I. Adenosine: tác dụng sinh lý và dược học
Adenosine là một nucleoside nội sinh có trong tất cả tế bào của cơ thể, điều tiết nhiều quá trình sinh lý bao gồm giãn mạch, bảo vệ tim, viêm và chức năng tiểu cầu. Cấu trúc hóa học là 6-amino-9-beta-D-ribofuranosyl-9-H-purine.
PGS TS Hồ Thượng Dũng
BV Thống Nhất, TP Hồ Chí Minh
Adenosine truyền tín hiệu đến tế bào thông qua 4 phân tuýp thụ thể: A1, A2A, A2B, và A3.
Thời gian bán hủy rất ngắn: 2-8 giây khi lưu thông trong máu.
Adenosine được lấy ra khỏi dòng tuần hoàn qua hấp thụ của các tế bào, chủ yếu bởi các hồng cầu và tế bào nội mô mạch máu. Vào tế bào adenosine sẽ thoái biến theo 2 cách, hoặc thoái hóa nhanh chóng hoặc được dùng như các thành phần xây dựng cho tổng hợp ATP/ADP bên trong tế bào [Noji 2004; van Giezen 2011]
Adenosine hoạt động như một chất giãn mạch thông qua kích hoạt thụ thể A2A hoặc A2B. Nó cũng có thể làm giảm hấp thụ calcium và điều tiết dẫn truyền thần kinh giao cảm [Fredholm 2007]
1.1. Phân tuýp các thụ thể Adenosine
♦Thụ thể A1
• Làm chậm nhịp tim do làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất và ức chế chức năng tế bào phát nhịp
• Kích tạo tuần hoàn bàng hệ
• Làm giảm kích hoạt trục RAA
• Làm giảm phóng thích noradrenaline và endothelin
• Được dùng trong cắt cơn nhịp nhanh trên thất
♦Thụ thể A2A/A2B
• Giãn mạch vành và tiếp theo gia tăng lưu lượng dòng máu mạch vành
• Giảm hoạt động dopaminergic trong hệ thần kinh trung ương
• Hiệu quả kháng Tiểu cầu
• Tăng sinh mạch máu giúp tạo lập tuần hoàn bàng hệ
♦Thụ thể A3:
• Tăng các men chống ôxy hóa
• Tham gia hiện tượng thích nghi TMCB
1.2. Hiệu quả sinh lý và dược học của Adenosine
♦ Các đặc tính kháng viêm
• Adenosine được xem là chất kháng viêm khi tác dụng tại thụ thể A2A.
♦ Ảnh hưởng trên tim mạch
• Giãn mạch vành và tăng lưu lượng dòng chảy mạch vành
• Giãn động mạch ngoại biên
• Tác động ức chế trên nhịp tim và hoạt động dẫn truyền
• Hiệu quả kháng adrenergic
• Hiệu quả kháng tiểu cầu
• Kích tạo tuần hoàn bàng hệ
• Làm giảm kích hoạt trục RAA
• Làm giảm phóng thích noradrenaline và endothelin
• Được dùng cho cơn nhịp nhanh trên thất
♦ Ảnh hưởng trên Thận
• Giảm renin
• Giảm lưu lượng dòng máu thận và độ lọc cầu thận.
♦ Ảnh hưởng trên phổi
• Các thụ thể Adenosine được liên kết với các thụ thể ghép cặp với Gi và Go, mà khi tác động sẽ làm giảm sinh CAM (Cyclic Adenosine Monophosphate) và do đó gây co thắt phế quản.
• Nhưng adenosine lại làm giảm kháng lực mạch phổi (làm tăng cung lượng tim) và có thể được dùng để giảm áp lực động mạch phổi chọn lọc.
♦ Các ảnh hưởng khác
• Co mạch ở gan
• Tăng phân giải Glycogen ở gan
• Ức chế dẫn truyền thần kinh
• Giảm hoạt động dopaminergic trong hệ thần kinh trung ương
1.3. Vai trò của Adenosine- thụ thể Adenosine trong hiện tượng thích nghi thiếu máu cục bộ cơ tim
♦ Tiền thích nghi TMCBCT là gì?
Là một hiên tượng nhờ vào đó tế bào cơ tim ít bị tổn thương mô thiếu máu cục bộ (TMCB) trong quá trình tái tưới máu nếu trước đó cơ tim được trải qua những chu kỳ TMCBCT ngắn.
Đáp ứng thích nghi trong giai đoạn thiếu ôxy cấp và viêm gồm có gia tăng tạo thành Adenosine, cũng như tăng truyền tín hiệu Adenosine, được gây ra bởi cảm ứng sao chép ở mức thụ thể.
Hiệu quả hạn chế kích thước vùng nhồi máu trong tiền thích nghi TMCB phụ thuộc trên việc tạo thành Adenosine ngoại bào và truyền tín hiệu qua các thụ thể Adenosine.
Đến nay đã có một số nghiên cứu chứng minh hiệu quả của adenosine trong tác dụng làm giảm tổn thương tái tưới máu cơ tim. Các thuốc điều trị giảm tổn thương thiếu máu cục bộ trong giai đoạn tái tưới máu thông qua adenosine trong hiện tượng thích nghi có vẻ rất hứa hẹn
1.4. Các thuốc hay hóa chất có liên quan với Adenosine
♦ Các thuốc làm tăng hoạt động của adenosine
– Dipyridamole : gây ra giãn mạch vành do ức chế hấp thu adenosine
– Regadenoson : Giãn mạch vành chọn lọc
♦ Các thuốc đối kháng không chọn lọc adenosine
– Methylxanthine: Do bản chất cấu trúc purine trong caffeine, nó kết gắn với một số thụ thể tương tự như adenosine. Do đó hiệu quả dược học của adenosine có thể bị làm giảm ở những người sử dụng lượng lớn methylxanthines.
– Theophylline (tìm thấy ở trong trà)
– Caffein (tìm thấy ở trong cà phê)
– Theobromine (tìm thấy ở trong sô-cô-la)
II. Ticargrelor và cơ chế thứ hai qua trung gian Adenosine
Ticagrelor là một thuốc uống kháng tiểu cầu mới ức chế trực tiếp thụ thể P2Y12 và có thể đảo ngược được. Thuốc đã được chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Trong thử nghiệm lâm sàng PLATO, ticagrelor làm giảm ý nghĩa tần suất mới mắc nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do nguyên nhân mạch máu so với điều trị chuẩn clopidogrel. Cũng trong nghiên cứu này, tình trạng khó thở và ngừng tâm thu thất không triệu chứng thường gặp hơn ở nhóm bệnh nhân dùng ticagrelor hơn nhóm bệnh nhân sử dụng clopidogrel.
Người ta cũng nhận thấy ticagrelor có cơ chế tác dụng kép, ngoài tác dụng đối kháng trên thụ thể P2Y12, thuốc còn có tác dụng qua trung gian adenosine. Nhiều nghiên cứu đã tiến hành đánh giá vai trò của cơ chế kép này của ticagrelor trong hiệu quả điều trị và các tác dụng phu không mong muốn
2.1. Ticagrelor và Adenosine:
♦ Nhiều nghiên cứu đều hằng định cho thấy Ticagrelor có tác dụng ức chế hấp thu tế bào Adenosine phụ thuộc nồng độ, có vẻ như thông qua ức chế chất vận chuyển adenosine ENT-1 (Equilibrative Nucleoside Transporter 1) [van Giezen 2011]
Van Giezen JJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2011 Jun 22 [Epub ahead of print].doi: 10.1177/1074248411410883;
♦ Khó thở (12%), nhịp chậm và vô tâm thu kéo dài được liệt kê là những tác dụng phụ ý nghĩa ở bệnh nhân được dùng Adenosine đường tĩnh mạch (Adenocard®) trong điều trị cơn nhịp nhanh trên thất [Adenocard US PI]
ADENOCARD Prescribing information. Hospira. Available from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/019937s026lbl.pdf. Accessed 17 October 2011.
♦ Ticagrelor làm tăng hiệu quả sinh học của adenosine ngoại sinh và làm tăng adenosine nội sinh thông qua ức chế hấp thu vào tế bào
Marco Cattaneoet al. JACC, 2014;63(23):2503-9.
♦ Ticagrelor làm gia tăng nồng độ adenosine huyết thanh ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp so với clopidogrel do ức chế hấp thu adenosine ở tế bào hồng cầu
Laurent Bonello et al. JACC, 2014;63(9):872-7
Vai trò có thể có của adenosine trong điều trị trên tim mạch
Victor L. Serebruany European Heart Journal (2010) 31, 764–767 doi:10.1093/eurheartj/ehp545
2.2. Ticagrelor gia tăng đáp ứng giãn mạch vành liên quan adenosine ở người
♦ Ticagrelor (AZD6140) và Dipyridamole: tạo ra giãn mạch vành do ức chế hấp thu adenosine
Tế bào biểu mô thận của chó Madin-Darby (Madin-Darby Canine Kidney Epithelial Cells- MDCK Line)- thường được dùng làm mô hình tế bào biểu mô, gồm các type mô như tế bào biểu mô.
Björkman J-A et al. Circulation 2007;116:(Suppl II)28
♦ Van Giezen và cộng sự đã chứng minh trong thực nghiệm ticagrelor làm gia tăng dòng chảy mạch vành trên chó qua trung gian adenosine .
Khả năng hoàn lại lưu lượng vành bị nợ đáp ứng sau 1 phút sung huyết ở các liều thuốc ticagrelor và dipyridamole (mean ± SEM).
Van Giezen JJ et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011;17(2):164-72
♦ Wang K và cộng sự: cho thấy trong thực nghiệm trên chó, ticagrelor gây giảm ~60% trong kích thước nhồi máu (Kích thước nhồi máu tuyệt đối: 14.63 ± 4.29 cm2 trong nhóm clopidogrel so với 6.31 ± 2.86 cm2 trong nhóm ticagrelor, p<0.001)
Ticagrelor hoặc clopidogrel kết hợp với điều trị tiêu sợi huyết ở NMCT mô hình trên chó
Wang K et al. Thromb Haemost. 2010;104(3):609-17
♦ Ticagrelor qua adenosine có tác dụng gia tăng vận tốc dòng chảy mạch vành .
Vận tốc dòng máu mạch vành ở các người nam tình nguyện bình thường (n=40) dùng ticagrelor 180mg hay giả dược. Vận tốc dòng chảy mạch vành (CBFV- Coronary Blood Flow Velocity) được đo lường bằng siêu âm doppler qua thành ngực khi nghỉ, sau khi truyền adenosine liều tăng dần và sau truyền Theophylline
Ticagrelor làm tăng ý nghĩa diện tích dưới đường cong (AUC) của CBFV theo liều adenosine so với giả dược (p= 0,008). Có sự liên quan ý nghĩa giữa nồng độ ticagrelor huyết thanh và gia tăng AUC (p< 0.001). Trong cả hai nhóm, sự gia tăng CBFV liên quan adenosine bị giảm ý nghĩa khi dùng theophylline. Theophylline (thuốc đối kháng không chọn lọc adenosine) ức chế gia tăng vận tốc dòng chảy mạch vành sau cho ticagrelor, cho thấy hiệu quả này trung gian qua adenosine. Hơn nữa, ticagrelor làm tăng ý nghĩa cảm giác khó thở và tác dụng này giảm bởi theophylline
Các tác giả kết luận ticagrelor làm tăng CBFV liên quan adenosine và cảm giác khó thở ở nam giới khỏe mạnh qua cơ chế trung gian adenosine
Wittfeldt A et al. JACC, 2013;61(7):723-7.
2.2. Ticagrelor và biểu hiện khó thở
• Adenosine kích thích trực tiếp các sợi TK phế vị C (vagal C fibers) thông qua kích hoạt thụ thể A1
• Khó thở ở người có vẻ là hậu quả trực tiếp của kích hoạt sợi TK C ở phổi
• Hầu hết các tế bào viêm liên quan trong đợt cấp của hen phế quản và COPD đều có hiện diện các thụ thể Adenosine
• Phần lớn các tác giả đều xác định biểu hiện khó thở khi sử dụng ticagrelor là liên quan đến adenosine
♦ Khó thở liên quan với adenosine: so sánh giả dược với ticagrelor
Ticagrelor làm tăng ý nghĩa khó thở liên quan adenosine ở liều 80, 110 và 140 µg/kg/min
Ticagrelor gia tăng khó thở liên quan adenosine
♦ Chức năng tim và phổi ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định điều trị Ticagrelor, Clopidogrel và giả dược trong nghiên cứu ONSET/OFFSET
Robert F.Storey và CS. JACC, 2010;56(3):185- 193.
Robert F. Storey và cộng sự đánh giá tiến cứu chức năng tim và phổi ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định điều trị với ticagrelor, clopidogrel và giả dược trong nghiên cứu ONSET/OFFSET
123 bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định được cho ngẫu nhiên hoặc ticagrelor (liều tải 180 mg rồi 90 mg hai lần mỗi ngày, n=57) hoặc clopidogrel (liều tải 600mg rồi 75mg mỗi ngày, n=54) hoặc giả dược (n=12) trong 6 tuần theo thiết kế mù đôi- Bệnh nhân được khảo sát ECG, siêu âm tim, NT-pro BNP và test chức năng phổi ở trước (baseline) và 6 tuần sau cho thuốc và/hoặc sau xuất hiện khó thở
Sau khi dùng thuốc, khó thở được báo cáo với tần suất 38,6%, 9,3% cà 8,3% ở lần lượt các nhóm dùng ticagrelor, clopidogrel và giả dược. Phần lớn là mức độ nhe và/hoặc kéo dài < 24 giờ, mặc dù có 3 bệnh nhân ngừng ticagrelor vì khó thở. 8/ 22 bệnh nhân xuất hiện khó thở trong vòng 24 giờ và 17/ 22 bệnh nhân dùng ticagrelor xuất hiện khó thở trong vòng 1 tuần sau dùng thuốc. Trong tất cả các nhóm điều trị và cả nhóm dùng ticagrelor xuất hiện khó thở, không có một sự thay đổi ý nghĩa nào g iữa trước, sau 6 tuần điều trị trong bất kỳ thông số chức năng tim hoặc phổi nào
Các tác giả kết luận khó thở thường gặp ở bệnh nhân điều trị ticagrelor nhưng nghiên cứu này cho thấy không kết hợp với bất kỳ thay đổi không mong muốn nào của chức năng tim hoặc phổi
Robert F.Storey và CS. JACC, 2010;56(3):185- 193.
♦ Pontus Andell và CS, http://content.onlinejacc.org/on 03/24/2015
Phân tích dữ liệu từ nghiên cứu PLATO để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của ticagrelor so với clopidogrel trên nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) kèm theo
Các tác giả phân tích 18.642 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được điều trị ngẫu nhiên với ticagrelor hay clopidogrel. Tiền sử ghi nhậ n COPD là 1085. Phân tích kết cục lâm sàng ở thời điểm 12 tháng
Kết quả không có tiêu chí nào về hiêu quả và an toàn có p tương tác < 0,05 cho thấy các phân nhóm này phù hợp với các kết quả chính của nghiên cứu PLATO
Cáckết quả phân tích cho thấy bệnh nhân COPD có tỷ lệ biến cố TMCBCT cao hơn người không COPD. Các ích lợi trong hiệu quả điều trị và tính an toàn của ticagrelor so với clopidogrel là giống với nhóm không COPD. Tỷ lệ khó thở toàn bộ là cao hơn ở nhóm COPD, nhưng mức gia tăng trong nhóm điều trị ticagrelor là tương tự dân số chung. Tỷ lệ ngừng thuốc ticagrelor thấp. Nghiên cứu này ủng hộ cho việc sử dụng ticagrelor điều trị hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có kèm bệnh COPD
Pontus Andell và CS, http://content.onlinejacc.org/on 03/24/2015
III. Kết luận về cơ chế tác dụng qua trung gian Adenosine của Ticagrelor
Vẫn còn nhiều điều còn phải tiếp tục nghiên cứu và xác định thêm, nhưng với các phân tích thêm trên các phân nhóm của nghiên cứu PLATO và thêm các kết quả từ các phân tích khác, chúng ta đã có những kết luận trước mắt về cơ chế tác dụng thứ hai liên quan adenosine của ticagrelor như sau:
♦ Có thể giúp giải thích lợi ích trên tử vong và đóng góp chung cuộc trên kết quả của nghiên cứu PLATO
– Vì Adenosine được cho thấy có một số hiệu quả có lợi trên bệnh nhân tim mạch
• Bảo vệ tim
• Giãn mạch
• Kháng viêm
• Kháng Tiểu cầu
♦ Có thể giúp giải thích một số tác dụng không mong muốn
– Vì Adenosine có liên quan chặt chẽ đến
• Khó thở
• Ngưng thất thu
• Chức năng thận, creatinine
♦ Các tác dụng phụ không mong muốn của ticagrelor liên quan adenosine thường xuất hiện sớm (ngày đầu, tuần đầu…), mức độ thường nhẹ và thoáng qua, không làm cho bệnh nhân phải ngừng điều trị. Các biểu hiện này không có liên quan đến các thay đổi chức năng ở tim hay phổi không mong muốn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. ADENOCARD Prescribing information. Hospira. Available from http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/019937s026lbl.pdf. Accessed 17 October 2011
2. Björkman J-A et al. Circulation 2007;116:(Suppl II)28
3. Fredholm BB. Cell Death Differ 2007;14:1315–1323; Noji T, et al. Eur J Pharmacol 2004;495:1–16;
4. Laurent Bonello et al. JACC, 2014;63(9):872-7
5. Marco Cattaneo et al. JACC, 2014;63(23):2503-9.
6. Pontus Andell và CS, http://content.onlinejacc.org/on 03/24/2015
7. Robert F.Storey và CS. JACC, 2010;56(3):185- 193.
8. Van Giezen JJ et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011;17(2):164-72
9. Wang K et al. Thromb Haemost. 2010;104(3):609-17
10. Wittfeldt A et al. JACC, 2013;61(7):723-7.
