Cập nhật chiến lược điều trị xuất huyết tiêu hóa sau can thiệp mạch vành qua da

1. Mở đầu

1. Mở đầu

– Can thiệp mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention – PCI) đã và đang là cuộc cách mạng điều trị bệnh mạch vành. PCI đang làm thay đổi chiến lược phẫu thuật bắc cầu (CABG) khi là thủ thuật lựa chọn cho BN bệnh mạch vành ổn định nhiều nhánh và là chiến lược tối ưu ở hầu hết bệnh nhân (BN)  bệnh mạch vành. Đối với hội chứng mạch vành cấp PCI cũng là cuộc cách mạng trong việc làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ tử vong. PCI tiên phát đang trở thành chiến lược tái tưới máu chủ yếu trong nhồi máu cơ tim (NMCT)  với đoạn ST chênh lên (1-5).

– Tuy nhiên khi PCI càng mở rộng, nguy cơ xuất huyết tiêu hóa (XHTH) do dùng các thuốc chống đông và chống tiểu cầu ngày càng tăng. Điều trị này là một phần không thể thiếu của PCI và có nguy cơ dẫn tới hoặc XHTH mới hay khởi phát đợt XHTH mạn tính. XHTH làm tăng nguy cơ tử vong, bệnh tật cũng như thời gian nằm viện đặc  biệt ở BN  bệnh tim thiếu máu cục bộ và suy chức năng thất trái. Điều trị tối ưu BN XHTH đặt stent còn chưa rõ và có ít bằng chứng về vấn đề này (6,7).

– Bài viết này nhằm tổng quan lại nguy cơ BN bị XHTH và chiến lược điều trị XHTH sau dùng thuốc chống tiểu cầu ở BN đặt stent.

2. Nguy cơ XHTH trong hay sau PCI

– Chảy máu là 1 trong những biến chứng thường gặp nhất của PCI, xuất hiện 3,2 – 9,1% trong các thử nghiệm ngẫu nhiên của PCI có dùng thuốc chống huyết khối. Vị trí chảy máu thường gặp nhất là tại chỗ chọc dò động mạch đùi (52-73%). Một tỉ lệ nhỏ có chảy máu nặng không phải tại vị trí chọc động mạch đùi (xuất huyết nội sọ và giảm Hb máu nặng không xác định được ổ chảy máu). Khi can thiệp ỏ thời điểm mới bị hội chứng mạch vành cấp, nguy cơ chảy máu nặng là 3,9% (box 1). Tỉ lệ chảy máu tiêu hóa sau PCI là 2,3% với tử vong khoảng 10% (6,7).

– Các yếu tố nguy cơ cao dự đoán biến cố chảy máu là lớn tuổi (>65t), THA, bất thường chức năng thận và gan, tiền sử đột quỵ chảy máu, dùng thuốc hay uống rượu, INR ở mức giới hạn.

– Khi có biến chứng chảy máu nặng, dù do nguyên nhân gì, luôn phải ngừng thuốc chống huyết khối và tiểu cầu. Khi đó nguy cơ thiếu máu cục bộ (TMCB), NMCT, can thiệp lại và huyết khối trong stent tăng lên. Thông thường NMCT có sóng Q và không sóng Q tăng lên 3 – 5 lần ở BN có biến chứng chảy máu phải ngừng thuốc so với BN không bị chảy máu. Trong nghiên cứu ACUITY – PCI tỉ lệ huyết khối trong stent là 3,4% ở BN chảy máu so với 0,6% Bn không chảy máu. Nguy cơ chảy máu tăng lên ở BN dùng 3 thuốc chống huyết khối ( warfarin cộng với 2 thuốc chống tiểu cầu . . .) (6,9).

3. Vai trò của điều trị chống tiểu cầu ở BN PCI (1-5):

– BN quanh can thiệp thường được chống đông bằng Heparin tiêm mạch hay Bivadirudin. BN nguy cơ cao biến chứng huyết khối hay TMCB, HCMVC thường được điều trị thêm với truyền tĩnh mạch thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa như abciximab, ebtifibatide và tirofiban. Điều trị này giúp giảm tỉ lệ tử vong tuyệt đối sau 3 năm lên tới 3,1%.

– Trong 24-48 giờ đầu sau PCI, 2 vấn đề quan trọng liên quan đến kết quả lâu dài là: tái hẹp trong stent và huyết khối trong stent. Stent phủ thuốc mạch vành đã giúp giảm tỉ lệ tái hẹp so với stent thường và chỉ nong bóng đơn thuần.

– Nguy cơ huyết khối trong stent ở BN không dùng thuốc chống tiểu cầu chưa được xác định, khoảng 20%. Phối hợp 2 thuốc aspirin và clopidogrel giảm huyết khối xuống còn dưới 2%. Huyết khối trong stent có thể gây hậu quả nghiêm trọng. Chế độ chung hiện nay là 4- 6 tuần cho BMS và 12 tháng (hoặc 15 tháng) cho DES. Một số BN có thể dùng thuốc chống tiểu cầu dài hạn.

– Tuy nhiên bất chấp chế độ chống tiểu cầu bằng 2 thuốc, tỉ lệ huyết khối còn 0 – 2% trong 6 tháng. Sau 1 năm tỉ lệ huyết khối còn cao hơn ở BN đặt DES so với BMS. Số liệu gần đây cho thấy nguy cơ huyết khối hàng năm tăng 0,6% sau năm đầu đối với stent DES thế hệ đầu.

– Vì vậy các hướng dẫn chống tiểu cầu sau can thiệp cũng đề cập đến vấn đề sử dụng dài hạn aspirin và dùng tiếp clopidogrel sau 1 năm đối với BN có nguy cơ huyết khối cao.

4. Tỉ lệ và nguy cơ XHTH quanh PCI

– XHTH chiếm khoảng 15% các biến cố chảy máu quanh thủ thuật, với khoảng 1,2-2,4% bệnh nhân PCI. Thuốc chống tiểu cầu làm tăng mọi dạng XHTH và chủ yếu trong số chảy máu đe dọa tính mạng là từ đường tiêu hóa trên (6,7). Nguy cơ XHTH sớm là: sử dụng aspirin hay thienopyridine, điều trị chống đông tích cực, người lớn tuổi, PCI tiên phát trong NMCT cấp ST chênh lên, dùng thuốc tăng sức co bóp, ngừng tim, thiếu máu, đái tháo đường, giới nữ, tiền căn đột quỵ, và suy tim (10).

– Nguy cơ XHTH khi dùng lâu dài với thuốc aspirin là tiền sử có chảy máu do loét (tái XHTH khoảng 15% /năm với liều 100mg aspirin/ngày), hay có ít nhất hai tiêu chuẩn sau: > 65 tuổi, sử dụng đồng thời NSAID, corticoid, chống đông, nhiễm HP, tiền sử loét không biến chứng.

– Clopidogrel không trực tiếp gây loét và có tỉ lệ gây XHTH thấp hơn aspirin ( toàn bộ XHTH là 1,99% so với 2,66%  với p< 0,002 và nặng là 0,49% so với 0,71% với p< 0,05. Phối hợp 2 thuốc làm tăng nguy cơ XHTH lên khoảng 4 lần và chảy máu nặng là 7 lần (6,7).

– Sử dụng đồng thời 2 thuốc chống tiểu cầu làm tăng nguy cơ XHTH hơn: 1,3%/30 ngày và tới 12% ở nhóm nguy cơ cao có tiền sử chảy máu trước đây. Nguy cơ XHTH phụ thuộc vào thời gian và liều dùng 2 thuốc. Tuy nhiên XHTH nặng /năm tăng không có ý nghĩa thống kê so với dùng 1 thuốc (8,8% so với 6,7 %; p=0,07). Hầu hết nguy cơ XHTH xuất hiện sớm (trong năm đầu tiên) sau dùng 2 thuốc. Nghiên cứu CHARISMA cho thấy tỉ lệ chảy máu nặng tới trung bình là tương đương so với dùng aspirin đơn độc /270 ngày (11).

– Các thuốc thienopyrodines mới hơn (prasugrel, cangrelor, ticangrelor) cũng được nghiên cứu phối hợp với aspirin . Tỉ lệ chảy máu không liên quan đến phẫu thuật tim  dao đông từ 2,4- 5,5 %. Tuy nhiên những nghiên cứu này không có báo cáo chuyên biệt về tỉ lệ hay tiên lương từ XHTH (12).

– Bảng 1 tóm tắt tỉ lệ biến chứng chảy máu trong các thử nghiệm lâm sang dùng thuốc chống tiểu cầu (7).

5. Hậu quả của Xh sau PCI:

– XHTH làm tăng tử vong sớm và muộn, cũng như làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ và huyết khối trong stent. Trong nghiên cứu ACUITY gồm 13.819 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp ( 7789 có PCI ), XHTH là 1,3%  và là yếu tố dự đoán tử vong /30 ngày có ý nghĩa vớ tỉ số chênh 4,87 cho tử vong,  1,74 cho NMCT không tử vong, và 1,96 cho thiếu máu cục bộ. Tỉ lệ huyết khối trong  stent cũng tăng ở bệnh nhân bị XHTH và không bị ( 5,8 so với 2,4 ) (6,7,9). Tổng kết các nghiên cứu can thiệp trong hội chứng mạch vành cấp cho thấy, XHTH có nguy cơ tử vong trong bệnh viện cao nhất và đứng hàng thứ 3 cho nguy cơ tử vong sau 6 tháng (hình 1A và B ) (10).

Bảng 1: So sánh tỉ lệ XHTH trong chế độ điều trị chống kết tập tiểu cầu ở các nghiên cứu lâm sàng

Hình 1A. Những yếu tố tiên đoán khả năng tử vong trong bệnh viện sau PCI ở BN NMCT cấp.

EF: phân suất tống máu; IH-GIB: XHTH trong BV; PVD: bệnh mạch máu ngoại biên; TIMI: thang điểm TIMI

Hình 1B. Những yếu tố tiên đoán khả năng tử vong trong bệnh viện sau PCI ở BN NMCT cấp.

EF: phân suất tống máu; IH-GIB: XHTH trong BV; PVD: bệnh mạch máu ngoại biên; TIMI: thang điểm TIMI; LAD: ĐM vành xuống trước trái

Hình 1. Nguy cơ tử vong trong bệnh viện (A) và sau 6 tháng (B) ở bệnh nhân XHTH sau PCI  do NMCT (10).

6. Điều trị:

6.1. Nguyên tắc (6,7,12,13):

– Hiện chưa có hướng dẫn thống nhất về điều trị XHTH ở bệnh nhân sau can thiệp. Điều trị hiện nay chủ yếu dựa trên đồng thuận của các chuyên gia. Ba nguyên tắc điều trị cơ bản là:

(1) tùy theo từng cá thể. Đánh giá phân tầng nguy cơ XHTH (theo thang điểm Rockall lâm sàng hoặc nội soi, bảng 2A – B) và chú ý hồi sức khi cần

(2) cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ (do dừng thuốc hay tiếp tục dùng thuốc chống khuyết khối)

(3) kết hợp chặt chẽ giữa BS tiêu hóa và tim mạch

Bảng 2A: bảng điểm Rockall có nội soi ( >= 5 điểm là nguy cơ cao )

6.2. Ngưng thuốc chống tiểu cầu (6,7,12,13 ):

– Các số liệu nghiên cứu hồi cứu quan sát cho thấy tỉ lệ tử vong cao và BN phải ngừng thuốc chống tiểu cầu sau can thiệp để phẫu thuật ngoài tim. Nguyên nhân tử vong quan trọng nhất là huyết khối trong stent. Nguy cơ tử vong trong 3 tuần sau can thiệp là cao giữa 3,5 – 32%. Phần lớn trong số đó là do ngưng thuốc chống tiểu cầu (75 – 86%). Sau 7 tuần can thiệp không có tử vong trong phẫu thuật. Tiếp tục clopidogrel là rất quan trọng vì ngưng thuốc là yếu tố nguy cơ cao cho huyết khối trong stent . (HR 90; 95%, CI 30 – 270; p< 0,001). Một nghiên cứu tiền cứu quan sát BN trải qua can thiệp mạch vành tiên phát cho thấy, sau 11 tháng theo dõi 75% BN tử vong do ngưng clopidogrel 30 ngày so với chỉ có 0,7% BN tử vong nếu tiếp tục điều trị với clopidogrel (P < 0,0001).

– Các số liệu chứng tỏ bất cứ khi nào có thể điều trị chống ngưng tập tiểu cầu phải được tiếp tục. Điều trị chống ngưng tập tiểu cầu và điều trị loét phải coi là điều trị thích hợp cho bệnh nhân mới đặt stent và bị chảy máu tiêu hóa, đặc biệt trong 30 ngày đầu. Luôn phải cân bằng giữa nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu tiếp tục.

6.3. Điều trị cụ thể

– Ngưng heparin, thuốc ức chế thụ thể GB IIb/IIIa nếu đang truyền. Quyết định ngưng một hoặc hai thuốc chống TC cần dựa trên mức độ nguy hiểm và vị trí xuất huyết cũng như mức độ nguy hiểm nếu huyết khối trong stent xảy ra (vị trí đặt stent,…), thời gian sau can thiệp, loại tổn thương… Thông thường sẽ ngưng tạm 2 thuốc trong vòng 24h, đánh giá nguy cơ XHTH theo thang điểm Rockall (lâm sàng và nội soi) và quyết định điều trị theo diễn tiến chảy máu và nguy cơ theo Rockall (hình 2) (6,7,12,13):

– Nếu chảy máu nhẹ và trung bình (điểm Rockall < 5), vẫn dùng phối hợp hai thuốc.

– Nếu nguy cơ tái phát cao (Rockall > =5 điểm) ngưng aspirin, tiếp tục clopidogrel. Dùng lại aspirin sau 2 tuần.

– Nếu chảy máu tiếp tục hoặc có rối loạn huyết động, ngưng cả hai thuốc và hồi sức tích cực. Bồi phụ dịch để tránh giảm thế tích. Đầu tiên thường là muối đẳng trương. Chỉ truyền máu khi Hb < 7 hoặc 8g/1 và với số lượng tối thiểu. Duy trì Hb > 9-10g/1 (truyền hồng cầu lắng nếu cần). Tuy nhiên lợi ích truyền máu quanh thủ thuật còn nhiều bàn cãi. Cần lưu ý biến chứng thuyên tắc cấp ở BN truyền máu vì nguy cơ tăng đông sau truyền máu (14).

– PPI truyền tĩnh mạch 72 giờ, sau đó chuyển sang uống, ít nhất 8 tuần.

– Nếu theo thang điểm Rockall lâm sàng, cũng ngưng thuốc như trên, và theo dõi tùy theo điểm như sau:

Rockall LS £ 2 điểm: Bệnh nhân nhập khoa nội, được theo dõi mỗi giờ: mạch, huyết áp, nhịp thở, độ bảo hoà oxy. Chuẩn bị để nội soi khi cần.

Rockall LS ³ 3 điểm: Nhập vào đơn vị chăm sóc đặc biệt và liên lạc chuyên gia nội soi ngay. Theo dõi mỗi 30 phút: mạch, huyết áp, nhịp thở, độ bảo hoà oxy. Đặt sonde tiêủ  và theo dõi nước tiểu mỗi giờ. Truyền dịch, bù máu nâng Hb = 10 g/dl. Làm xét nghiệm đông cầm máu nếu cần. Ngưng kháng kết tập tiểu cầu, kháng đông. Thở oxy…

– Hội chẩn với bác sĩ tiêu hóa để thực hiện nội soi và can thiệp đa phương thức qua nội soi (multi-modality endotherapy) sớm trong vòng 24 giờ (6,7,12,13). Các số liệu nghiên cứu sổ bộ ở BN XHTH cho thấy nội soi dạ dày sớm có tỉ lệ tái chảy máu và tử vong thấp hơn, kể cả BN NMCT cấp. Trong một nghiên cứu ca bệnh 200 BN thực hiện nội soi dạ dày trong vòng 30 ngày sau NMCT cấp tỉ lệ biến chứng là 7,5% so với chứng là 1,5%. Biến chứng chủ yếu ở BN có rối loạn huyết động  và chủ yếu là biến chứng tim mạch gồm: 1-nhịp nhanh thất, 11-  tụt HA, 1- thở yếu, 2- thiếu oxy(15).

– Còn ít số liệu so sánh các biện pháp can thiệp nội soi. Đối với những tổn thương chảy máu đang hoạt động, nên dùng phối hợp 2 biện pháp điều trị: tiêm 10-20 ml epinephrine phối hợp với clip hoặc nhiệt. Không nên dùng biện pháp tiêm adrenalin đơn độc. Đối với trường hợp chảy máu nông lan tỏa dùng biện pháp quang đông với khí Argon (argon plasma coagulation) (16). Với BN nguy cơ cao, nằm viện theo dõi ít nhất 3 ngày. Bn nguy cơ không cao có thể xuất viện sớm hơn (12,13).

– Trong trường hợp XHTH dưới, chúng ta vẫn có thể thực hiện nội soi đại tràng ngay cả ở BN sau NMCT gần đây. Tuy nhiên nguy cơ sẽ cao hơn so với nội soi tiêu hóa trên. Trong một nghiên cứu 100 BN thực hiện nội soi đại tràng trên BN NMCT 30 ngày, không có trường hợp biến chứng nặng. Tuy nhiên có một tỉ lệ thủng đại tràng (1/716). Các thuốc chống tiểu cầu không làm tăng nguy cơ chảy máu trong nội soi đại tràng (17).

– Nếu các biện pháp trên không hiệu quả, điều trị ngoại khoa hay các biện pháp cầm máu khác bất cứ khi nào cần thiết.

– Bệnh nhân cần phải theo dõi chặt chẽ nguy cơ huyết khối trong stent, đặt biệt ở bệnh nhân dùng DES.

6.4. Dùng lại thuốc chống tiểu cầu

– Hiện chưa có số liệu về thời gian và liều tối ưu khi dùng lại thuốc chống tiểu cầu ở BN phải ngưng các thuốc này. Trong một nghiên cứu nhỏ tiền cứu gồm 156 BN dùng lại aspirin 81mg sau khi phải ngừng thuốc vì XHTH. Tất cả BN dùng pantoprazone 80mg/ng, sau đó phân ngẫu nhiên hoặc là aspirin hoặc dùng placebo sau khi đã điều trị nội soi. Kết quả cho thấy nhóm dùng aspirin không có nguy cơ chảy máu nhiều hơn (10,3 so với 5,4 với p = 0,25 ) nhưng có tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ( 1,3 % so với 12,9% với p < 0,05 ). BN nhóm  chứng có 5 trong số 10 trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch.

– Đề nghị hiện nay là dùng lại các thuốc chống tiểu cầu càng sớm càng tốt nếu đã can thiệp nội soi hoặc cầm máu  ổn định. Dùng lại bắt đầu cả 2 thuốc hay một thuốc tùy thuộc vào từng người bệnh (cân nhắc giữa nguy cơ chảy máu tái phát và nguy cơ huyết khối trong stent). Nếu dùng 1 thuốc, dùng aspirin phối hợp với PPI cũng có hiệu quả tương tự dùng clopidogrel đơn độc (18). Trong trường hợp dùng clopidogrel, việc có hoặc không kết hợp với PPI cũng không có ảnh hưởng đến kết quả điều trị (19).

6.5. Phòng ngừa (12,13, 20-22)

– Trước tiên là xác định xem BN có các yếu tố nguy cơ XHTH không, bao gồm: hội chứng MVC, đau ngực, shock tim, giới nữ, suy tim sung huyết trước đây,  NYHA  IV, bệnh mạch máu ngọai vi, tuổi (bảng 3). Tính điểm để xếp lọai nguy cơ bị XHTH cho BN ( hình 3) (20).

– Sử dụng PPI cho mọi BN nguy cơ XHTH cao (IB). Cũng có thể sử dụng PPI cho nhóm nguy cơ không cao (IIB). Nên bắt đầu sớm ngay sau khi dùng 2 thuốc chống tiểu cầu. thời gian uống dài nhất trong  các thử nghiệm là 1 năm. Không nên dùng kháng thụ thể  H2 vì chưa được chứng minh lợi ích như PPI.

– Dùng aspirin liều thấp nhất có hiệu quả (75-150mg/ngày). Trong nghiên cứu CURE, nguy cơ XHTH /1 năm với phối hợp clopidogrel (75mg) + aspirin liều cao (>200mg) cao hơn có ý nghĩa so với clopidogrel +aspirin liều thấp (<= 100mg/ngày): 4,9 % so với 3%, p= 0, 0009. Sử dụng aspirin viên bao tan trong ruột không làm giảm nguy cơ xuất huyết.

– Lựa chọn stent không phủ thuốc (BMS): những BN chống chỉ định dùng stent phủ thuốc  (DES) nên dùng BMS (bảng 4)

Bảng 3. Các yếu tố xác địng nguy cơ chảy máu

Bảng  4. Chống chỉ định tương đối dùng DES và nên dùng BMS

Kết luận

XHTH sau đặt stent là vấn đề quan trong cần quan tâm đúng mức

Hiện chỉ có đồng thuận cho việc điều trị này

Cần phối hợp chặt chẽ giữa BS tiêu hóa và TM

Tóm tắt đề nghị

(1) Dự phòng

a. Đánh giá nguy cơ XHTH

b. Dùng PPI

c. Liều aspirin thấp

d. Chọn lọai stent đúng

(2) Điều trị XHTH (hình 4)

a. Điều trị nội khoa tích cực

b. Đánh giá nguy cơ (thang điểm Rockall )

c. Dùng PPI truyền TM

d. Tiếp tục hay ngưng thuốc chống TC và/or kháng đông đúng chỉ định (cân nhắc lợi ích và nguy cơ)

e. Điều trị can thiệp sớm (nội soi và kể cả PT)

f. Dùng lại thuốc chống TC khi đã điều trị ổn XHTH

Tài liệu tham khảo

1. Kushner.FG et al: 2009 Focused  Update : ACC/AHA Guidelines for the Management of Pts with ST- Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2009; 120: 2271-2306.

2. Wright.RS et al: 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for management of patients with UA/NSTEMI (updating the 2007 guidelines). JACC 2011.

3. King.SB et al: 2007 focused update of the AHA/ACC/SCAI guideline update for PCI. Circulation 2008; 117: 261-295.

4. Braunwald.E et al: Braunwald’s Heart disease. 9th 2011: 1172-1173.

5. Morrow.D nad Boden.WE: stable ischemic heart disease. In Braunwald.E et al: Braunwald’s Heart disease. 9th 2011:1210-1269.

6. Holmes. D, Sorajja.P: periprocedural and long-term gastrotestinal bleeding in PCI. Uptodate 18.3, 2010.

7. Foley et al: Clinical review: gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention: a deadly combination. Q J Med, 21 january 2008.

8. Mehnan. Et al: Standarlized bleeding definitions for cardiovascular clinical trial: A consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation 2011; 123: 2736-2747.

9. Moscucci.M et al: Predictors of major bleeding in ACS: the Global Registry of Acute Coronary Events ( GRACE ). Eur Heart J 2003; 24: 1815-1823.

10.  Abbas.AE et al: Incidence and prognostic impact of GI bleeding after PCI for AMI. Am J Cardiol 2005;96: 173-176.

11.  Berger.BT et al: Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factor for vascular diseae: results from the clopidogrel for high artherothrombotic risk and ischemic stabilization, management, and avoidance ( CHARISMA ) trial. Circulation 2010;121: 2575-2583.

12.  Tan.VP et al: Risk and management of upper gastrointestinal bleeding associated with prolonged dual-antiplatelet therapy after PCI. Cardio Revasc Med 2009: 36-44.

13.  Barkun.AN et al: International consensus recommendation on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann intern Med 2010; 152: 101-113

14.  Sorajja.P,  Holmes. D : Peripprocedural bleeding in patients undergoing PCI. Uptodate 18.3, 2010.

15.  Cappell.MS: Safety and efficacy of esopagogastroduodenoscopy after MI. Am J Med 1999;106: 29-35.

16.  Cohen.J et al: Argon plasma coagulation in management of gastrointestinal hemorrhage. Uptodate 18.3, 2010.

17.  Cappell.MS: Safety and efficacy of colonoscopy after MI: an analysis of 100 study patients and control patients at two tertiary cardiac referral hospital. Gastrointest Endosc. 2004; 60: 901-909.

18.  Chan.FKL et al: Clopidogrel versus Aspirin and Esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl Med 2005; 352: 238-244.

19.  Bhatt. DL et al: Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363: 1909-1917.

20.  Mehta.SK: Bleeding in patients undergoing PCI: the development of a clinical risk algorithm from the national cardiovascular data registry. Circ Cardiovasc Intervent. 2009;2: 222-229.

21.  Anmant EM et al: ACCF/ACG/AH Expert consensus document on reduccing the GR of antiplatelet therapy and NSAID use. JACC vol 52, No 18, 28/10/2008.

22. Anmant EM et al: ACCF/ACG/AHA   Expert consensus document on the concomitant use of PPI and thienopyridin: a focus update of ACCF/ACG/AHA   2008 Expert consensus document on reduccing the GR of antiplatelet therapy and NSAID use. JACC 2010, vol 56; No 24: 2051-2066.