vậy, việc kiểm soát huyết áp trong thực hành lâm sàng chỉ đạt được ở 1 tỉ lệ nhỏ những bệnh nhân tăng huyết áp (3) và sự lý giải cho việc điều trị không hiệu quả này là do sử dụng điều trị phối hợp không đúng cách.
Thật vậy, phối hợp điều trị cần được thực hiện theo những tiêu chí chuyên biệt với hiệu quả lâm sàng.
Nguyên tắc của việc điều trị phối hợp thuốc hạ áp
Điều trị phối hợp không thể thực hiện bằng việc kết hợp các loại thuốc hạ áp một cách không cẩn thận hoặc thậm chí là ngẫu nhiên bởi vì vài sự phối hợp thì đem lại lợi ích trong khi đó, những phối hợp thuốc khác thì không có lợi ích hoặc thậm chí gây hại. Chỉ định từ các khuyến cáo trên vấn đề này thì không được cụ thể, chỉ đơn thuần là kết hợp các thuốc ức chế hệ renin-angiotensine-aldosterone (RAA) với một thuốc ức chế canxi hoặc lợi tiểu. (1) Đối với những khả năng phối hợp thuốc khác, các hướng dẫn chỉ liệt kê ra các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng mà trong đó các phối hợp thuốc này được sử dụng nhưng không chỉ ra liệu rằng việc phối hợp này có hợp lý và/hoặc hiệu quả.
Thật vậy, khi thực hiện một cách hợp lý, sự phối hợp thuốc của 2 loại thuốc hạ áp có thể làm tăng cường hiệu quả hạ áp và đạt hiệu quả hạ áp nhiều hợn là hiệu quả cộng gộp của từng thành phần thuốc trong hỗn hợp. Vì trong tình huống này, sự phối hợp thuốc có thể đã ngăn chặn một vài cơ chế điều hòa ngược và giảm tối thiểu các tác dụng phụ. Về mặt này, các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy các tác dụng ngoại ý thì ít gặp hơn khi dùng 2 loại thuốc với liều thấp thay vì sử dụng 1 loại thuốc ở liều cao. Điều này vô cùng quan trọng vì 30-40% bệnh nhân ngưng điều trị vì tác dụng phụ và điều này không xảy ra nếu phối hợp thuốc hợp lý được áp dụng (4).
Tuy nhiên, liệu pháp phối hợp thuốc không nên thực hiện khi các nhóm thuốc hạ áp kết hợp không phù hợp, vì khi bắt đầu khởi trị, vài sự phối hợp thuốc đem lại lợi ích trong khi những phối hợp thuốc khác là vô ích, thậm chí có thể gây nguy hiểm. Vì vậy, điều quan trọng nhất là các bác sĩ cần lưu ý đến đặc tính dược lý của phối hợp thuốc để áp dụng hiệu quả trong kiểm soát huyết áp.
Những tiêu chuẩn dược lý nào là tốt cho sự phối hợp thuốc (5)? Đầu tiên, sự phối hợp thuốc này cần được hình thành dựa trên những loại thuốc có dược động học giống nhau về thời gian tác dụng (5)?
Vài phối hợp thuốc cần được tránh trong thực hành lâm sàng thường nhật. Đầu tiên, những thuốc có cơ chế tác dụng không đem lại thêm hiệu quả hạ áp không nên được phối hợp. Một ví dụ điển hình là sự phối hợp của ức chế beta và ức chế men (hoặc với 1 ức chế thụ thể), hoặc giữa ức chế men chuyển với 1 đồng hoặc ức chế thụ thể vì cả 2 nhóm thuốc đều ức chế hệ RAA. Một sự phối hợp thuốc vô ích khác là giữa ức chế canxi và lợi tiểu vì cả hai loại thuốc này đều có hiện quả lợi tiểu. Một cách hiển nhiên rằng sự phối hợp thuốc có giá trị khi đem lại hiệu quả hạ áp cộng hưởng. Mặt khác, việc sử dụng ức chế men chuyển và ức chế beta phối hợp nhau sau nhồi máu hoặc suy tim có sự hợp lý về lâm sàng là bảo vệ tim, đồng thời sự kết hợp này khác với việc sử dụng ức chế men chuyển/ức chế thụ thể trong việc giảm đạm niệu.
Những phối hợp khác cần tránh bởi vì có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Điều cần thiết là tránh những phối hợp thuốc có tác dụng đối lập, chẳng hạn phối hợp ức chế alpha với 1 thuốc đồng vận alpha như clonidine, vì tác dụng của 2 loại thuốc này sẽ triệt tiêu lẫn nhau. Cuối cùng, ức chế beta không nên phối hợp với clonidine vì tình trạng tăng kịch phát huyết áp 18-36 giờ sau ngưng clonidine (hiệu ứng dội) có thể sẽ tệ hơn nếu dùng đồng thời với ức chế beta.
Dùng viên phối hợp cố định hoặc dùng đồng thời các viên thuốc được ưa chuộng hơn?
Các Hướng Dẫn khuyên rằng phối hợp thuốc viên cố định nếu được sử dụng (1). Thật vậy, vì sự phối hợp này được chứng minh giảm số viên thuốc, tạo thuận lợi cho sự tuân trị và duy trì sự điều trị trong suốt thời gian dài, đây là yếu tố cơ bản để đạt được lợi ích lâm sàng (6)
Nhiều nghiên cứu và phân tích gộp đã chỉ ra rằng sự tuân trị tỉ lệ nghịch với số viên thuốc sử dụng trong ngày và giảm khi bệnh nhân phải sử dụng nhiều hơn 1 viên/ngày (6). Ngược lại, một số nghiên cứu khác cho thấy sự tuân thủ tốt hơn khi chế độ dùng thuốc phù hợp không những giúp kiểm soát tốt huyết áp mà còn giảm nguy cơ nhập viện, số lần tái khám và giảm đáng kể chi phía điều trị.
Sự phối hợp thuốc nào là chọn lựa đầu tiên?
Như đã đề cập, các Khuyến cáo không đưa ra những chỉ định cụ thể và sự khác biệt về các hiệu quả của các phối hợp thuốc, chỉ đơn thuần chỉ ra phối hợp thuốc có ức chế hệ RAA là 1 chọn lựa yêu thích.
Có phải tất cả các thuốc ức chế hệ RAA như nhau?
Một khác biệt đầu tiên cần được xem xét là liệu việc sử dụng các thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể có thật sự như nhau. Thật sự, ức chế men chuyển và ức chế thụ thể có đặc điểm chung đều là thuốc ức chế hệ RAA và có thể xem như là tương đương trong điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, ức chế men chuyển và ức chế thụ thể có những khác biệt quan trọng trong cơ chế tác dụng và hiệu quả trên kết cục lâm sàng chuyên biệt, chính vì vậy 2 nhóm thuốc này không thể xem là tương đương nhau.
Ức chế men chuyển có khả năng ức chế thoái giáng bradykinin, đây là một hiệu ứng thứ phát. Bradykinin là một chức tương tự chất cận tiết có tác dụng trên tim mạch, đặc biệt là chức năng nội mạc. Bên cạnh tác dụng kinh điển là hoạt hóa sinh khả dụng của Nitric oxide (8), bradykinin còn là một chất hoạt hóa mạnh sự sản xuất của các yếu tố tăng cực nội mạc (EDHFs, endothelial hyperolarizing factors) (9), chất này liên quan đến cơ chế bù trừ chính khi có sự rối loạn trong sản xuất NO, được tìm thấy khi có sự hiện diện của tình trạng tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch (10). này cũng quan trọng khi nhấn mạnh rằng EDHF không chỉ quyết định tính giãn mạch liên hệ với nội mạc mà còn giảm nguy cơ huyết khối bằng cách hoạt hóa hoạt tính của plasminogen nội mạc mô (11). Đây là cơ chế tác động chính cho sự bảo vệ tim mạch, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh mạch vành xơ vữa.
Song song với những khác biệt quan trọng về cơ chế tác động, các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng cũng chỉ ra tính ưu việt của ức chế men chuyển so với ức chế thụ thể. Trong những năm trước, phân tích gộp của Strass và Hall (12) và phân tích gộp của Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration (BPLTTC) (12) đã cho thấy sự ưu thế của ức chế men chuyển so với ức chế thụ thể trong phòng ngừa nhồi máu cơ tim
Kết quả phân tích gộp Van Vark và cộng sự liên quan đến việc đánh giá ảnh hưởng của ức chế men chuyển và ức chế thụ thể trên tử suất cũng cho xu hướng tương tự. Phân tích này được thực hiện dựa trên chọn lọc 20 thử nghiệm lâm sàng từ năm 2000 đến 2011 và được tiến hành trên bệnh nhân tăng huyết áp hoặc có yếu tố nguy cơ cao, ít nhất 2/3 (66.7%) là tăng huyết áp. Trong đoàn thể 158.998 bệnh nhân được chọn lựa, phân tích gộp này cho thấy chỉ có ức chế men chuyển giảm tử suất, chứ không phải ức chế thụ thể (hình 1) (13).
Cuối cùng, những kết quả này lại được xác định bằng phân tích gộp để đánh giá tính ưu việc của ức chế men chuyển so với ức chế thụ thể trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao kèm đái tháo đường (15). Mặt khác, nhiều phân tích gộp nữa đánh giá ức chế thụ thể và đưa ra kết luận rằng nhóm thuốc này không hiệu quả trong phòng ngừa nhồi máu cơ tim, tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân (16).
Vì vậy, hàng loạt những nghiên cứu này đã cho thấy rằng sử dụng ức chế thụ thể và ức chế men chuyển thì không như nhau, và chính vì vậy ức chế men chuyển nên được xem xét là chọn lựa đầu tay trong nhóm thuốc ức chệ hệ RAA (17).
Liệu rằng những phối hợp thuốc hạ áp khác nhau có bằng chứng khoa học giống nhau?
Một yếu tố cần xem xét thêm nữa chính là các bằng chứng khoa học có được từ nghiên cứu lâm sàng có đối chứng củng cố hiệu quả của các loại phối hợp thuốc khác nhau. Các khuyến cáo cho thấy sự phối hợp ức chế men chuyển/ức chế canxi thì khá nhiều và có nhiều y văn, phối hợp ức chế thụ thể/ức chế canxi thì không có những bằng chứng khoa học thực tiễn (bảng 2).
Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cho thấy sự phối hợp giữa ức chế men chuyển và ức chế canxi có thể ưu việt hơn các loại phối hợp khác.
Quan điểm này được làm rõ và được chứng minh thuyết phục trong nghiên cứu ASCOT (18) và ACCOMPLISH (19).
Nghiên cứu ASCOT được tiến hành trên bệnh nhân có tăng huyết áp và nhiều yếu tố nguy cơ cho thấy việc điều trị với ức chế men chuyển/ức chế canxi ưu thế hơn so với ức chế beta/lợi tiểu trong việc giảm các biến cố tim mạch, tử suất chung và sự xuất hiện mới đái tháo đường. Tương tự, nghiên cứu ACCOMPLISH đánh giá hiệu quả của ức chế men chuyển/ức chế canxi so với ức chế men chuyển/lợi tiểu ở bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao. Lần nữa, ức chế men chuyển/ức chế canxi được chứng minh vượt trội so với ức chế men chuyển/lợi tiểu trong việc giảm biến cố tim mạch ở người tăng huyết áp. Vì vậy, dựa trên nhiều bằng chứng khoa học, có thể kết luận rằng sự chọn lựa đầu tay khi phối hợp thuốc là giữa ức chế men chuyển và ức chế canxi dihydropyridine.
Phối hợp Ức chế men chuyển/ức chế canxi: phân tử nào được chọn lựa?
Việc chỉ định loại thuốc nào trong cùng 1 nhóm thuốc được xem là hiệu quả hơn các thuốc còn lại luôn là việc khó khăn. Tuy nhiên, thông số quan trọng nhất để chọn lựa 1 loại thuốc cụ thể chính là lượng bằng chứng khoa học củng cố cho tính hiệu quả của thuốc đó.
Vấn đề tương tự với Ức chế men chuyển, và rampiril chắc hẳn sẽ đóng vài trò quan trọng trong số các ức chế men chuyển. Nghiên cứu HOPE đã làm thay đổi điều trị ở bệnh nhân tim mạch nguy cơ cao, vì rampiril cho thấy làm giảm tử suất tim mạch và tử vong do mọi người nhân, đột quỵ và nhồi máu cơ tim không tử vong, hiệu quả bảo vệ này độc lập với hiệu quả giảm áp. Những thử nghiệm lâm sàng cho xu hướng tượng tự như PEACE và TRANSCEND không xác nhận sự tương đồng về hiệu quả của ức chế men chuyển trandolapril và ức chế thụ thể telmisartan. Hiệu quả của Ramipril trên tim mạch được xác nhận trên bệnh nhân đái tháo đường trong Micro-HOPE (23) và ở bệnh nhân sau nhồi máu và suy tim trong nghiên cứu AIRE (24).
Nếu chúng ta khảo sát nhóm ức chế canxi dihydropyridine, hiệu quả của nhóm thuốc này được chứng minh rộng rãi từ các nghiên cứu VALUE (25), CAMELOT (26), PREVENT (27), CAPARES (28), ASCOT (18) và ACCOMPLISH (19), trong đó amlodipine luôn được chọn lựa, do đó đây được xem là thuốc ức chế canxi được chọn lựa đầu tiên.
Dựa trên những thông tin nêu trên, có thể kết luận như sau.
Y văn chỉ ra rằng sự phối hợp ức chế men chuyển với 1 ức chế canxi không đơn thuần hợp lý về mặt dược lý mà còn dựa trên những bằng chứng vững chắc về hiệu quả trên tim mạch. Mặc dù có vẻ hợp lý, nhưng sự phối hợp thuốc giữa ức chế thụ thể và ức chế canxi dựa trên rất ít bằng chứng về kết cục.
Trong 2 nhóm thuốc ức chế men chuyển và ức chế canxi, ramipril và amlodipine chắc hẳn là những loại thuốc có bằng chứng tốt nhất về hiệu quả trên tim mạch trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng.
Hiệu quả của ramipril/amlodipine trong viên phối hợp liều cố định
Dù có nhiều viên phối hợp thuốc cố định trên thị trường, các bằng chứng trong y văn về hiệu quả, thậm chí là mục tiêu trung gian như tăng huyết áp cũng khá là ít.
Liên quan đến việc củng cố phối hợp Ramipril/amlodipine ở người tăng huyết áp, những kết quả chính được liệt kê tiếp sau đây. Nghiên cứu ATAR so sánh hiệu quả của viên phối hợp liều cố định ramipril/amlodipine so với đơn trị liệu amlodipine ở bệnh nhân tăng huyết áp độ 1, độ 2 (29).
Đây là nghiên cứu đa trung tâm tuyển chọn 131 bệnh nhân điều trị với sự phối hợp 2 loại thuốc, trong khi đó nhóm bệnh nhân 134 bệnh nhân điều trị đơn trị.
Thời gian theo dõi là 18 tuần. Kết quả theo dõi huyết áp 24h (ABMP) cho thấy bệnh nhân ở nhóm phối hợp thuốc có mức giảm huyết áp tâm thu 20.8 mmHg, trong khi ở nhóm đơn trị có mức giảm huyết áp là 15.8 mmHg; huyết áp tâm trương giảm tương ứng lần lượt là 11.7 và 8.6 mmHg. Xuất độ của các tác dụng phụ và phù quanh mắt cá cũng được ghi nhận với 18.7% ở bệnh nhân đơn trị với amlodipine và 7.6% bệnh nhân điều trị với phối hợp thuốc.
Một nghiên cứu khác đánh giả hiệu quả của phối hợp thuốc ramipril/amlodipine trên 100 bệnh nhân tăng huyết áp độ 2-3 và nguy cơ tim mạch cao (30). Sau 12 tuần điều trị phối hợp thuốc, huyết áp tâm thu giảm 22.2% và tâm trương là 18.5%. Kết quả của nghiên cứu này có ý nghĩa trong việc đề xuất phối hợp thuốc ramipril/amlodipine như là điều trị khởi đầu ở bệnh nhân tăng huyết áp trung bình và nặng và có nguy cơ tim mạch cao. Hiệu quả của Ramipril/amlodipine còn được đánh giá trong nghiên cứu RAMONA, đây là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm tuyển chọn 9169 bệnh nhân với tăng huyết áp độ 1-2 (nhẹ và trung bình) thất bại với mục tiêu huyết áp sau 10 năm điều trị thuốc hạ áp (31).
Điều trị phối hợp thuốc ramipril/amlodipine với liều 5/5, 5/10, 10/5 mg điều chỉnh bởi bác sĩ. Mục tiêu ban đầu là đánh giá hiệu quả hạ áp của phối hợp thuốc liều cố định ramipril/amlodipine sau 4 tháng điều trị, mục tiêu phụ là đánh giá ảnh hưởng của điều trị trên các thông số chuyển hóa và tuân trị.
Kết quả cho thấy giảm 26.4 mmHg đối với huyết áp tâm thu và 11.8 mmHg với huyết áp tâm trương (P<0.05 cho các thông số) (Hình 2) (31) trong khi số bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu là 52.4%. Các dữ liệu về chuyển hóa cũng khá là thú vị bởi vì sự phối hợp thuốc đem đến sự giảm đang kể cholesterol máu và LDL-c cũng như đường huyết đói (p<0.05 đối với tất cả thông số).
Tuy nhiên, giới hạn của nghiên cứu cũng cần được lưu ý vì 31% bệnh nhân đã sử dụng liều tối ưu ramipril 10mg/ngày.
Một kết quả thú vị khác ghi nhận trong phân tích dưới nhóm ở những bệnh nhân trong nghiên cứu RAMONA, chẳng hạn như trên nhóm bệnh nhân bệnh thận mạn, sự phối hợp Ramipril/amlodipine đem đến sự tăng độ lọc cầu thận từ 46.3±1.49 ml/min/1.73 m2 đến 49.0±1.58 ml/min/1.73 m2 (P<0.05), điều này chứng minh lợi ích trên chức năng thận (Hình 3) (31.)
Gần đây, nhiều và nhiều dữ liệu được thu thập liên quan cho thấy vai trò của acid uric trên sự phát triển của bệnh tim mạch có thể tương đương với nguy cơ tim chuyển hóa. Nồng độ acid uric được chứng minh là có liên hệ với bệnh tim mạch và tử vong. Một phân tích dưới nhóm trong nghiên cứu RAMONA cho thấy sau 4 tháng điều trị với phối hợp thuốc Ramipril/amlodipine, mức giảm acid uric là có ý nghĩa (P<0.0001 (Hình 4) (31).
Kết quả từ nghiên cứu RAMONA gợi ý rằng viên phối hợp liều cố định Ramipril/amlodipine có những lợi ích trên thực tiễn và vì vậy được khuyến cáo điều trị bệnh nhân tăng huyết áp kèm bệnh thận mạn
Một phân tích dưới gồm nhóm 1276 bệnh nhân đái tháo đường đã được tuyển chọn trong nghiên cứu RAMONA (32) được đánh giá thêm. Trên những bệnh nhân này, mức huyết áp giảm từ 157.5/91.3±9.6/7.6 mmHg xuống 130.9/79.6±0.4/5.8 mmHg. Ngoài ra, vào cuối thời gian theo giỏi, sự giảm đáng kể đường huyết đói cũng được quan sát, từ 7.2±1.88 mmol/L xuống 6.7±1.38 mmol/L (p<0.0001), và mức HbA1c giảm thêm 4.6% (p<0.0001).
Cuối cùng, một phân tích thực hiện tại Đức đánh giá tính tuân trị của 71.463 bệnh nhân điều trị viên phối hợp Ramipril và amlodipine (10.938) hoặc điều trị kết hợp rời (60.525) (33). Kết quả cho thấy nhóm điều trị viên phối hợp cố định cải thiện có ý nghĩa tính tuân trị và gắn bó với điều trị hạ áp (Hình 5) (33).
Kết luận
Có nhiều chọn lựa trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp. Tuy nhiên, nếu chúng ta tin vào sự cần thiết của việc sử dụng các thử nghiêm lâm sàng là thước đo chính trong quyết định điều trị, sự kết hợp ức chế men chuyển (chứ không phải ức chế thụ thể) với ức chế canxi dihydropyridine có bằng chứng khoa học ở mức độ cao về hiệu quả hạ áp và đặc biệt là tử suất chung và tử vong do tim mạch.
Ngoài ra, kết quả từ nghiên cứu lâm sàng, cũng như từ thực hành lâm sàng cho thấy Ramipril và amlodipine là chọn lựa đầu tay trong điều trị tăng huyết áp. Vì vậy, khi căn cứ trên tiêu chí về điều trị thích hợp nhất và tốt nhất, sự phối hợp thuốc cố định Ramipril/amlodipine đem đến sự chọn lựa tối ưu trong điều trị cho các bác sỹ trong quản lý bệnh nhân tăng huyết áp.
