Phân suất dự trữ lưu lượng động mạch vành (FFR – Fractional Flow Reserve)

Giới thiệu

Cho tới hiện nay, chụp động mạch vành cản quang vẫn là phương tiện được sử dụng rộng rãi nhất dùng để đánh giá mức độ hẹp của  động mạch vành. Mặc dù được xem như tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh động mạch vành nhưng chụp động mạch vành cản quang  vẫn chỉ đơn thuần giúp bác sĩ đánh giá được mức độ hẹp đường kính lòng mạch mà không trả lời được câu hỏi liệu tổn thương đó có gây hẹp động mạch vành có ý nghĩa về mặt sinh lý bệnh không (1).

Dự trữ lưu lượng động mạch vành (CFR- Coronary Flow Reserve) được định nghĩa là tỷ số giữa lưu lượng động mạch vành tối đa trong điều kiện dãn mạch và lưu lượng động mạch vành bình thường. CFR đánh giá khả năng duy trì lưu lượng của động mạch vành thượng tâm mạc bị hẹp và hệ thống vi mạch. CFR < 2 là biểu hiện của hẹp có ý nghĩa của động mạch vành thượng tâm mạc, bất thường của hệ thống vi mạch hoặc cả hai. Các thay đổi huyết động như tần số tim, huyết áp động mạch, khả năng co bóp của tim có thể ảnh hưởng đến lưu lượng động mạch vành và vì vậy ảnh hưởng đến CFR.

Phân suất dự trữ lưu lượng (FFR- Fractional Flow Reserve) động mạch vành là một chỉ số giúp đánh giá khả năng gây thiếu máu cục bộ cơ tim của một tổn thương gây hẹp lòng động mạch vành và ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố huyết động

FFR được tính bằng tỷ số lưu lượng dòng chảy tối đa qua chỗ hẹp (Qs) chia cho lưu lượng dòng chảy tối đa bình thường (Qn)..

Trong điều kiện dãn mạch tối ưu, FFR được tính theo công thức:

FFR = Qs/Qn= Pd-Pv/Pa-Pv = Pd/Pa

Trong đó Pa là áp lực động mạch chủ, đo được ở đầu ống thông can thiệp; Pd là áp lực động mạch vành đo được ở phía xa chỗ hẹp, đo được bằng dây dẫn đo áp lực (pressure wire); Pv là áp lực tĩnh mạch trung tâm, trong điều kiện dãn mạch tối đa, Pv gần bằng 0.

Tổn thương hẹp động mạch vành có FFR < 0.75 được xem là hẹp có ý nghĩa, có khả năng gây thiếu máu cục bộ cơ tim và nên được tái tưới máu (2-3).

Dụng cụ và cách đo FFR

Hiện tại có ba hệ thống dây dẫn đo áp lực đang được sử dụng trên thế giới (SmartMap và ComboMap của Volcano Corporation; RadiAnalyzer của Radi Medical Systems). Cả ba hệ thống này đều dựa trên dây dẫn 0.014 inch, với bộ phận nhận cảm áp lực ở đầy dây dẫn. Dây dẫn đo áp lực này có thể dễ dàng đi qua tổn thương động mạch vành giống như các loại dây dẫn 0.014 inch dùng trong can thiệp động mạch vành. Ống thông can thiệp 6 French hoặc 7 French thường được sử dụng khi tiến hành đo FFR.

Heparin và nitroglycerin được sử dụng thường quy giống như trong các thủ thuật tim mạch can thiệp. Ống thông can thiệp được cài vào lỗ xuất phát động mạch vành có tổn thương hẹp. Dây dẫn đo áp lực được đưa đến đầu xa ống thông can thiệp. Sau khi cân bằng hai hệ thống áp lực của ống thông và dây dẫn, dây dẫn được tiếp tục đưa xuyên qua tổn thương gây hẹp động mạch vành. Tình trạng dãn động mạch vành tối đa được tạo ra bằng cách bơm thuốc dãn mạch trực tiếp vào lòng động mạch vành qua ống thông (IC) hoặc bằng truyền thuốc dãn mạch qua đường tĩnh mạch (IV). Khi đó FFR sẽ được tính tự động.

Các thuốc dãn mạch

Trong thực hành lâm sàng, có thể bơm thuốc dãn mạch trực tiếp vào lòng động mạch vành qua ống thông can thiệp (IC) hoặc bằng truyền thuốc dãn mạch qua đường tĩnh mạch (IV) để có thể đạt được tình trạng dãn mạch tối đa của động mạch vành. Nếu không có dãn mạch tối đa của động mạch vành, mức độ hẹp của tổn thương sẽ bị đánh giá thấp hơn thực tế.

Các thuốc dãn mạch được sử dụng rộng rãi bao gồm adenosine (4), adenosine 5-triphosphate (ATP) (5-7)), papaverine (8), dipyridamole (9) và dobutamine (10). Một số nghiên cứu gần đây cũng sử dụng sodium nitroprusside (11). So sánh với adenosine IC, sodium nitroprusside IC gây dãn mạch tương đương nhưng kéo dài hơn.

Nếu tính đến các tiêu chí an toàn, đơn giản, dễ sử dụng và chi phí rẻ thì adenosine hoặc ATP tiêm trong lòng động mạch vành thường được sử dụng nhất. Trong một nghiên cứu đo FFR của De Bruyne và cộng sự (12) trên 39 bệnh nhân, 20-40 mcg adenosine/ ATP IC gây dãn mạch tương dương với 20 mg papaverine IC. Tuy nhiên chỉ Adenosine/ ATP truyền tĩnh mạch hoặc Papaverine IC có thể gây dãn mạch kéo dài, hằng định và điều này rất quan trọng khi đo FFR ở tổn thương động mạch vành hẹp dài, lan toả.

Liều Adenosine/ ATP IC thường sử dụng là 15-20 mcg đối với động mạch vành phải và 20-40 mcg đối với động mạch vành trái. Tuy nhiên, cho rằng liều như trên có thể không đủ gây dãn mạch vành tối đa ở một số bệnh nhân, nghiên cứu của Murtagh và cộng sự (13) sử dụng liều cao hơn, 42 mcg Adenosine IC cho cả động mạch vành phải và trái. Đối với bệnh nhân có FFR trong khoảng 0.75- 0.80, Adenosine liều cao có thể cần thiết để đạt được tình trạng dãn mạch tối đa, nếu không, mức độ hẹp của tổn thương có thể bị đánh giá thấp hơn thực tế. Casella và cộng sự (14) sử dụng liếu Adenosine IC lên đến 150 mcg, và nhận thấy liều cao như vậy vẫn an toàn, chỉ ghi nhận một vài tác dụng phụ so với liều thông thường. Nhóm nghiên cứu này cũng đề nghị nên sử dụng Adenosine truyền tĩnh mạch 140 mcg/kg/phút trong khi đo FFR, vì liều truyền tĩnh mạch này duy trì tình trạng dãn mạch tốt hơn tiêm trong lòng động mạch vành.

Ứng dụng trong lâm sàng

Đánh giá tổn thương trung gian

Tổn thương gây hẹp 40-70% đường kính lòng động mạch vành đôi khi rất khó xác định trên hình ảnh chụp động mạch vành cản quang. Đo FFR là một phương pháp giúp phân biệt một tổn thương như vậy thực sự có ý nghĩa gây thiếu máu cục bộ cơ tim hay không. Trong nghiên cứu được xem là nền tảng của FFR do Pijls và cộng sự tiến hành vào năm 1996 (2), FFR < 0.75 li
ên quan chặt chẽ với tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim và có sự tương quan có ý nghĩa với các phương pháp chẩn đoán thiếu máu cục bộ cơ tim không xâm nhập khác như trắc nghiệm gắng sức bằng xe đạp, xạ ký cơ tim bằng thallium và siêu âm tim gắng sức bằng dobutamine, với độ nhạy 88%, độ chuyên biệt 100% và khả năng tiên đoán chính xác 93%.

Kết quả theo dõi 5 năm của nghiên cứu DEFER (15) công bố năm 2007 trên bệnh nhân có tổn thương trung gian của động mạch vành cũng cho thấy sự an toàn của việc không can thiệp qua da động mạch vành ở các tổn thương có FFR # 0.75. Nhóm bệnh nhân này có tỉ lệ tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim rất thấp, < 1% năm.

FFR ở bệnh nhân đái tháo đường

Ở bệnh nhân đái tháo đường, tổn thương hệ thống vi mạch có thể làm thay đổi đáp ứng dãn mạch của mạch máu đối với thuốc dãn mạch, và hệ quả là đo FFR có thể không phản ánh chính xác mức độ thiếu máu cục bộ cơ tim ở nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, môt nhóm nghiên cứu ở Nhât Bản đưa ra các dữ liệu cho thấy giới hạn dưới 0.75 của FFR vẫn đáng tin cậy để phát hiện thiếu máu cục bộ cơ tim. Yanagisawa và cộng sự (16) so sánh FFR và hình ảnh SPECT trong việc phát hiện thiếu máu cục bộ cơ tim ở các bệnh nhân đái tháo đường với HbA1c bằng 7.3%. Kết quả cho thấy FFR < 0.75 vẫn đáng tin cậy với độ nhạy và độ chuyên biệt lần lượt bằng 83% và 75%.

Hội chứng động mạch vành cấp

Nghiên cứu của Leesar và cộng sự (17) cho thấy ở nhóm bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, FFR < 0.75 vẫn có thể được sử dụng để đưa ra các quyết định lâm sàng. So với test xạ ký cơ tim, sử dụng FFR làm giảm thời gian và chi phí nằm viện mà không làm tăng thời gian thủ thuật, mức độ chiếu xạ hay các biến cố lâm sàng.

Ở bệnh nhân có nhồi máu cơ tim cũ, khối lượng cơ tim còn sống giảm cộng với sự hư hại của kháng lực mạch máu có thể làm thay đổi đáp ứng của mạch máu đối với thuốc dãn mạch. Hệ quả là giá trị 0.75 của FFR có thể không thích hợp.  Trong pha cấp của nhối máu cơ tim, các chiến lược điều trị nên dựa vào ECG, triệu chứng lâm sàng… FFR chỉ nên sử dụng ít nhất 6 ngày sau nhồi máu cơ tim cấp. Claeys và cộng sự (18) chứng minh rằng FFR chỉ bị ảnh hưởng ở 5% bệnh nhân có rối loạn vi mạch nặng và có thể được sử dụng ở bệnh nhân mới bị nhồi máu cơ tim (recent myocardial infarction). Hai nghiên cứu khác ở nhóm bệnh nhân này cũng cho kết quả tương tự. De Bruyne và cộng sự (19) so sánh FFR và xạ hình cơ tim trong việc phát hiện vùng cơ tim thiếu máu còn khả năng hồi phục. Kết quả là giá trị giới hạn dưới bằng 0.75 của FFR thể được sử dụng để phát hiện vùng cơ tim thiếu máu còn khả năng hồi phục ở thời điểm ít nhất 06 ngày sau nhồi máu cơ tim cấp. Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cũ, FFR cũng đáng tin cậy trong việc phân biệt những bệnh nhân dương tính hoặc âm tính với xạ hình cơ tim, với độ nhạy 82% và độ chuyên biệt 87%. Trong nghiên cứu của Usui và cộng sự (20), khi so sánh FFR và xạ hình tim với thallium-201 để đánh giá thiếu máu cơ tim trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cũ, FFR có độ nhạy và độ chuyên biệt lần lượt là 79% và 79%.

FFR hướng dẫn can thiệp qua da động mạch vành

Chỉ số FFR cao sau can thiệp nong động mạch vành bằng bóng liên quan tốt đến tiên lượng lâu dài của bệnh nhân. Bech và cộng sự (21) đo FFR sau nong động mạch vành bằng bóng và nhận thấy nếu FFR sau nong > 0.90 và tỉ lệ hẹp tồn lưu < 35%, bệnh nhân sẽ có tiên lượng lâu dài tốt và kết quả tương đương với nhóm có đặt stent. Tỉ lệ tái hẹp ở nhóm có FFR > 0.90 tại thời điểm 6, 12, và 24 tháng lần lượt là 11%, 12% và 15%, so sánh với 29%, 32% và 42% ở nhóm có FFR < 0.90.

Sau khi đặt stent, giá trị FFR càng gần 1 càng tốt. Một nghiên cứu sổ bộ đa trung tâm cho thấy FFR là yếu tố tiên lượng độc lập mạnh đối với tiên lượng của bệnh nhân, FFR sau đặt stent càng cao, tỉ lệ biến cố tim mạch càng thấp. Sau đặt stent, trong nhóm bệnh nhân có FFR > 0.95, tỉ lệ biến cố là 4.9%; FFR trong khoảng 0.90- 0.95, tỉ lệ đó là 6.2%; FFR trong khoảng 0.80- 0.90, tỉ lệ biến cố tăng lên 20.3%; và nếu FFR < 0.80, tỉ lệ biến cố sẽ là 29.5% (22). Hanekamp và cộng sự (23) nhận thấy FFR sau đặt stent > 0.94 liên quan rất tốt với kết quả siêu âm trong lòng mạch (IVUS).

Mặc dù việc sử dụng FFR hướng dẫn đặt stent trong can thiệp động mạch vành một cách thường quy để có kết quả tối ưu vẫn còn là vấn đề còn nhiều tranh cãi, nhưng nói chung giá trị FFR sau đặt stent càng cao, tỉ lệ biến cố tim mạch càng thấp và tiên lượng bênh nhân càng tốt hơn.

FFR và IVUS

Để đánh giá chức năng của động mạch vành bị hẹp, Takagi và cộng sự (24) đánh giá mối liên quan giữa IVUS và FFR trên 41 bệnh nhân. Kết quả cho thấy kết hợp cả hai tiêu chuẩn- diện tích lòng mạch nhỏ nhất < 3.0 mm2 và diện tích hẹp > 60%- có liên hệ chặt chẽ với chỉ số FFR < 0.75, với độ nhạy và độ chuyên biệt là 92% và 89%.

Briguori và cộng sự (25) cũng so sánh IVUS và FFR trong đánh giá tổn thương trung gian. Kết quả cho thấy, đường kính lòng mạch nhỏ nhất < 1.8 mm, diện tích hẹp > 70%, diện tích cắt ngang lòng mạch nhỏ nhất < 4.0 mm2 là những tiêu chuẩn liên quan đến FFR< 0.75. Tất cả tổn thương có diện tích hẹp < 70% đều có FFR > 0.75. Tuy nhiên chỉ có 50% số tổn thương có diện tích hẹp > 70% có FFR < 0.75.

FFR trong bệnh lý hẹp thân chung động mạch vành

Bech và cộng sự (26) nghiên cứu nhóm 54 bệnh nhân có hẹp 40-60% thân chung động mạch vành trái. FFR < 0.75 được sự ụng là tiêu chuẩn để tiến hành phẫu thuật bắc cầu nối đông mạch vành. Hai mươi bốn bệnh nhân có FFR ³ 0.75 được tiếp tục điều trị nội khoa. Kết quả theo dõi 3 năm cho thấy tỉ lệ sống còn ở hai nhóm điều trị nội khoa và phẫu thuật bắc cầu nối đông mạch vành lần lượt là 100% và 97%. Tì lệ bệnh nhân còn sống không có biến cố tim mạch ở hai nhóm là 76% và 83%. Kết quả nghiên cứu này ủng hộ cho việc sử dụng FFR như là một chỉ số đáng tin cậy trong việc lượng giá thiếu máu cục bộ cơ tim do tổn thương hẹp trung bình của thân chung động mạch vành trái và việc trì hoãn phẫu thuật bắc cầu nối đông mạch vành ở bệnh nhân có FFR ³ 0.75 là hoàn toàn an toàn.

Gần đây, Jasti và cộng sự (27) cũng đưa ra các số liệu chứng minh mối liên hệ giữa IVUS và FFR trong việc đánh giá mức độ nặng của t
ổn thương thân chung động mạch vành trái. Đường kính lòng mạch nhỏ nhất (minimal lumen diameter) < 2.8 mm và diện tích lòng mạch nhỏ nhất (minimal lumen area) < 5.9 mm2 tương đương với FFR < 0.75.

FFR trong bệnh lý hẹp nhiều nhánh động mạch vành

Ở bệnh nhân có bệnh lý hẹp nhiều nhánh động mạch vành, tìm được mạch máu thủ phạm gây thiếu máu cục bộ cơ tim là rất quan trọng. FFR là chỉ số chuyên biệt và đáng tin cậy trong những trường hợp này. Đo FFR cho tất cả các tổn thương hẹp động mạch vành trong trường hợp này giúp bác sĩ quyết định can thiệp tái tưới máu cho tổn thương nào. Bệnh nhân có các tổn thương không gây thiếu máu cục bộ cơ tim có thể tiếp tục được điều trị nội khoa.

Chamuleau và cộng sự (28) chứng minh rằng, dựa vào tiêu chuẩn đo FFR, có thể trì hoãn nong nạch vành bằng bóng ở bệnh nhân có tổn thương hẹp trung bình và FFR tiện lợi hơn SPECT trong việc đưa ra các quyết định lâm sàng và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân hẹp nhiều nhánh động mạch vành.

Nghiên cứu FAME (29) công bố gần đây đưa ra kết luận, ở bệnh nhân hẹp nhiều nhánh động mạch vành, đo FFR một cách thường quy để chọn lựa tổn thương được can thiệp bằng stent phủ thuốc sẽ làm giảm một cách có ý nghĩa tỉ lệ các biến cố tim mạch nặng bao gồm tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong và tái tưới máu động mạch vành. Chúng tôi sẽ có bài viết phân tích sâu hơn kết quả của nghiên cứu này.

FFR trong các tổn thương hẹp dài và lan tỏa của động mạch vành

De Bruyne và cộng sự (30) sử dụng chỉ số FFR để đánh giá các tổn thương hẹp dài lan tỏa của động mạch vành. Dây dẫn đo áp lực được kéo dọc lòng mạch máu, từ phía xa tổn thương đến phần gần, trong điều kiện duy trì tình trạng dãn dộng mạch vành tối đa. Đường biểu diễn sự thay đổi áp lực trong lòng động mạch vành được ghi nhận. Sự thay đổi về áp lực này có thể giúp phát hiện những chỗ hẹp thât sự có ý nghĩa và qua đó có thể hướng dẫn vị trí đặt stent (spot-stenting).

FFR trong tổn thương tái hẹp trong stent

Tái hẹp trong stent được định nghĩa là việc hẹp lại ít nhất 50% lòng mạch trong stent, được xác định trên phim chụp động mạch vành. Đây là một trong những vấn đề nan giải của can thiệp động mạch vành qua da, ngay cả trong kỷ nguyên stent phủ thuốc. Cho đến hiện tại, một vài giải pháp có thể được áp dụng trong thực tế lâm sàng, nhưng kết quả lâu dài đều không thật sự lý tưởng.

Lopez- Palop (31) và cộng sự áp dụng kỹ thuật đo FFR trên 62 bệnh nhân có tái hẹp trong stent. Kết quả cho thấy với tiêu chuẩn FFR ³ 0.75 trên các tổn thương tái hẹp trung bình trên phim chụp động mạch vành, việc trì hoãn tái can thiệp động mạch vành là an toàn và bệnh nhân có thể được tiếp tục theo dõi nội khoa.

Giới hạn của FFR

Việc sử dụng chỉ số FFR để đánh giá khả năng gây thiếu máu cục bộ cơ tim của một tổn thương hẹp động mạch vành bị hạn chế trong một vài trường hợp. Thứ nhất, ở bệnh nhân có phì đại thất trái, khả năng đáp ứng với thuốc dãn mạch kém hơn, do đó FFR ³ 0.75 có thể không chính xác để loại trừ tổn thương gây thiếu máu cục bộ cơ tim. Thứ hai, FFR chỉ có giá trị với tổn thương động mạch vành thượng tâm mạc, và không cung cấp thông tin về hệ thống vi mạch. Đối với bệnh nhân có rối loạn hệ thống vi mạch, FFR có thể bị đánh giá cao hơn thực tế. Trong trường hợp này, FFR và CFR nên được đo cùng lúc. FFR thấp và CFR thấp chứng tỏ tổn thương ở động mạch thượng tâm mạch, trong lúc FFR thấp và CFR cao chứng tỏ sự bất thường của hệ vi mạch.

Kết luận

Trong kỷ nguyên stent phủ thuốc hiện nay, chi phí cho việc tái tưới máu động mạch vành bằng can thiệp qua da là rất lớn. FFR là một chỉ số đáng tin cậy có thể giúp các bác sĩ lâm sàng chọn lựa đúng tổn thương hẹp động mạch vành cần can thiệp. Các tổn thương không gây thiếu máu cục bộ cơ tim, được xác định bằng cách đo FFR, có thể được tiếp tục theo dõi, điều trị nội khoa, qua đó cắt giảm chi phí của thủ thuật tái tưới máu động mạch vành qua da. Cách tiếp cận tổn thương hẹp động mạch vành này đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả.

Với các chứng cứ lâm sàng đã được công bố, FFR chứng tỏ là một công cụ hỗ trợ đắc lực cho phim chụp động mạch vành  trong việc đánh giá tổn thương hẹp động mạch vành.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.  Vogel RA. Assessing stenosis significance by coronary angiography. Are the best variables good enough? J Am Coll Cardiol 1988;12:692-693.

2.  Pijls NHJ, De Bruyne B, Peels K, et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary artery stenosis. N Engl J Med 1996;334:1703-1708.

3.  Pijls NHJ, Van Gelder B, Van der Voort P, et al. Fractional flow reserve: A useful index to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow. Circulation 1995;92:3183-3193.

4.  Di Segni E, Higano ST, Rihal CS, et al. Incremental doses of intracoronary adenosine for the assessment of coronary velocity reserve for clinical decision making. Catheter Cardiovasc Interv 2001;54:34-40.

5.  Yamada H, Azuma A, Hirasaki S, et al. Intracoronary adenosine 5′-triphosphate as an alternative to papaverine for measuring coronary flow reserve. Am J Cardiol 1994;74:940-951.

6.  Sonoda S, Takeuchi M, Nakashima Y, Kuroiwa A. Safety and optimal dose of intracoronary adenosine 5′-triphosphate for the measurement of coronary flow reserve. Am Heart J 1998;135:621-627.

7.  Jeremias A, Filardo SD, Whitbourn RJ, et al. Effects of intravenous and intracoronary 5′-triphosphate as compared with adenosine on coronary flow and pressure dynamics. Circulation 2000;101:318-323.

8.  Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: An ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation 1986;73:444-451.

9.  Rossen JD, Quillen JE, Lopez AG, et al. Comparison of coronary vasodilation with intravenous dipyridamole and adenosine. J Am Coll Cardiol 1991;18:485-491.

10.   Bartunek J, Wijns W, Heyndrickx GR, De Bruyne B. Effects of dobutamine on coronary stenosis physiology and morphology: Comparison with intracoronary adenosine. Circulation 1999;100:243-249.

11.   Parham WA, Bouhasin A, Ciaramita JP, et al. Coronary hyperemic dose responses of intracoronary sodium nitroprusside. Circulation 2004;109:1236-1243.

12.   De Bruyne B, Pijls NHJ, Barbato E, et al. Intracoronary and intravenous adenosine 5′-triphosphate, adenosine, papaverine, and contrast medium to assess fractional flow reserve in humans. Circulation 2003;107:1877-1883.

13.   Murtagh B, Higano S, L
ennon R, et al. Role of incremental doses of intracoronary adenosine for fractional flow reserve assessment. Am Heart J 2003;146:99-105.

14.   Casella G, Leibig M, Schiele TM, et al. Are high doses of intracoronary adenosine an alternative to standard intravenous adenosine for the assessment of fractional flow reserve? Am Heart J 2004;148:590-595.

15.   Bech GJW, De Bruyne B, Bonnier HJRM, et al. Long-term follow-up after deferral of percutaneous transluminal coronary angioplasty of intermediate stenosis on the basis of coronary pressure measurement. J Am Coll Cardiol 1998;31:841-847.

16.   Yanagisawa H, Chikamor T, Tanaka N, et al. Application of pressure-derived myocardial fractional flow reserve in assessing the functional severity of coronary artery stenosis in patients with diabetes mellitus. Circ J 2004;68:993-998.

17.   Leesar MA, Abdul-Baki T, Akkus NI, et al. Use of fractional flow reserve versus stress perfusion scintigraphy after unstable angina: Effect on duration of hospitalization, cost, procedural characteristics, and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2003;41:1115-1121.

18.   Claeys MJ, Bosmans JM, Hendrix J, Vrints CJ. Reliability of fractional flow reserve measurements in patients with associated microvascular dysfunction: Importance of flow on translesional pressure gradient. Catheter Cardiovasc Interv 2001;54:427-434.

19.   De Bruyne B, Pijls NHJ, Bartunek J, et al. Fractional flow reserve in patients with prior myocardial infarction. Circulation 2001;104:157-162.

20.   Usui Y, Chikamori T, Yanagisawa H, et al. Reliability of pressure-derived myocardial fractional flow reserve in assessing coronary artery stenosis in patients with previous myocardial infarction. Am J Cardiol 2003;92:699-702.

21.   Bech GJW, Pijls NHJ, De Bruyne B, et al. Usefulness of fractional flow reserve to predict clinical outcome after balloon angioplasty. Circulation 1999;99:883-888.

22.   Pijls NHJ, Klauss V, Siebert U, et al. Coronary pressure measurement after stenting predicts adverse events at follow up: A multicenter registry. Circulation 2002;105:2950-2954.

23.   Hanekamp CE, Koolen JJ, Pijls NH, et al. Comparison of quantitative coronary angiography, intravascular ultrasound, and coronary pressure measurement to assess optimum stent deployment. Circulation 1999;99:1015-1021.

24.   Takagi A, et al. Clinical potential of intravascular ultrasound for physiological assessment of coronary stenosis: relationship between quantitative ultrasound tomography and pressure-derived fractional flow reserve. Circulation 1999;100:250-255.

25.   Briguori C, et al. Intravascular ultrasound criteria for the assessment of the functional significance of intermediate coronary artery stenoses and comparison with fractional flow reserve. Am J Cardiol 2001;87:136-141.

26.   Bech GJW, et al. Value of  fractional flow reserve in making decisions about bypass surgery for eqivocal left main coronary artery disease. Heart 2001;86:547-552.

27.   Jasti V, et al. Correlations between fractional flow reserve and intravascular ultrasound in patients with an ambiguous left main coronary artery stenosis. Circulation 2004;110:2831-2836.

28.   Chamuleau SAJ, et al. Usefulness of fractional flow reserve for risk stratification of patients with multivessel coronary artery disease and an intermediate stenosis. Am J Cardiol 2002;89:377-380.

29.   Fearon WF, Tonino PAL, De Bruyne B, Siebert U, Pijls NHJ. Rationale and design of the Fractional Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation (FAME) sudy. Am Heart J 2007;154:632-6.

30.   De Bruyne, et al. Abnormal epicardial coronary resistance inpatients with diffuse atherosclerosis but “normal” coronary angiography. Circulation 2001;104:2401-2406.

31.        Lopez-Palop R, et al. Utility of the fractional flow reserve in the evaluation of angiographically moderate in-stent restenosis. European Heart Journal 2004;25:2040-2047.