Statins và rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 – Phần II

Nghiên cứu Jupiter cũng đã cho thấy được tính dung nạp và an toàn của rosuvastatin khi sử dụng dài hạn. Không có sự khác biệt nào về các tác dụng ngoại ý trên cơ, gan hay thận được ghi nhận khi sử dụng rosuvastatin

PGS. TS. BS. Nguyễn Thy Khuê

Nghiên cứu Jupiter cũng đã cho thấy được tính dung nạp và an toàn của rosuvastatin khi sử dụng dài hạn. Không có sự khác biệt nào về các tác dụng ngoại ý trên cơ, gan hay thận được ghi nhận khi sử dụng rosuvastatin so với giả dược. Ngay cả với đột quỵ xuất huyết não cũng không thấy có sự khác biệt khi sử dụng rosuvastatin so với placebo ¹⁴. Tuy nhiên, một biến cố ngoại ý khá quan trọng được ghi nhận chính là tỉ lệ ĐTĐ mới chẩn đoán (do các nghiên cứu viên thông báo) tăng lên ở nhóm được điều trị với rosuvastatin.^‎ Mối quan tâm của người điều trị ĐTĐ đặt ra đối với nghiên cứu này chính là ở đây bên cạnh kết quả tốt mà Jupiter đã mang lại. Một câu hỏi đặt ra là chỉ có rosuvastatin hay tất cả các statin khác đều có cùng ảnh hưởng này? [Hình 6]

Để giải tỏa mối quan tâm đó, chúng ta hãy cùng điểm qua một bằng chứng mới khá thuyết phục. Đó chính là phân tích tổng hợp vừa được công bố gần đây nhất của tác giả Sattar cùng cộng sự ^‎17, khảo sát hơn 90000 bệnh nhân trong 13 thử nghiệm lâm sàng lớn có đối chứng (trong đó có cả nghiên cứu Jupiter) nhằm xác định mối liên hệ giữa việc điều trị statin với sự phát sinh ĐTĐ. Trong số hơn 90000 bệnh nhân được điều trị này, có 4278 người (2226 người được điều trị với statin và 2052 người thuộc nhóm chứng) xuất hiện ĐTĐ trong thời gian 4 năm sau điều trị với statin. Qua phân tích, nghiên cứu đã đưa ra những kết luận sau:

Vậy, rõ ràng là statin làm tăng tỉ lệ ĐTĐ mới mắc và nguy cơ phát sinh ĐTĐ của các statin là như nhau ^‎17. Nếu để hạn chế phát sinh ĐTĐ, chúng ta có nên điều trị statin cho những người chưa bị ĐTĐ không? Phân tích của Sattar cũng chứng minh được là điều trị 255 bệnh nhân (95% KTC 150-852) bằng statin trong 4 năm thì chỉ có 1 trường hợp phát sinh ĐTĐ nhưng giảm được 5,4 biến cố mạch vành. Nguy cơ bị ĐTĐ rõ ràng là khá thấp khi so với lợi ích phòng ngừa do việc điều trị mang lại. Không những thế, chúng ta biết rằng vốn dĩ nguyên nhân tử vong chính của người bị ĐTĐ là nguyên nhân tim mạch nên việc điều trị statin để giảm cholesterol còn nhằm mục đích phòng ngừa tử suất và bệnh suất tim mạch. Do đó nếu cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ điều trị thì việc điều trị statin vẫn mang lại nhiều lợi ích hơn ^‎17. Cannon đã đưa ra lời bình luận “cần cân nhắc giữa nguy cơ nhỏ và lợi ích lớn, đồng thời cân nhắc đến tỉ số giảm nguy cơ biến cố mạch máu chính với nguy cơ xuất hiện bệnh ĐTĐ là 9/1”. ¹⁸

Năm 2011, Preiss và cộng sự ¹⁹ đã tiến hành một phân tích tổng hợp gồm 5 nghiên cứu (PROVE- IT TIMI 22, A to Z, TNT, IDEAL và SEARCH) với 32752 bệnh nhân không có ĐTĐ lúc ban đầu. Sau thời gian điều trị khoảng 4,9 năm, có 2749 trường hợp ĐTĐ mới mắc,  trong đó 1449 người ở nhóm dùng liều cao và 1300 người ở nhóm dùng liều trung bình. Ở nhóm dùng liều cao statin, số trường hợp ĐTĐ mới mắc nhiều hơn 2 trường hợp/1000 người-năm (OR 1,12; 95% CI 1,04-1,22; I ²=0; p=0,6) và số biến cố tim mạch ít hơn 6,5 trường hợp/1000 người-năm so với nhóm dùng liều trung bình (OR 0,84; 95% CI 0,75-0,99; I² =74%, p=0,004). Như vậy nếu điều trị 498 người bằng Statin liều cao sẽ xuất hiện 1 trường hợp ĐTĐ, và điều trị 155 người bằng Statin liều cao sẽ ngừa được 1 biến cố tim mạch. Kết luận từ phân tích tổng hợp này là dùng statin liều cao sẽ tăng nguy cơ mới mắc ĐTĐ so với dùng liều trung bình. ¹⁹ Nghiên cứu tổng hợp này cho thấy lại một khuynh hướng phù hợp với kết quả của nghiên cứu JUPITER.

Tuy nhiên, cách đây khoảng 10 năm, nghiên cứu WOSCOPS dùng Pravastatin 40mg/ngày so với giả dược trên các bệnh nhân nam tuổi từ 45-64 đã bị nhồi máu cơ tim, có mức cholesterol toàn phần ≥ 252mg/dL (mức LDL cholesterol nền trung bình là 192 mg/dL, thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm). Pravastatin giúp giảm 31% tử vong do bệnh mạch vành và/hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong, giảm 22% tử vong do mọi nguyên nhân (p=0,051) và giảm 30% nguy cơ xuất hiện ĐTĐ (p=0,042). Các tác giả nhận thấy nhóm xuất hiện bệnh ĐTĐ mới mắc có BMI trung vị cao, hoặc mức glucose huyết nền trung vị cao hoặc log trung vị triglycerides cao. ²⁰

Nhìn lại các nghiên cứu liên quan đến Statins, những bệnh nhân được tuyển chọn có nhiều điểm khác nhau giựa các nghiên cứu trước khi đưa vào điều trị, đó là 1 trong các nguyên nhân khiến kết quả thu được của các nghiên cứu cũng rất khác nhau. Nhìn chung thì việc điều trị với statin, trong phòng ngừa tiên phát hay thứ phát, cũng đã giúp giải quyết được xấp xỉ 40% nguy cơ tim mạch. Dù có giảm ấn tượng đến 44% như trong nghiên cứu Jupiter thì vẫn còn lại một nguy cơ tồn dư nào đó ²¹. Việc kiểm soát và điều trị nguy cơ tồn dư hiện vẫn còn là một thách thức. Nhưng rõ ràng không thể chối cãi vai trò rất chủ chốt của statin trong việc giải quyết bước đầu các nguy cơ tim mạch. Vấn đề là ngoài các yếu tố nguy cơ tim mạch mà chúng ta đã biết và đã vận dụng vào điều trị lâm sàng thì vẫn phải cần thêm những yếu tố tiên đoán nguy cơ tim mạch khác giải quyết các nguy cơ tồn dư này. hsCRP là một bằng chứng mới đang ngày được củng cố, bên cạnh đó còn là giá trị của các thông số như ApoB, tỉ số ApoB/ApoA-1, tỉ số LDL/HDL …

Bằng chứng từ các nghiên cứu thực sự rất ấn tượng và đủ để mang lại sự tin cậy cho cả thầy thuốc và bệnh nhân. Nhưng một vấn đề khác được đặt ra là từ nghiên cứu thực nghiệm bước vào thực tế điều trị hoàn toàn không giống nhau. Bệnh nhân tham gia trong các nghiên cứu được tuyển chọn kỹ lưỡng, theo dõi chặt chẽ nên tuân thủ điều trị cao. Nhờ vậy mà hiệu quả thuốc mới đạt được những giá trị như thế. Nhưng trong thực tế, người điều trị luôn đứng trước một thách thức là sự tuân trị của bệnh nhân không tốt như trong nghiên cứu, chính vì vậy mà hiệu quả thuốc đạt được có thể sẽ không bằng.

Việc kiểm soát rối loạn lipid máu không đạt hiệu quả cả trong tuân thủ điều trị và điều trị đạt mục tiêu. Được công bố vào khoảng thời gian 2001 – 2003, EUROASPIRE II và GRACE là 2 nghiên cứu dịch tễ học thăm dò tình hình điều trị rối loạn cholesterol máu tại châu Âu, Mỹ, Úc và New Zealand trên đối tượng bệnh nhân nguy cơ cao đã có bệnh mạch vành ^‎22. EUROASPIRE II, được tiến hành tại 15 quốc gia châu Âu, thăm dò về tình hình điều trị trong vòng 6 tháng trước đó của 5000 bệnh nhân đã có bệnh mạch vành. 39% số bệnh nhân không được điều trị thuốc và chỉ có 51% trong số được điều trị đạt được mục tiêu điều trị theo khuyến cáo của liên hiệp châu Âu (cholesterol toàn phần <5mmol/L). Với GRACE, kết quả còn thất vọng hơn khi cho thấy có đến 54% bệnh nhân hội chứng vành cấp không được điều trị thuốc hạ lipid máu. ^‎22

Qua thời gian, việc điều trị ở các nước phát triển đã có cải thiện khá hơn. Bằng chứng là qua nghiên cứu LTAP-2, tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao đạt mục tiêu điều trị đạt 67%. Đây thực sự là một kết quả rất tích cực dù vẫn còn 33% bệnh nhân chưa đạt yêu cầu điều trị ^‎23.

Nhưng ngược lại, với các nước đang phát triển mà cụ thể như nước ta thì tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị này vẫn còn khá thấp. Mới đây nhất, theo kết quả nghiên cứu CEPHEUS ^‎24, một thăm dò dịch tễ học đa quốc gia khảo sát tình hình điều trị rối loạn lipid máu ở 8 quốc gia khu vực châu Á Thái Bình Dương trên 7281 bệnh nhân rối loạn lipid máu được điều trị trong thời gian hơn 3 tháng. Phân nửa dân số tham gia nghiên cứu không đạt LDL-C mục tiêu, trong đó, tại VN (với 850 đối tượng tham gia) tính chung tỉ lệ điều trị không đạt LDL-C mục tiêu lên đến 60%. ^‎24 [Hình 7]

Kết quả từ CEPHEUS cho thấy, ở đối tượng bệnh nhân nguy cơ cao (là những bệnh nhân có bệnh mạch vành hoặc bệnh xơ vữa động mạch ngoại biên, bệnh xơ vữa động mạch cảnh, đái tháo đường hay có từ 2 yếu tố nguy cơ tim mạch trở lên và nguy cơ 10 năm tính theo Framingham >20%), tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị theo NCEP ATP-3 cũng chỉ xấp xỉ 45% ^‎24 [Hình 8].

Do vậy, chúng ta có thể thấy được là nhu cầu điều trị thực sự vẫn còn rất lớn và nhiệm vụ của người điều trị là làm sao nhận diện được những bệnh nhân cần điều trị, áp dụng những kiến thức và bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng vào thực tế sao cho thật hài hòa, thật hiệu quả để cải thiện tối đa sự tuân trị của bệnh nhân. Có thế chúng ta mới mang lại đúng những giá trị bảo vệ tim mạch mà các nhà nghiên cứu đã dày công thực hiện.

Cũng xuất phát từ chính thực tiễn đó mà các khuyến cáo ngày càng cập nhật và cải thiện nhằm chuẩn hóa việc điều trị, mang lại sự thuận tiện cũng như tối ưu hóa công việc điều trị cho các nhà lâm sàng. Theo NCEP ATP-3^{‎ 25} được cập nhật 2004 và kết quả từ rất nhiều nghiên cứu, LDL là mục tiêu điều trị nền tảng. Mục tiêu bước 1 chính là LDL, kế đến mới là non-HDL. Nền tảng của việc điều trị vẫn là thay đổi lối sống, trên nền tảng đó thì thuốc điều trị mới phát huy được hiệu quả tối ưu. Luôn phải duy trì mục tiêu LDL-C cho dù ở bất cứ giai đoạn điều trị nào.²⁵

Hiệp hội ĐTĐ quốc gia Hoa Kỳ cũng đưa ra mục tiêu lipid và khuyến cáo mới nhất áp dụng trong giai đoạn 2009-2011 ^‎26. Theo đó, mục tiêu LDL đối với người bị ĐTĐ vẫn thống nhất với NCEP ATP-3 là <100mg/dL. Nếu người bị ĐTĐ đã có bệnh tim mạch thì LDL mục tiêu sẽ là <70mg/dL. Thay đổi lối sống kết hợp sử dụng statin là chọn lựa đầu tay để giúp đạt được mục tiêu này. Triglycerides <150mg/dL, HDL>40mg/dL ở nam và >50mg/dL ở nữ là những mục tiêu mong muốn bên cạnh LDL. Việc điều trị kiểm soát tốt các mục tiêu lipid máu có thể không dễ dàng vì vậy có thể phải điều trị kết hợp, tuy nhiên, chúng ta vẫn còn phải chờ đợi thêm những bằng chứng mạnh mẽ từ nhiều nghiên cứu khác nữa trong tương lai chứng minh hiệu quả cải thiện dự hậu lâm sàng trong điều trị kết hợp. ^‎26 [Hình 9]

Mức độ phổ biến của rối loạn chuyển hóa lipid và ĐTĐ cho đến nay thực sự đã làm cho chúng không còn là bệnh lý của riêng chuyên khoa nội tiết hay chuyên khoa tim mạch nữa. Vì lẽ đó mà các hiệp hội cũng đã bắt tay nhau thống nhất một khuyến cáo chung. Hiệp hội ĐTĐ và Trường môn tim mạch Hoa Kỳ đã đi đến đồng thuận về điều trị lipoprotein rất cụ thể ^‎27. Mục tiêu LDL được đồng thuận là <100mg/dL với những bệnh nhân nguy cơ cao và <70mg/dL với nguy cơ rất cao. Bên cạnh đó, một trị số mục tiêu mới cũng đã được đề cập đến chính là ApoB, một thông số apolipoprotein sinh xơ vữa có giá trị tiên đoán nguy cơ bệnh tim mạch cao đã được xác định. ²⁷ [Hình 10]

Tóm lại, để phòng ngừa biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường, điều trị toàn diện các yếu tố nguy cơ phải là trọng tâm, bao gồm tích cực thay đổi lối sống, ngưng hút thuốc, luyện tập thể dục, bình ổn glucose huyết, huyết áp và lipid máu. Bệnh nhân ĐTĐ được xem là có nguy cơ tim mạch cao nên mục tiêu hàng đầu về lipid máu vẫn là giảm LDL<100mg/dL nếu chưa có biến cố tim mạch và <70mg/dL nếu đã có biến cố tim mạch, dựa theo các hướng dẫn điều trị trên cơ sở các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng. Mặc dù statin có khuynh hướng làm tăng nguy cơ mới mắc của bệnh đái tháo đường nhưng statin vẫn là thuốc được lựa chọn hàng đầu để đạt mục tiêu LDL do lợi thế làm giảm biến cố tim mạch và thậm chí giảm tử vong ở cả bệnh nhân ĐTĐ và không ĐTĐ. Cơ chế bệnh sinh statin làm tăng nguy cơ ĐTĐ chưa được xác định rõ, trong tương lai sẽ cần nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng dùng statin ở các đối tượng có nguy cơ cao bị ĐTĐ hoặc chưa bị ĐTĐ để trả lời các câu hỏi chưa có lời giải đáp.

PHẦN I – PHẦN II

Tài liệu tham khảo:

1. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation, 2009.
2. Kannel WB et al. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990; 120: 672-676
3. Stamler et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993;16:434-444
4. Goldberg I. Diabetic dyslipidemia: causes and consequences. JCEM 2001;86:965-971
5. The DCCT Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl. J Med 1993;329:977-986
6. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. The Diabetes Control and Complication Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. NEJM 2005;353:2643-53
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-853
8. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389
9. The Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005-2016.
10. Heart Protection Study. Lancet 2002; 306: 7-32
11. Colhoun HM. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Lancet 2004; 364: 685-696
12. CTT Collaborators. Lancet 2008, 371: 117-125
13. Cannon CP et al.  JACC 2006; 48: 438-445
14. Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
15. Pradhan A et al. Circulation 2009;120(Suppl):S500;Abs1425
16. Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9
17. Sattar, N. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-742
18. Cannon, C. P Balancing the benefits of statins versus a new risk-diabetes. Lancet 2010;375:700-701
19. Preiss D et al. Risk of Incident Diabetes With Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy. JAMA 2011;305(24):2556
20. Freeman DJ et al. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001;103:357-362
21. Libby PJ et al. J Am Coll Cardiol. 2005:46:1225-1228
22. Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2004;2(3):431-444
23. LTAP-2: Lipid Treatment Assessment Project 2. Circulation 2009;120:28-34
24. Euro J  Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
25. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497
26. Diabetes Care 2009; 32(suppl1):S13-S61-2011 34 (suppl 1)
27. Brunzell JD et al. Diabetes Care. 2008;31:811-822.