Cập nhật về tương quan lợi ích – Nguy cơ của Dabigatran

Trong số các thuốc chống đông thế hệ mới, dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombin dùng đường uống duy nhất được sử dụng trong lâm sàng hiện nay.

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Trong số các thuốc chống đông thế hệ mới, dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombin dùng đường uống duy nhất được sử dụng trong lâm sàng hiện nay. Dabigatran đã được cả Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) lẫn Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) chấp thuận cho dùng trong chỉ định phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

Cơ sở để các cơ quan quản lý dược phẩm chấp thuận cho dùng dabigatran trong chỉ định nói trên là kết quả của nghiên cứu RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) ¹. RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim nặng kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA (New York Heart Association) trong vòng 6 tháng trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là chảy máu nặng (chảy máu khiến hemoglobin giảm ít nhất 20 g/l, phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu, hoặc chảy máu có triệu chứng vào một vùng hoặc cơ quan quan trọng). Kết quả RE-LY cho thấy tần suất đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống là 1,69%/năm ở nhóm warfarin, 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,91; Khoảng tin cậy 95% 0,74 đến 1,11) và 1,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,66; Khoảng tin cậy 95% 0,53 đến 0,82; P < 0,001). Tần suất chảy máu nặng là 3,36%/năm ở nhóm warfarin, 2,71%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với warfarin) và 3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,31 so với warfarin). Có thể tóm tắt kết quả RE-LY như sau: (1) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và ít gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và gây chảy máu nặng tương đương warfarin (nhưng ít gây chảy máu trong hộp sọ hơn).

Trong nghiên cứu này có một điểm rất đáng lưu ý là nhóm bệnh nhân dùng warfarin có tỉ lệ thời gian INR nằm trong khoảng trị liệu (từ 2 đến 3) là 64% (Tỉ lệ này trong y văn tiếng Anh được gọi là “time in therapeutic range”, viết tắt TTR). TTR này rất cao so với thực hành thường ngày. Trong các nghiên cứu về điều trị bằng warfarin được công bố gần đây, TTR chỉ từ 42% đến 55% ^2,3. Điều này cho thấy nhóm bệnh nhân dùng warfarin trong RE-LY được theo dõi chăm sóc tốt hơn nhiều so với trong thực hành thường ngày và mặc dù vậy dabigatran vẫn thể hiện được tính ưu việt so với warfarin.

Trong thời gian gần đây đã xuất hiện một số thông tin mới về hiệu quả và tính an toàn của dabigatran.

TÍNH AN TOÀN CỦA DABIGATRAN SO VỚI WARFARIN TRONG PHẪU THUẬT

Khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng RE-LY, một trong những băn khoăn của các nghiên cứu viên là dabigatran chưa có thuốc hóa giải tác dụng nên có thể sẽ gặp khó khăn trong trường hợp bệnh nhân cần phẫu thuật. Gần đây Healey và cộng sự đã phân tích lại số liệu của RE-LY để đánh giá nguy cơ chảy máu chu phẫu liên quan với dùng dabigatran ⁴. Trong kết quả phân tích này có 3 điểm đáng chú ý như sau: (1) So với warfarin, cả 2 liều dabigatran 150 mg x 2/ngày và 110 mg x 2/ngày gây chảy máu chu phẫu tương đương (bảng 1); (2) Ở bệnh nhân mổ khẩn, tần suất chảy máu nặng có khuynh hướng thấp hơn trong 2 nhóm dabigatran (17,8% trong nhóm dabigatran 110 mg x 2/ngày, 17,7% trong nhóm dabigatran 150 mg x 2/ngày và 21,6% trong nhóm warfarin); (3) Ở bệnh nhân được mổ trong vòng 48 giờ sau khi ngưng thuốc chống đông, dabigatran giảm có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng so với warfarin (bảng 2). Kết quả phân tích này cho thấy dabigatran an toàn trong phẫu thuật và việc dùng thuốc này không phải là một trở ngại quan trọng đối với bệnh nhân cần được phẫu thuật.

Bảng 1: Tần suất các biến cố chảy máu chu phẫu trong nghiên cứu RE-LY.

Ghi chú: RR = nguy cơ tương đối;95% CI = khoảng tin cậy 95%.

Bảng 2: Tần suất chảy máu nặng tùy thời điểm ngưng thuốc chống đông trước cuộc mổ (nghiên cứu RE-LY).

CHẢY MÁU LIÊN QUAN VỚI DÙNG DABIGATRAN TRONG Y VĂN

Trong y văn gần đây có một số báo cáo về chảy máu liên quan với dùng dabigatran. Báo cáo chi tiết nhất được một nhóm tác giả New Zealand công bố trên báo The New England Journal of Medicine cách đây vài tháng ⁵. Nhóm tác giả này thống kê được 44 trường hợp chảy máu, trong đó có 12 trường hợp chảy máu nặng (1 ca tử vong) và 18 trường hợp phải truyền các chế phẩm máu. Khi nghiên cứu hồ sơ bệnh án của các trường hợp này, nhóm tác giả ghi nhận có các yếu tố sau đây góp phần quan trọng dẫn đến chảy máu: lỗi kê toa của bác sĩ, rối loạn chức năng thận tiến triển và đặc điểm bệnh nhân. Lỗi kê toa của bác sĩ bao gồm không chờ INR giảm xuống dưới 2,0 trước khi bắt đầu dabigatran và dùng dabigatran cho bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin < 30 ml/phút). Đặc điểm của bệnh nhân bao gồm tuổi rất cao (có 29 bệnh nhân > 80 tuổi) và nhẹ cân (trong số những trường hợp có cân nặng được ghi nhận lại, 50% có cân nặng < 60 kg). Nhóm tác giả cho rằng cần thận trọng khi áp dụng kết quả của thử nghiệm lâm sàng vào thực hành (Bệnh nhân được tuyển vào RE-LY có tuổi trung bình 71, cân nặng trung bình 83 kg và thanh thải creatinin trung bình 68 ml/phút) ⁵. Từ báo cáo này có thể rút ra kết luận là phải hết sức thận trọng khi dùng dabigatran cho bệnh nhân > 80 tuổi, nhất là nếu bệnh nhân nhẹ cân và có chức năng thận giới hạn (thanh thải creatinin 30-50 ml/phút), và nên theo dõi định kỳ chức năng thận của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng dabigatran.

SO SÁNH HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG HUYẾT KHỐI TRONG RUNG NHĨ KHÔNG DO BỆNH VAN TIM

Nhằm so sánh hiệu quả và tính an toàn của các liệu pháp chống huyết khối khác nhau trong rung nhĩ không do bệnh van tim, Eikelboom và cộng sự đã tổng hợp số liệu từ nhiều nguồn bao gồm nghiên cứu RE-LY và các phân tích gộp với aspirin và warfarin ⁶. Theo ước tính của nhóm tác giả này, nếu theo dõi 100.000 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim trong một năm, ta sẽ có được những con số sau đây: (1) Nếu bệnh nhân không được dùng một chống huyết khối nào cả, sẽ có 6664 ca chết và 5998 ca đột quị sau 1 năm; (2) Nếu dùng aspirin thì sẽ ngừa được 492 ca chết và 2582 ca đột quị, nếu dùng warfarin thì sẽ ngừa được 2629 ca chết và 4458 ca đột quị, và nếu dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày thì sẽ ngừa được 3024 ca chết và 4988 ca đột quị (dùng cho 100.000 người trong 1 năm); (3) Để đạt được lợi ích này so với không dùng thuốc, dabigatran gây tăng 164 ca chảy máu trong hộp sọ và 77 ca chảy máu gây chết; (4) Thay thế dabigatran bằng warfarin sẽ gây tăng thêm 318 ca chảy máu trong hộp sọ, 99 ca chảy máu gây chết và 395 ca chết.

Trên bảng 3 là số biến cố (chết, đột quị, chảy máu trong hộp sọ, chảy máu gây chết) trên 100.000 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được điều trị/theo dõi trong 1 năm. Nhìn vào bảng 3, điều đầu tiên đập vào mắt là số ca chết do mọi nguyên nhân lẫn số ca đột quị thấp nhất ở những người được điều trị bằng dabigatran. Điều thứ hai đập vào mắt là số ca chảy máu trong hộp sọ ở nhánh dabigatran chỉ bằng một nửa số ca chảy máu trong hộp sọ ở nhánh warfarin và cao hơn không đáng kể so với số ca này ở nhánh aspirin. Số ca chảy máu gây chết ở nhánh dabigatran cũng thấp hơn nhiều so với số ca chảy máu gây chết ở nhánh warfarin và cao hơn không đáng kể so với số ca này ở nhánh aspirin. Từ phân tích này có thể rút ra kết luận là dabigatran là thuốc chống huyết khối có tương quan lợi ích – nguy cơ có ưu thế trong phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

Bảng 3: Số biến cố trên 100.000 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim được điều trị/theo dõi trong 1 năm.

 Nói tóm lại, khi đánh giá tương quan lợi ích – nguy cơ của một thuốc mới cần xem xét nhiều nguồn khác nhau. Các báo cáo về chảy máu liên quan với dùng dabigatran xuất hiện trong y văn gần đây có thể tạo ra một mối lo ngại giả tạo về tính an toàn của thuốc. Cần lưu ý dabigatran là thuốc mới nên bị “soi” kỹ, trong khi đối với thuốc kháng vitamin K thì nguy cơ chảy máu đã mặc nhiên được công nhận nên không ai quan tâm đến việc báo cáo các trường hợp chảy máu liên quan với dùng thuốc kháng vitamin K. Nên đọc các báo cáo về chảy máu liên quan với dùng dabigatran trên tinh thần là rút kinh nghiệm để tránh những sai sót trong kê toa và nhận diện những đối tượng có nguy cơ cao chảy máu. Nguy cơ và lợi ích của một thuốc mới phải được so sánh với thuốc tham chiếu. Phân tích của Eikelboom và cộng sự là một minh họa cho việc đánh giá tương quan lợi ích – nguy cơ của các liệu pháp chống huyết khối khác nhau trong chỉ định phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và cũng là một chứng cứ thuyết phục về ưu điểm vượt trội của dabigatran trong chỉ định này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. 1)Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
2. 2)Shen AYJ, Yao JF, Brar SS, et al. Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315.
3. 3)Nichol MB, Knight TK, Dow T, et al. Quality of anticoagulation monitoring in nonvalvular atrial fibrillation patients: Comparison of anticoagulation clinic versus usual care. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.
4. 4)Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: Results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation 2012;126:343-348.
5. 5)Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012;366:864-866.

Eikelboom JW, Quinlan DJ, Connolly SJ, et al. Dabigatran efficacy-safety assessment for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. J Thromb Haemostasis 2012;10:966-968.