Khuyến cáo của Liên chi hội Tim mạch Tp. Hồ Chí Minh về chẩn đoán và điều trị tăng áp phổi – P4

Trưởng ban:  PGS.TS.BS PHẠM NGUYỄN VINH,

PGS.TS.BS HỒ HUỲNH QUANG TRÍ

Tham gia biên soạn: BSCKII. LÊ THỊ ĐẸP, ThS.BSCKII. TRẦN THỊ TUYẾT LAN,

ThS.BSCKII. HUỲNH THANH KIỀU, ThS.BS. PHẠM ĐỖ ANH THƯ,

BSCKI. VŨ NĂNG PHÚC, BSCKI. PHẠM THỤC MINH THỦY

(…)

6.3.4.1 Quyết định điều trị ban đầu ở những bệnh nhân không có bệnh lý đồng mắc tim phổi

Điều trị ban đầu ở bệnh nhân PAH nên dựa trên đánh giá nguy cơ toàn diện, đa thông số, kèm vời sự cân nhắc loại bệnh và mức độ nặng, bệnh đồng mắc, khả năng tiếp cận điều trị, điều kiện kinh tế và ý muốn của bệnh nhân.

Những cân nhắc sau đây chủ yếu áp dụng cho bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD không có bệnh tim phổi đồng mắc, vì bệnh nhân có bệnh đồng mắc ít xuất hiện trong các nghiên cứu lâm sàng đề cập đến các chiến lược điều trị và phối hợp điều trị ở bệnh nhân PAH. Các cân nhắc điều trị cho bệnh nhân PAH và các bệnh tim phổi đồng mắc được tóm tắt trong mục 6.3.4.3

Đối với những bệnh nhân có nguy cơ thấp hoặc trung bình, khuyến cáo điều trị kết hợp ban đầu với ERA và thuốc ức chế PDE5. Cách tiếp cận này đã được đánh giá trong nghiên cứu AMBITION, so sánh điều trị phối hợp ban đầu sử dụng ambrisentan với liều đích là 10 mg 1 lần/ngày và tadalafil với liều đích 40 mg 1 lần/ngày với đơn trị liệu bằng một trong hai loại thuốc. AMBITION chủ yếu bao gồm ở những bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD. Kết cục chính là thời điểm xảy ra sự kiện lâm sàng nặng đầu tiên (bao gồm tử vong, nhập viện do PAH trở nặng, bệnh tiến triển, hoặc đáp ứng lâm sàng lâu dài không đạt yêu cầu). Tỷ số nguy cơ (HR) cho kết cục chính trong nhóm trị liệu phối hợp so với nhóm đơn trị liệu tổng hợp (pooled monotherapy) là 0,50 (khoảng tin cậy 95%, 0,35–0,72; P < 0,001) và đã có những cải thiện đáng kể khi thực hiện 6MWD và NT-proBNP với liệu pháp phối hợp ban đầu. Khi kết thúc nghiên cứu, 10% bệnh nhân nhóm điều trị phối hợp ban đầu đã chết so với 14% bệnh nhân được chỉ định đơn trị liệu ban đầu (HR 0,67; 95% CI, 0,42–1,08).

Trong nghiên cứu TRITON, bệnh nhân PAH chưa từng điều trị được được chỉ định điều trị kết hợp ban đầu với macitentan và tadalafil, hoặc kết hợp ba thuốc ban đầu với macitentan 10 mg 1 lần/ngày, tadalafil ở liều mục tiêu 40 mg 1 lần/ngày, và selexipag lên đến 1600 µg 1 lần/ngày. TRITON chủ yếu bao gồm các bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD. Vào tuần 26, PVR đã giảm lần lượt 52% và 54%, tương ứng với sự kết hợp hai hoặc ba thuốc và 6MWD đã tăng 55 m và 56 m tương ứng. Trung bình theo nhóm bệnh nhân của tỷ lệ NT-proBNP từ lúc khởi đầu đến tuần 26 lần lượt là 0,25 và 0,26. Do đó, TRITON không cho thấy sự khác biệt trong lợi ích giữa trị liệu kết hợp ba thuốc so với hai thuốc nhưng xác nhận rằng có thể cải thiện đáng kể huyết động học và khả năng gắng sức với liệu pháp kết hợp ERA/PDE5i ban đầu. Ngoài ra cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác định ảnh hưởng và kết cục lâu dài của kết hợp ba thuốc.

Dựa trên bằng chứng của những nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác, liệu pháp kết hợp hai thuốc ban đầu với ERA và PDE5i được khuyến nghị cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán có nguy cơ thấp hoặc trung bình. Liệu pháp kết hợp ba thuốc đường uống ban đầu không được khuyến khích do còn thiếu bằng chứng hỗ trợ. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, liệu pháp phối hợp ba thuốc ban đầu bao gồm đồng phân prostacyclin đường tĩnh mạch/tiêm dưới da nên được xem xét. Mặc dù người ta thừa nhận rằng bằng chứng cho cách tiếp cận này chỉ giới hạn trong nhiều báo cáo hàng loạt ca, nhưng vẫn có sự đồng thuận rằng chiến lược này có khả năng thành công cao nhất, đặc biệt là cơ sở dữ liệu ở Pháp cho thấy liệu pháp phối hợp ba thuốc ban đầu bao gồm đồng phân prostacyclin đường tĩnh mạch/tiêm dưới da liên quan đến khả năng sống còn lâu dài tốt hơn so với liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp phối hợp hai thuốc. Liệu pháp phối hợp ba thuốc ban đầu bao gồm đồng phân prostacyclin đường tĩnh mach/tiêm dưới da cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ trung bình biểu hiện với suy giảm huyết động nặng (ví dụ: RAP ≥ 20 mmHg, CI ≤ 2,0 L/phút/m2, SVI < 31 mL/m2 và/hoặc PVR ≥ 12 WU).

Các khuyến nghị cho liệu pháp phối hợp kép đường uống ban đầu dựa trên câu hỏi PICO I. Mặc dù chất lượng bằng chứng thấp, nhưng liệu pháp kết hợp đường uống ban đầu với ERA và PDE5i đã đạt được các mục tiêu quan trọng trong điều trị bao gồm cải thiện triệu chứng (xếp loại về chức năng), khả năng gắng sức, chất chỉ điểm sinh học tim (cardiac biomarkers) và giảm nhập viện.

Bảng 6.10 Khuyến cáo điều trị bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc không có bệnh tim phổi đồng mắc^a

A.

B.

CI, chỉ số tim; DLCO, Khả năng khuếch tán carbon monoxide của phổi; DPAH, tăng áp động mạch phổi do thuốc; ERA, thuốc đối kháng thụ thể endothelin; HFpEF, suy tim phân suất tống máu bảo tồn; HPAH, tăng áp động mạch phổi di truyền; IPAH, tăng áp động mạch phổi vô căn; i.v., tiêm tĩnh mạch; LTx, ghép phổi; PAH, tăng áp động mạch phổi; PDE5i, ức chế phosphodiesterase 5; PVR, kháng lực mạch máu phổi; RAP, áp lực nhĩ phải; sc, tiêm dưới da; SVI, chỉ số thể tích nhát bóp; WU, Đơn vị Wood

a Bệnh đồng mắc tim phổi chủ yếu gặp ở bệnh nhân lớn tuổi và bao gồm các yếu tố nguy cơ đối với HFpEF như béo phì, đái tháo đường, bệnh mạch vành, tiền sử căn tăng huyết áp và/hoặc DLCO thấp.

b Mức độ khuyến cáo

c Mức độ bằng chứng

d Liệu pháp kết hợp ba thuốc ban đầu bao gồm đồng phân prostacyclin i.v./s.c cũng có thể được cân nhắc những bệnh nhân có nguy cơ trung bình nhưng suy huyết động nặng (ví dụ: RAP ≥20 mmHg, CI <2,0 L/phút/m2, SVI <31 mL/m2 và/hoặc PVR ≥12 WU).

Bảng 6.11 Khuyến cáo điều trị phối hợp thuốc uống ban đầu ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc không có bệnh tim phổi đồng mắc

ERA, thuốc đối kháng thụ thể endothelin; PDE5i, thuốc ức chế phosphodiesterase-5

6.3.4.2. Quyết định điều trị trong quá trình theo dõi bệnh nhân không có bệnh lí tim phổi đồng mắc

Bệnh nhân PAH cần được theo dõi thường xuyên, bao gồm phân tầng nguy cơ và đánh giá sự phù hợp của bệnh nhân với điều trị. Những bệnh nhân nguy cơ thấp có thời gian sống lâu dài hơn nhiều so với những bệnh nhân nguy cơ trung bình hoặc cao. Do đó, việc đạt được và duy trì nguy cơ thấp là mục tiêu chính trong việc quản lý bệnh nhân PAH.

Một số thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp phối hợp từng bậc ở bệnh nhân PAH. Nghiên cứu SERAPHIN gồm 742 bệnh nhân PAH, chủ yếu là IPAH/HPAH/DPAH và PAH-CTD, trong đó 63,7% đang dùng thuốc điều trị PAH khác tại thời điểm nhận bệnh (enrolment), chủ yếu là sildenafil. Trong phân nhóm bệnh nhân có điều trị PAH cơ bản, macitentan 10 mg/ngày làm giảm nguy cơ xảy ra biến cố xấu đi trên lâm sàng so với giả dược (HR 0,62; khoảng tin cậy 95%, 0,43–0,89).

Nghiên cứu GRIPHON đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của selexipag. Nghiên cứu này gồm 1156 bệnh nhân mắc PAH, hầu hết là IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD chưa từng điều trị hoặc đang điều trị với ERA, PDE5i hoặc cả hai. Selexipag với liều lên tới 1600 µg, 2 lần/ngày có liên quan đến giảm nguy cơ các biến cố xấu đi trên lâm sàng không phụ thuộc vào điều trị nền. Ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp ERA/PDE5i (n = 376) và selexipag, nguy cơ xảy ra các biến cố lâm sàng xấu đi là thấp hơn so với giả dược (HR 0,63; khoảng tin cậy 95%, 0,44–0,90).

Tác dụng của điều trị phối hợp đối với sự sống còn lâu dài ở bệnh nhân PAH vẫn chưa rõ ràng. Một phân tích tổng hợp năm 2016 đã chứng minh rằng liệu pháp kết hợp (ban đầu và từng bậc) có liên quan đến giảm đáng kể rủi ro đối với tình trạng lâm sàng xấu đi (nguy cơ tương đối [RR] 0,65; khoảng tin cậy 95%, 0,58–0,72; P < 0,0001); tuy nhiên lại không cải thiện tử vong do mọi nguyên nhân (RR 0,86; KTC 95%, 0,72–1,03; P = 0,09) và một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có các biến cố lâm sàng xấu đi hoặc tử vong mặc dù đã được điều trị phối hợp. Ngoài ra, thông tin từ cơ sở dữ liệu cho thấy điều trị kết hợp đã tăng lên kể từ năm 2015 nhưng không có sự cải thiện rõ ràng về tỷ lệ sống còn chung. Những dữ liệu này đã được chứng thực bởi một nghiên cứu cho thấy rằng ít hơn một nửa số bệnh nhân được điều trị phối hợp ban đầu với ERA và PDE5i đã đạt được và duy trì nguy cơ thấp.

Chuyển từ PDE5i sang riociguat cũng đã được khảo sát như một chiến lược điều trị từng bậc. REPLACE là một nghiên cứu nhãn mở, đối chứng, ngẫu nhiên thu nhận bệnh nhân đang điều trị PDE5i có phân loại WHO-FC III và 6MWD là 165 – 440 m. Nghiên cứu chủ yếu bao gồm các bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD, phân nhóm ngẫu nhiên tiếp tục sử dụng PDE5i hoặc chuyển từ PDE5i sang riociguat lên đến 2,5 mg, 3 lần/ngày. Nghiên cứu đã đạt được kết cục chính là cải thiện lâm sàng, bao gồm các kết cục như cải thiện 6MWD, WHO-FC và NT-proBNP ở tuần 24. Cải thiện lâm sàng ở tuần 24 là 41% bệnh nhân chuyển sang dùng riociguat và ở 20% bệnh nhân duy trì PDE5i (tỷ số chênh [OR] 2,78; khoảng tin cậy 95%, 1,53–5,06; P = 0,0007). Ngoài ra, trong nhóm riociguat có ít bệnh nhân biểu hiện lâm sàng xấu đi hơn (OR 0,10; khoảng tin cậy 95%, 0,01–0,73; p = 0,0047).

Dựa trên các bằng chứng trên, sau đây là các khuyến cáo đối với các quyết định điều trị trong quá trình theo dõi:

(i) Ở những bệnh nhân đạt được tình trạng nguy cơ thấp với PAH với điều trị ban đầu, khuyến cáo tiếp tục điều trị.

(ii) Ở những bệnh nhân có nguy cơ trung bình – thấp mặc dù đã được điều trị với ERA/PDE5i, nên xem xét thêm selexipag nhằm giảm nguy cơ lâm sàng xấu đi. Ở những bệnh nhân này, cũng có thể xem xét đổi từ PDE5i sang riociguat.

(iii) Ở những bệnh nhân có nguy cơ trung bình-cao hoặc cao đang điều trị thuốc uống, việc bổ sung epoprostenol đường tĩnh mạch hoặc treprostinil tiêm dưới da hay tĩnh mạch và chuyển tuyến nhằm đánh giá ghép phổi nên được xem xét. Nếu thêm đồng phân prostacyclin đường tĩnh mạch/tiêm dưới da là không khả thi, có thể cân nhắc thêm selexipag hoặc đổi từ PDE5i sang riociguat.

Bảng 6.12 Khuyến cáo điều trị kết hợp thuốc từng bậc ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc

ERA, thuốc đối kháng thụ thể endothelin; PDE5i, thuốc ức chế phosphodiesterase 5; PH, tăng áp phổi

6.3.4.3. Tăng áp động mạch phổi và bệnh lí tim phổi đồng mắc

Dịch tể và đặc điểm của bệnh nhân IPAH đã thay đổi trong thập kỷ qua, đặc biệt là ở các quốc gia công nghiệp. Trong một số cơ sở dữ liệu hiện đại, độ tuổi trung bình của bệnh nhân được chẩn đoán IPAH là từ 60 tuổi trở lên.

Nhiều bệnh nhân cao tuổi có bệnh lý tim phổi đồng mắc, khiến việc phân biệt giữa PH nhóm 2 và nhóm 3 trở nên khó khăn. Trong số những bệnh nhân cao tuổi được chẩn đoán IPAH, có hai kiểu hình bệnh chính. Kiểu hình thứ nhất (tên là kiểu hình tim trái) là bệnh nhân lớn tuổi, chủ yếu giới nữ với các yếu tố nguy cơ đối với HFpEF (ví dụ: tăng huyết áp, béo phì, tiểu đường, hoặc bệnh mạch vành) nhưng PH trước mao mạch không phải PH sau mao mạch; 30% bệnh nhân này có tiền căn rung nhĩ. Kiểu hình còn lại (được gọi là kiểu hình tim phổi) bao gồm những bệnh nhân lớn tuổi, chủ yếu là nam giới có DLCO thấp (<45% giá trị dự đoán), thường giảm oxy máu, có tiền sử hút thuốc lá nhiều và có các yếu tố nguy cơ bệnh lí tim trái. Trong một phân tích gộp 841 bệnh nhân mới được chẩn đoán IPAH từ cơ sở dữ liệu COMPERA, 12,6% có kiểu hình cổ điển của bệnh nhân trẻ, chủ yếu là nữ, không có bệnh tim phổi đồng mắc, trong khi 35,8% có kiểu hình tim trái và 51,6% với kiểu hình tim phổi.

Không có nguyên tắc xác định kiểu hình của bệnh nhân dựa trên bằng chứng. Nghiên cứu AMBITION đã hiện diện của hơn ba yếu tố nguy cơ LHD cùng với một số tiêu chí huyết động để loại trừ bệnh nhân trong phân tích chính (primary analysis). Tuy nhiên, phân tích cụm COMPERA (cluster analysis) đã đề cập phía trên nhận thấy rằng sự hiện diện của một yếu tố nguy cơ duy nhất cũng có thể thay đổi kiểu hình. Dù vẫn cần thêm dữ liệu, nhưng nên xem xét toàn bộ khía cạnh để xác định kiểu hình bệnh nhân.

So với bệnh nhân không có bệnh lý tim phổi đồng mắc, bệnh nhân có bệnh tim phổi đồng mắc đáp ứng kém hơn với thuốc điều trị PAH, khả năng ngừng thuốc cao hơn do thất bại về hiệu quả hoặc không dung nạp, ít có khả năng đạt được nguy cơ thấp và có nguy cơ tử vong cao hơn. Trong khi tỷ lệ tử vong được hiệu chỉnh theo tuổi của bệnh nhân có kiểu hình tim trái gần như tương tự như bệnh nhân PAH cổ điển, bệnh nhân kiểu hình tim phổi và DLCO thấp có nguy cơ tử vong đặc biệt cao.

Vì trong các nghiên cứu PAH không có nhiều bệnh nhân mắc bệnh tim phổi đồng mắc hoặc rơi vào tiêu chuẩn loại trừ, nên không khuyến cáo dựa trên bằng chứng có thể được thực hiện cho quần thể bệnh nhân này. Các cơ sở dữ liệu cho thấy hầu hết các bác sĩ dùng PDE5is là điều trị ban đầu cho những bệnh nhân này. Đôi khi những bệnh nhân này được điều trị thuốc đối kháng thụ thể endothelin hoặc kết hợp PDE5i/ERA, nhưng tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn so với bệnh nhân PAH cổ điển.

Một phân tích nhóm dưới nhóm từ AMBITION đánh giá đáp ứng điều trị PAH ở 105 bệnh nhân được bị loại khỏi phân tích chính vì có kiểu hình tim trái phát hiện ra rằng những bệnh nhân này ít cải thiện lâm sàng hơn và có khả năng ngừng thuốc cao hơn do tính an toàn và khả năng dung nạp với cả đơn trị liệu và phối hợp ban đầu so với bệnh nhân trong phân tích chính. Thông tin từ cơ sở dữ liệu ASPIRE đã chứng minh rằng bệnh nhân IPAH kiểu hình tim phổi ít cải thiện khả năng gắng sức và PROM hơn so với bệnh nhân mắc IPAH cổ điển.

Ở những bệnh nhân có kiểu hình tim trái, điều trị với ERA liên quan đến tăng nguy cơ giữ nước. Ngoài ra, ở những bệnh nhân có kiểu hình tim phổi, thuốc PAH có thể làm giảm độ bão hòa oxy ngoại vi. Có rất ít kinh nghiệm được công bố về việc sử dụng đồng phân prostacyclin hoặc thuốc đồng vận thụ thể prostacyclin ở dân số bệnh nhân này.

Việc thiếu bằng chứng chắc chắn trong điều trị bệnh nhân PAH lớn tuổi với bệnh tim phổi đi kèm làm cho việc đề xuất điều trị trở nên khó khăn và bệnh nhân nên được tư vấn phù hợp về vấn đề này. Do không có bằng chứng về chiến lược điều trị ở những bệnh nhân này, phân tầng nguy cơ ít có vai trò trong việc hướng dẫn quyết định điều trị. Đơn trị liệu ban đầu được khuyến nghị cho hầu hết những bệnh nhân này, với PDE5 là thuốc đang được sử dụng rộng rãi nhất theo các cơ sở dữ liệu. Các quyết định xử trí tiếp theo nên cá thể hóa, phối hợp giữa trung tâm PH và y tế địa phương.

Lược đồ điều trị bệnh nhân PAH ở Hình 6.3 và phần mô tả đính kèm.

Bảng 6.13 Khuyến cáo điều trị bệnh nhân tăng áp phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc phản ứng vận mạch có bệnh tim phổi đồng mắc

6.3.5. Tương tác thuốc

Trong các thuốc PAH, tương tác dược động học liên quan đến lâm sàng được quan sát giữa bosentan và sildenafil (giảm nồng độ sildenfil trong máu), bosentan và thuốc tránh thai nội tiết tố (giảm hiệu quả ngừa thai), bosentan và thuốc kháng vitamin K (VKA) (có thể cần điều chỉnh liều VKA). Các tương tác dược động học bổ sung của mối liên quan lâm sàng tiềm năng cần được tra cứu trước khi sử dụng thuốc.

6.3.6. Điều trị can thiệp

6.3.6.1. Tạo thông liên nhĩ bằng bóng (Balloon atrial septostomy) và shunt Potts

Tạo thông liên nhĩ bằng bóng là tạo một shunt giữa 2 tâm nhĩ, và shunt Potts nối động mạch phổi trái và động mạch chủ xuống làm giải áp tim phải và tăng tuần hoàn hệ thống, do đó cải thiện vận chuyển oxy hệ thống mặc dù làm giảm oxy của động mạch. Vì các thủ thuật này phức tạp và có nguy cơ cao, bao gồm tỷ lệ tử vong cao liên quan đến thủ thuật nên hiếm khi được thực hiện ở bệnh nhân PAH và chỉ có thể được cân nhắc thực hiện tại các trung tâm có kinh nghiệm kỹ thuật.

6.3.6.2. Triệt bỏ giao cảm động mạch phổi

Cơ sở lý luận trong triệt bỏ giao cảm động mạch phổi (PADN) dựa trên sự tăng hoạt động giao cảm quá mức đặc trưng trong PAH, điều này có liên quan đến kết cục xấu. Mặc dù sự đóng góp cơ chế này trong sự hình thành PAH vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn nhưng có liên quan đến co mạch và tái cấu trúc (remodeling) mạch máu thông qua áp cảm thụ quan qua trung gian bởi các thụ thể căng giãn nằm ở vị trí chia đôi động mạch phổi. Dùng tần số vô tuyến (radiofrequency) triệt phá giao cảm động mạch phổi sẽ cải thiện cấp tính và lâu dài các biến số huyết động. Tuy nhiên, có ít bằng chứng từ các RCT đa trung tâm chứng minh lợi ích của PADN ở những bệnh nhân đã được điều trị thuốc theo khuyến cáo. Một nghiên cứu đa trung tâm nhỏ đã thử nghiệm tính khả thi của PADN bằng cách sử dụng siêu âm trong lòng mạch máu ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp kết hợp hai hoặc ba thuốc. Thủ thuật này an toàn và có liên quan đến việc giảm PVR, và tăng 6MWD và hoạt động hàng ngày. Mặc dù có nhiều hứa hẹn, PADN chỉ nên được xem là có tính thử nghiệm.

6.3.7. Suy thất phải nặng

6.3.7.1. Điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực

Bệnh nhân PH có thể cần điều trị chăm sóc tích cực do suy tim phải, bệnh đi kèm (bao gồm cả phẫu thuật lớn), hoặc cả hai. Nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân trên là cao, và nên có sự tham gia của các trung tâm chuyên khoa bất cứ khi nào có thể. Ngoài tiêu chuẩn của đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) cơ bản, theo dõi chức năng tim phải ở những bệnh nhân này nên được giám sát cẩn thận. Các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu của suy tim phải với CO thấp bao gồm da niêm nhạt với tím ngoại vi, hạ huyết áp, mạch nhanh, giảm nước tiểu và tăng lactate. Những thăm dò không xâm lấn trong theo dõi nên bao gồm các dấu ấn sinh học (NT-proBNP và troponin) và siêu âm tim. Thăm dò xâm lấn tối thiểu bao gồm một catheter tĩnh mạch trung tâm ở phần thân trên đo áp lực tĩnh mạch trung tâm và độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm và độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm phản ánh CO. Chỉ nên cân nhắc thông tim phải hoặc các hình thức thăm dò huyết động học nâng cao khác ở những bệnh nhân suy tim phải nặng hoặc trong các tình huống phức tạp.

Điều trị HF phải nên tập trung vào các yếu tố khởi thúc đẩy có thể điều trị được như nhiễm trùng, rối loạn nhịp, thiếu máu và các bệnh đi kèm khác. Quản lý tình trạng dịch vô cùng quan trọng ở những bệnh nhân này, hầu hết cần cân bằng dịch âm nhằm giảm tiền tải RV để cải thiện cấu trúc và chức năng RV. Bệnh nhân CO thấp có thể hưởng lợi từ điều trị bằng thuốc tăng co bóp cơ tim như dobutamine và milrinone là những thuốc được sử dụng thường xuyên nhất. Duy trì huyết áp trung bình > 60 mmHg là mục tiêu chính khi điều trị suy tim phải và bệnh nhân hạ huyết áp kéo dài có thể cần thuốc vận mạch như norepinephrine hoặc vasopressin. Nên tránh đặt nội khí quản và thở máy xâm lấn bất cứ khi nào có thể ở bệnh nhân suy RV nặng vì nguy cơ rối loạn huyết động và tử vong cao. Điều trị nội khoa tăng áp phổi nên được cân nhắc trên cơ sở cá thể hóa, bệnh nền, bệnh đồng mắc và thuốc đang sử dụng. Ở những bệnh nhân PAH mới được chẩn đoán có CO thấp, điều trị phối hợp bao gồm đồng phân prostacyclin đường tĩnh mạch/tiêm dưới da nên được cân nhắc.

6.3.7.2. Hỗ trợ tuần hoàn cơ học

Tại các trung tâm chuyên khoa có rất nhiều hình thức hỗ trợ tuần hoàn cơ học khác nhau giúp quản lý suy RV, với oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất. Hỗ trợ tuần hoàn cơ học đã trở thành một công cụ đáng tin cậy làm cầu nối đến cấy ghép ở bệnh nhân suy tim phải không hồi phục, nhưng đôi khi được sử dụng như một cầu nối phục hồi ở những bệnh nhân có các nguyên nhân có thể điều trị được và có khả năng hồi phục suy RV. Không có khuyến cáo chung nào về chỉ định điều trị cơ hỗ trợ tuần hoàn có thể được đề xuất do chỉ định cần được cá thể hóa, xem xét các yếu tố bệnh nhân và nguồn lực tại địa phương. Hiện tại chưa có hỗ trợ tuần hoàn cơ học nào tương tự thiết bị hỗ trợ thất trái cho bệnh nhân PH suy tim phải giai đoạn cuối.

Bảng 6.14 Khuyến cáo điều trị tích cực tăng áp động mạch phổi

6.3.8. Ghép phổi và ghép tim – phổi

Ghép phổi luôn là lựa chọn điều trị khi bệnh nhân PAH trơ đối với điều trị nội khoa tối ưu. Việc cân nhắc chuyển đến trung tâm ghép phổi có thể được thực hiện sớm ở bệnh nhân PAH (Bảng 6.15): (1) khi đáp ứng không đầy đủ với điều trị mặc dù đã tối ưu hóa điều trị kết hợp; (2) khi có nguy cơ tử vong trung bình cao hoặc cao (tức là tỷ lệ tử vong trong 1 năm >10% khi ước tính bằng các công cụ phân tầng nguy cơ đã thiết lập) (xem Phần 6.2.7), vượt quá tỷ lệ tử vong hiện tại sau khi LTx; (3) khi bệnh nhân có biến thể bệnh đáp ứng kém điều trị nội khoa, chẳng hạn như PVOD hoặc PCH.

Trong PAH, ghép tim-phổi và LTx hai bên đã được thực hiện. Hiện nay, hầu hết bệnh nhân được LTx hai bên, trong khi ghép tim-phổi kết hợp được dành riêng cho những bệnh nhân có bệnh tim đi kèm không thể điều trị được. Với sự ra đời của thang điểm phân bổ phổi (lung allocation score: LAS), tỷ lệ tử vong trong danh sách chờ đã giảm và tỷ lệ được hiến tạng đã tăng lên. Một số quốc gia có ‘LAS đặc biệt’ cho những bệnh nhân PH nặng. Một số quốc gia khác không sử dụng LAS cũng đã thành công thực hiện các chương trình ưu tiên cao cho những bệnh nhân này. Bệnh nhân và người thân nên tham gia đầy đủ vào quá trình đánh giá việc cấy ghép và được thông báo về những rủi ro và lợi ích, với quyết định cuối cùng nên được thực hiện bởi bệnh nhân và đội ngũ y tế. Kết quả lâu dài là tốt đối với những bệnh nhân PAH sống sót giai đoạn sớm sau ghép. Một nghiên cứu chứng minh rằng đối với những bệnh nhân IPAH cấy ghép ban đầu còn sống 1 năm, thời gian sống trung vị có điều kiện là 10 năm.

Bảng 6.15 Tiêu chí ghép phổi và bệnh nhân tăng áp phổi được đưa vào danh sách

ESC, Hiệp hội Tim mạch Châu Âu; ERS, Hiệp hội Hô hấp Châu Âu; PAH, tăng áp động mạch phổi; PVOD, bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi; PCH, u máu mao mạch phổi

Bảng 6.16 Khuyến cáo ghép phổi

LTx, ghép phổi; ESC, Hiệp hội Tim mạch Châu Âu; ERS, Hiệp hội Hô hấp Châu Âu

6.3.9. Các bước điều trị dựa trên bằng chứng

Hình 6.3 miêu tả lược đồ điều trị bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD. Bằng chứng ủng hộ lược đồ này chủ yếu được hình thành ở những bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD không có bệnh tim phổi đồng mắc. Bệnh nhân PAH liên quan HIV, PoPH và PAH có liên quan đến bệnh tim bẩm sinh không được nhận vào hoặc ít có mặt trong hầu hết các thử nghiệm trị liệu PAH. Các khuyến nghị điều trị cho những bệnh nhân này được cung cấp trong Phần 7

6.3.10. Chẩn đoán và điều trị biến chứng tăng áp động mạch phổi

6.3.10.1. Rối loạn nhịp tim

Rối loạn nhịp phổ biến nhất trong PAH là rối loạn nhịp trên thất, chủ yếu là rung nhĩ và cuồng nhĩ, loạn nhịp thất và nhịp chậm xoang ít gặp hơn nhiều. Đáng chú ý là tuổi tác là một yếu tố nguy cơ độc lập trong loạn nhịp nhĩ. Trong các nghiên cứu tiến cứu, tỷ lệ rối loạn nhịp nhĩ là 3–25% trong thời gian quan sát là 5 năm trong các đoàn hệ chủ yếu gồm bệnh nhân mắc IPAH.

Trong trường hợp không có bằng chứng PAH cụ thể, điều trị thuốc chống đông ở bệnh nhân PAH và rối loạn nhịp nhĩ nên tuân theo các khuyến cáo đối với bệnh nhân mắc các bệnh lý tim mạch khác.

Bệnh nhân PAH đặc biệt nhạy cảm với stress huyết động trong loạn nhịp nhĩ do nhịp nhanh và mất đồng bộ nhĩ thất. Duy trì nhịp xoang là mục tiêu điều trị quan trọng ở những bệnh nhân này. Loạn nhịp tim mới khởi phát thường làm diễn tiến lâm sàng xấu đi và có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Các nghiên cứu quan sát đã chỉ ra một loạt các chiến lược kiểm soát nhịp khả thi, bao gồm chuyển nhịp bằng thuốc chống loạn nhịp tim, sốc điện và thủ thuật triệt phá loạn nhịp qua catheter. Nên cân nhắc dự phòng bằng thuốc chống loạn nhịp mà không có tác dụng giảm co bóp cơ tim để đạt được hoặc duy trì nhịp xoang ổn định, như amiodarone đường uống tuy thiếu dữ liệu về tính hiệu quả. Thuốc chẹn beta liều thấp và/hoặc digoxin có thể được sử dụng tùy bệnh nhân.

Thủ thuật triệt phá loạn nhịp qua catheter là cách tiếp cận được chọn lựa trong kiểm soát cuồng nhĩ và một số nhịp nhanh nhĩ khác, mặc dù quy trình thực hiện ở bệnh nhân PAH thường khó khăn hơn về mặt kỹ thuật so với bệnh nhân có cấu trúc buồng tim phải bình thường. Sự an toàn và hiệu quả của các kỹ thuật triệt phá rung nhĩ đặc biệt trong PAH là không chắc chắn, và có thể là do tái cấu trúc RA, các tác nhân kích hoạt không phải tĩnh mạch phổi có thể đóng vai trò quan trọng hơn ở những bệnh nhân không có PAH.

6.3.10.2. Ho ra máu

Ho ra máu từ nhẹ đến đe dọa tính mạng có thể xảy ra ở tất cả các dạng PH nhưng đặc biệt phổ biến ở HPAH và PAH liên quan đến CHD. Nguồn gốc chảy máu ở phổi thường là từ các động mạch phế quản lớn; do đó xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân PAH và ho ra máu nên bao gồm CT scan có thuốc cản quang chụp thì động mạch. Ngay cả khi không thể xác định được nguồn chảy máu, nên thuyên tắc các động mạch phế quản lớn ở những bệnh nhân ho ra máu trung bình – nặng hoặc ho ra máu nhẹ tái phát. Ghép phổi nên được xem xét ở những bệnh nhân ho ra máu nặng và tái phát mặc dù đã được điều trị tối ưu.

6.3.10.3. Biến chứng cơ học

Biến chứng cơ học ở bệnh nhân PAH thường được gây ra bởi từ sự giãn tiến triển của PA và bao gồm phình động mạch PA, vỡ, và bóc tách, và đè ép các cấu trúc lân cận như động mạch vành trái, tĩnh mạch phổi, phế quản chính và dây thần kinh thanh quản quặt ngược. Phình động mạch phổi có liên quan độc lập với nguy cơ gia tăng đột tử do tim trong một nghiên cứu. Triệu chứng cơ năng và thực thể không đặc hiệu, trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân không có triệu chứng và được chẩn đoán tình cờ. Phình động mạch phổi thường được phát hiện trong quá trình siêu âm tim và nhìn thấy rõ nhất trên CT hoặc MRI có cản quang. Lựa chọn điều trị phình động mạch phổi hoặc bóc tách PA không có triệu chứng không được xác định rõ. LTx phải được xem xét dựa trên cá thể hóa.

Đối với bệnh nhân có hội chứng chèn ép thân chung động mạch vành trái, đặt stent mạch vành qua da là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn. Đối với bệnh nhân bị chèn ép thân chung động mạch vành trái không có triệu chứng hay không bị ảnh hưởng nghiêm trọng về mặt giải phẫu, đánh giá bằng siêu âm nội mạch hoặc dây áp lực mạch vành (coronary pressure wire) có thể giúp tránh can thiệp không cần thiết.

6.3.11. Chăm sóc cuối đời và các vấn đề đạo đức

Diễn biến lâm sàng của PAH đặc trưng bởi lâm sàng xấu đi tiến triển và các đợt mất bù cấp tính. Việc dự đoán kỳ vọng sống rất khó khăn do tình trạng bệnh nhân có thể chết dần do suy tim phải tiến triển hoặc đột tử.

Chăm sóc lấy bệnh nhân làm trung tâm là điều cần thiết trong quản lý PAH. Thông tin về độ nặng của bệnh và tiên lượng có thể nên được cung cấp lúc chẩn đoán ban đầu nhưng giao tiếp đồng cảm, cũng như mang lại hy vọng là điều cần thiết phù hợp với Mục 6.3.1. Tại đúng thời điểm, giao tiếp cởi mở và nhạy cảm sẽ cho phép lập kế hoạch chăm sóc cuối đời và thảo luận về nỗi sợ hãi, quan tâm và mong muốn của bệnh nhân cuối cùng sẽ đóng góp vào việc cùng chung với đội ngũ y tế đưa ra kết luận cuối cùng, khi đã được cung cấp đầy đủ thông tin về việc điều trị.

Bệnh nhân gần cuối đời cần được đánh giá toàn diện thường xuyên về tất cả nhu cầu của họ bởi một nhóm đa ngành. Ở các giai đoạn nặng, khi hồi sức tim phổi ở bệnh nhân PAH nặng không đem lại kết quả tốt có thể cho phép không hồi sức; điều này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh nhân được ở nơi chăm sóc ưa thích của họ vào cuối đời. Cần chú ý đến việc kiểm soát các triệu chứng khó chịu và kê đơn phù hợp cùng lúc với việc ngưng thuốc không cần thiết – có thể bao gồm thuốc PAH. Sự hỗ trợ đầy đủ thông tin về tâm lý, xã hội và tinh thần cũng rất quan trọng. Chăm sóc giảm nhẹ chuyên sâu nên được tư vấn cho những bệnh nhân có nhu cầu nằm ngoài chuyên môn của nhóm PH.

6.4. Thuốc mới trong đang nghiên cứu trên lâm sàng (nghiên cứu pha 3)

Tuy điều trị PAH chủ yếu nhắm vào sự mất cân bằng của các yếu tố vận mạch, tăng áp động mạch phổi vẫn là một bệnh mạn tính với tỷ lệ tử vong cao. Những thuốc mới hiện đang được nghiên cứu pha 3 là ralinepag và sotatercept. Ralinepag là đồng vận thụ thể prostacyclin đường uống: trong 2 RCT gồm 61 bệnh nhân PAH, ralinepag cải thiện PVR so với giả dược sau 22 tuần điều trị. Sotatercept – protein tổ hợp bao gồm phần ngoại bào của thụ thể activin người loại IIA được liên kết với Fc của globulin miễn dịch của người G1, hoạt động như bẫy phối tử đối với các thành phần của họ hàng yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGF)-β, do đó khôi phục lại sự cân bằng giữa các con đường thúc đẩy tăng trưởng và ức chế tăng trưởng. Trong một RCT pha 2 gồm 106 bệnh nhân PAH được điều trị trong hơn 24 tuần cho thấy sotatercept tiêm dưới da làm giảm PVR ở những bệnh nhân được điều trị PAH cơ bản cũng như cải thiện 6MWD và NT-proBNP.

(Vui lòng xem tiếp trong kỳ sau)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37: 942–954.
2. Maron BA, Brittain EL, Hess E, Waldo SW, Baron AE, Huang S, et al. Pulmonary vascular resistance and clinical outcomes in patients with pulmonary hypertension: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2020;8:873–884.
3. Bermejo J, Gonzalez-Mansilla A, Mombiela T, Fernandez AI, Martinez-Legazpi P, Yotti R, et al. Persistent pulmonary hypertension in corrected valvular heart disease:hemodynamic insights and long-term survival. J Am Heart Assoc 2021;10:e019949.
4. Caravita S, Dewachter C, Soranna D, D’Araujo SC, Khaldi A, Zambon A, et al. Haemodynamics to predict outcome in pulmonary hypertension due to left heart disease: a meta-analysis. Eur Respir J 2018;51:1702427.
5. Crawford TC, Leary PJ, Fraser CD III, Suarez-Pierre A, Magruder JT, Baumgartner WA, et al. Impact of the new pulmonary hypertension definition on heart transplant outcomes: expanding the hemodynamic risk profile. Chest 2020;157:151–161.
6. O’Sullivan CJ, Wenaweser P, Ceylan O, Rat-Wirtzler J, Stortecky S, Heg D, et al. Effect of pulmonary hypertension hemodynamic presentation on clinical outcomes in patients with severe symptomatic aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: insights from the new proposed pulmonary hypertension classification. Circ Cardiovasc Interv 2015;8:e002358.
7. Vanderpool RR, Saul M, Nouraie M, Gladwin MT, Simon MA. Association between hemodynamic markers of pulmonary hypertension and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. JAMA Cardiol 2018;3:298–306.
8. Dreyfus GD, Martin RP, Chan KM, Dulguerov F, Alexandrescu C. Functional tricuspid regurgitation: a need to revise our understanding. J Am Coll Cardiol 2015;65:2331–2336.
9. Muraru D, Parati G, Badano L. The importance and the challenges of predicting the progression of functional tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:1652–1654.
10. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, Melenovsky V, Olson TP, Fetterly K, et al. Enhanced pulmonary vasodilator reserve and abnormal right ventricular: pulmonary artery coupling in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015;8:542–550.
11. Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR, et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation 2012;125:289–297.
12. Bosch L, Lam CSP, Gong L, Chan SP, Sim D, Yeo D, et al. Right ventricular dysfunction in left-sided heart failure with preserved versus reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1664–1671.
13. Obokata M, Reddy YNV, Melenovsky V, Pislaru S, Borlaug BA. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J 2019;40:689–697.
14. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009;34: 888–894.
15. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, Melot C, D’Andrea A, et al. Echocardiographic prediction of pre- versus postcapillary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2015;28:108–115.
16. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, D’Andrea A, Di Marco GM, et al. A simple echocardiographic score for the diagnosis of pulmonary vascular disease in heart failure. J Cardiovasc Med 2017;18:237–243.
17. Vachiery JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J 2019;53:1801897.
18. Ho JE, Zern EK, Lau ES, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, et al. Exercise pulmonary hypertension predicts clinical outcomes in patients with dyspnea on effort. J Am Coll Cardiol 2020;75:17–26.
19. Eisman AS, Shah RV, Dhakal BP, Pappagianopoulos PP, Wooster L, Bailey C, et al. Pulmonary capillary wedge pressure patterns during exercise predict exercise capacity and incident heart failure. Circ Heart Fail 2018;11:e004750.
20. Andersen MJ, Ersboll M, Bro-Jeppesen J, Gustafsson F, Hassager C, Kober L, et al. Exercise hemodynamics in patients with and without diastolic dysfunction and preserved ejection fraction after myocardial infarction. Circ Heart Fail 2012;5:444–451.
21. Andersen MJ, Olson TP, Melenovsky V, Kane GC, Borlaug BA. Differential hemodynamic effects of exercise and volume expansion in people with and without heart failure. Circ Heart Fail 2015;8:41–48.
22. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:588–595.
23. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, Hastings JL, Shafer KM, Bhella PS, et al. Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation 2013;127:55–62.
24. Ho JE, Zern EK, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, Eisman AS, et al. Differential clinical profiles, exercise responses, and outcomes associated with existing HfpEF definitions. Circulation 2019;140:353–365.
25. Baratto C, Caravita S, Soranna D, Faini A, Dewachter C, Zambon A, et al. Current limitations of invasive exercise hemodynamics for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2021;14:e007555.
26. Fox BD, Shimony A, Langleben D, Hirsch A, Rudski L, Schlesinger R, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;42:1083–1091.
27. Lewis GD, Bossone E, Naeije R, Grunig E, Saggar R, Lancellotti P, et al. Pulmonary vascular hemodynamic response to exercise in cardiopulmonary diseases. Circulation 2013;128:1470–1479.
28. Maor E, Grossman Y, Balmor RG, Segel M, Fefer P, Ben-Zekry S, et al. Exercise haemodynamics may unmask the diagnosis of diastolic dysfunction among patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail 2015;17:151–158.
29. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, Brittain EL, Zhao DX, Piana RN, et al. High prevalence of occult pulmonary venous hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. Circ Heart Fail 2014;7:116–122.
30. Borlaug BA. Invasive assessment of pulmonary hypertension: time for a more fluid approach? Circ Heart Fail 2014;7:2–4.
31. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Motoji Y, Correra A, Di Marco GM, et al. Clinical relevance of fluid challenge in patients evaluated for pulmonary hypertension. Chest 2017;151:119–126.
32. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726.
33. Selim AM, Wadhwani L, Burdorf A, Raichlin E, Lowes B, Zolty R. Left ventricular assist devices in pulmonary hypertension group 2 with significantly elevated pulmonary vascular resistance: a bridge to cure. Heart Lung Circ 2019;28:946–952.
34. Al-Kindi SG, Farhoud M, Zacharias M, Ginwalla MB, ElAmm CA, Benatti RD, et al. Left ventricular assist devices or inotropes for decreasing pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension listed for heart transplantation. J Card Fail 2017;23:209–215.
35. Imamura T, Chung B, Nguyen A, Rodgers D, Sayer G, Adatya S, et al. Decoupling between diastolic pulmonary artery pressure and pulmonary capillary wedge pressure as a prognostic factor after continuous flow ventricular assist device implantation. Circ Heart Fail 2017;10:e003882.
36. Kaluski E, Cotter G, Leitman M, Milo-Cotter O, Krakover R, Kobrin I, et al. Clinical and hemodynamic effects of bosentan dose optimization in symptomatic heart failure patients with severe systolic dysfunction, associated with secondary pulmonary hypertension–a multi-center randomized study. Cardiology 2008;109:273–280.
37. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555–1562.
38. Dumitrescu D, Seck C, Mohle L, Erdmann E, Rosenkranz S. Therapeutic potential of sildenafil in patients with heart failure and reactive pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2012;154:205–206.
39. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014;16:444–453.
40. Koller B, Steringer-Mascherbauer R, Ebner CH, Weber T, Ammer M, Eichinger J, et al. Pilot study of endothelin receptor blockade in heart failure with diastolic dysfunction and pulmonary hypertension (BADDHY-trial). Heart Lung Circ 2017;26:433–441.
41. Vachiery JL, Delcroix M, Al-Hiti H, Efficace M, Hutyra M, Lack G, et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J 2018;51:1701886.
42. Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM, van der Meer P, de Boer RA, Berger RM, et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36:2565–2573.
43. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation 2011;124:164–174.
44. Opitz CF, Hoeper MM, Gibbs JS, Kaemmerer H, Pepke-Zaba J, Coghlan JG, et al. Pre-capillary, combined, and post-capillary pulmonary hypertension: a pathophysiological continuum. J Am Coll Cardiol 2016;68:368–378.
45. Kramer T, Dumitrescu D, Gerhardt F, Orlova K, Ten Freyhaus H, Hellmich M, et al. Therapeutic potential of phosphodiesterase type 5 inhibitors in heart failure with preserved ejection fraction and combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2019;283:152–158.
46. Obokata M, Reddy YNV, Shah SJ, Kaye DM, Gustafsson F, Hasenfubeta G, et al. Effects of interatrial shunt on pulmonary vascular function in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2019;74:2539–2550.
47. Shah SJ, Borlaug BA, Chung ES, Cutlip DE, Debonnaire P, Fail PS, et al. Atrial shunt device for heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction (REDUCE LAP-HF II): a randomised, multicentre, blinded, sham-controlled trial. Lancet 2022;399:1130–1140.
48. Borlaug BA, Blair J, Bergmann MW, Bugger H, Burkhoff D, Bruch L, et al. Latent pulmonary vascular disease may alter the response to therapeutic atrial shunt device in heart failure. Circulation 2022;145:1592–1604.
49. Gaemperli O, Moccetti M, Surder D, Biaggi P, Hurlimann D, Kretschmar O, et al. Acute haemodynamic changes after percutaneous mitral valve repair: relation to mid-term outcomes. Heart 2012;98:126–132.
50. Tigges E, Blankenberg S, von Bardeleben RS, Zurn C, Bekeredjian R, Ouarrak T, et al. Implication of pulmonary hypertension in patients undergoing MitraClip therapy: results from the German transcatheter mitral valve interventions (TRAMI) registry. Eur J Heart Fail 2018;20:585–594.
51. Zlotnick DM, Ouellette ML, Malenka DJ, DeSimone JP, Leavitt BJ, Helm RE, et al. Effect of preoperative pulmonary hypertension on outcomes in patients with severe aortic stenosis following surgical aortic valve replacement. Am J Cardiol 2013;112:1635–1640.
52. Melby SJ, Moon MR, Lindman BR, Bailey MS, Hill LL, Damiano RJ Jr. Impact of pulmonary hypertension on outcomes after aortic valve replacement for aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:1424–1430.
53. Lucon A, Oger E, Bedossa M, Boulmier D, Verhoye JP, Eltchaninoff H, et al. Prognostic implications of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: study from the FRANCE 2 Registry. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:240–247.
54. Faggiano P, Antonini-Canterin F, Ribichini F, D’Aloia A, Ferrero V, Cervesato E, et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2000;85:204–208.
55. Zuern CS, Eick C, Rizas K, Stoleriu C, Woernle B, Wildhirt S, et al. Prognostic value of mild-to-moderate pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis undergoing aortic valve replacement. Clin Res Cardiol 2012;101:81–88.
56. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:816–822; discussion 822–813.
57. Bermejo J, Yotti R, Garcia-Orta R, Sanchez-Fernandez PL, Castano M, Segovia-Cubero J, et al. Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Eur Heart J 2018;39:1255–1264.
58. Chorin E, Rozenbaum Z, Topilsky Y, Konigstein M, Ziv-Baran T, Richert E, et al. Tricuspid regurgitation and long-term clinical outcomes. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2020;21:157–165.
59. Topilsky Y, Nkomo VT, Vatury O, Michelena HI, Letourneau T, Suri RM, et al. Clinical outcome of isolated tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2014;7:1185–1194.
60. Lurz P, Orban M, Besler C, Braun D, Schlotter F, Noack T, et al. Clinical characteristics, diagnosis, and risk stratification of pulmonary hypertension in severe tricuspid regurgitation and implications for transcatheter tricuspid valve repair. Eur Heart J 2020;41:2785–2795.
61. Brener MI, Lurz P, Hausleiter J, Rodes-Cabau J, Fam N, Kodali SK, et al. Right ventricular-pulmonary arterial coupling and afterload reserve in patients undergoing transcatheter tricuspid valve repair. J Am Coll Cardiol 2022;79:448–461
62. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801913.
63. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;46:903–975.
64. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37:67–119.
65. Certain MC, Chaumais MC, Jais X, Savale L, Seferian A, Parent F, et al. Characteristics and long-term outcomes of pulmonary venoocclusive disease in- duced by mitomycin C. Chest 2021;159:1197–1207.
66. Montani D, Lau EM, Descatha A, Jais X, Savale L, Andujar P, et al. Occupational ex- posure to organic solvents: a risk factor for pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2015;46:1721–1731.
67. Weatherald J, Bondeelle L, Chaumais MC, Guignabert C, Savale L, Jais X, et al. Pulmonary complications of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors. Eur Respir J 2020; 56:2000279.
68. Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, Swift A, Rajaram S, Davies C, et al. Pulmonary hypertension in COPD: results from the ASPIRE registry. Eur Respir J 2013;41: 1292–1301.
69. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA, Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;57: 2002828.
70. Shlobin OA, Kouranos V, Barnett SD, Alhamad EH, Culver DA, Barney J, et al. Physiological predictors of survival in patients with sarcoidosis-associated pulmon- ary hypertension: results from an international registry. Eur Respir J 2020;55: 1901747.
71. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, Sutton MS, Zisman DA, Blumenthal NP, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with ad- vanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:735–740.
72. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:615–621
73. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF. Pulmonary hyperten- sion diagnosed by right heart catheterisation in sickle cell disease. Eur Respir J 2012; 39:112–118.
74. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, et al. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med 2011;365:44–53.
75. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, Budts W, Chessa M, Diller GP, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021;42:563–645.
76. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara H, Mayer E, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801915.
77. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Fauueno H, Bueno H, Geersing GJ, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary em- bolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543–603.
78. Swift AJ, Dwivedi K, Johns C, Garg P, Chin M, Currie BJ, et al. Diagnostic accuracy of CT pulmonary angiography in suspected pulmonary hypertension. Eur Radiol 2020; 30:4918–4929.
79. Guerin L, Couturaud F, Parent F, Revel MP, Gillaizeau F, Planquette B, et al. Prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pul- monary embolism. Prevalence of CTEPH after pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014;112:598–605.
80. Boerrigter BG, Bogaard HJ, Trip P, Groepenhoff H, Rietema H, Holverda S, et al. Ventilatory and cardiocirculatory exercise profiles in COPD: the role of pulmonary hypertension. Chest 2012;142:1166–1174.
81. Guth S, Wiedenroth CB, Rieth A, Richter MJ, Gruenig E, Ghofrani HA, et al. Exercise right heart catheterization before and after pulmonary endarterectomy in patients with chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2018;52:1800458.
82. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C, et al. EIF2AK4 muta- tions cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014;46:65–69.
83. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syn- drome. Eur Respir J 2010;35:105–111.
84. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, et al. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med 2019;7:594–604.
85. Armstrong I, Billings C, Kiely DG, Yorke J, Harries C, Clayton S, et al. The patient experience of pulmonary hypertension: a large cross-sectional study of UK pa- tients. BMC Pulm Med 2019;19:67.
86. Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, Bonderman D, Distler O, Khanna D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014;73:1340–1349.
87. Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM, Fuhrmann V, Heimbach JK, Ramsay MA, et al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: diagnosis and manage- ment of hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Transplantation 2016;100:1440–1452.
88. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De Zuttere D, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current anti- retroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:108–113.
89. Nathan SD, Behr J, Collard HR, Cottin V, Hoeper MM, Martinez FJ, et al. Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 2019;7: 780–790.
90. Helmersen D, Provencher S, Hirsch AM, Van Dam A, Dennie C, de Perrot M, et al. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A Canadian Thoracic Society clinical practice guideline update. Can J Respir Crit Care Sleep Med 2019;3:177–198.
91. Humbert M, Farber HW, Ghofrani HA, Benza RL, Busse D, Meier C, et al. Risk as- sessment in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802004.
92. Kuwana M, Blair C, Takahashi T, Langley J, Coghlan JG. Initial combination therapy of ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary ar- terial hypertension (CTD-PAH) in the modified intention-to-treat population of the AMBITION study: post hoc analysis. Ann Rheum Dis 2020;79:626–634.
93. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich R, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation 2014;129:57–65.
94. Montani D, Savale L, Natali D, Jais X, Herve P, Garcia G, et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2010;31:1898–1907.
95. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:425–434.
96. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433–1439.
97. Montani D, Lau EM, Dorfmuller P, Girerd B, Jais X, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2016;47:1518–1534.
98. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idio- pathic pulmonary arterial hypertension? Chest 2006;130:1657–1663.
99. Zamanian RT, Hedlin H, Greuenwald P, Wilson DM, Segal JI, Jorden M, et al. Features and outcomes of methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:788–800.
100. Savale L, Sattler C, Gunther S, Montani D, Chaumais MC, Perrin S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated with interferon. Eur Respir J 2014;44: 1627–1634.
101. Weatherald J, Chaumais MC, Savale L, Jais X, Seferian A, Canuet M, et al. Long-term outcomes of dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension: a population- based study. Eur Respir J 2017;50:1700217.
102. Cardio-Oncology: Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.
103. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaa- nalysis of 5 studies. J Rheumatol 2010;37:2290–2298.
104. Launay D, Montani D, Hassoun PM, Cottin V, Le Pavec J, Clerson P, et al. Clinical phenotypes and survival of pre-capillary pulmonary hypertension in systemic scler- osis. PLoS One 2018;13:e0197112.
105. Launay D, Sobanski V, Hachulla E, Humbert M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: different phenotypes. Eur Respir Rev 2017;26:170056.
106. Hachulla E, Jais X, Cinquetti G, Clerson P, Rottat L, Launay D, et al. Pulmonary ar- terial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: results from the French Pulmonary Hypertension Registry. Chest 2018;153:143–151.
107. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008;58:521–531.
108. Qian J, Li M, Zhang X, Wang Q, Zhao J, Tian Z, et al. Long-term prognosis of pa- tients with systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hyperten- sion: CSTAR-PAH cohort study. Eur Respir J 2019;53:1800081.
109. Sanges S, Yelnik CM, Sitbon O, Benveniste O, Mariampillai K, Phillips-Houlbracq M, et al. Pulmonary arterial hypertension in idiopathic inflammatory myopathies: data from the French pulmonary hypertension registry and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4911.
110. Wang J, Li M, Wang Q, Zhang X, Qian J, Zhao J, et al. Pulmonary arterial hyperten- sion associated with primary Sjogren’s syndrome: a multicentre cohort study from China. Eur Respir J 2020;56:1902157.
111. Montani D, Henry J, O’Connell C, Jais X, Cottin V, Launay D, et al. Association be- tween rheumatoid arthritis and pulmonary hypertension: data from the French Pulmonary Hypertension Registry. Respiration 2018;95:244–250.
112. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023–1030.
113. Humbert M, Khaltaev N, Bousquet J, Souza R. Pulmonary hypertension: from an orphan disease to a public health problem. Chest 2007;132:365–367.
114. Gunther S, Jais X, Maitre S, Berezne A, Dorfmuller P, Seferian A, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2012;64: 2995–3005.
115. Hsu S, Kokkonen-Simon KM, Kirk JA, Kolb TM, Damico RL, Mathai SC, et al. Right ventricular myofilament functional differences in humans with systemic sclerosis-associated versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2018;137:2360–2370.
116. Chauvelot L, Gamondes D, Berthiller J, Nieves A, Renard S, Catella-Chatron J, et al. Hemodynamic response to treatment and outcomes in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease versus pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: data from a study identifying prognostic factors in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2021;73: 295–304.
117. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern man- agement era. Ann Rheum Dis 2013;72:1940–1946.
118. Ramjug S, Hussain N, Hurdman J, Billings C, Charalampopoulos A, Elliot CA, et al.Idiopathic and systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: a comparison of demographic, hemodynamic, and MRI characteristics and outcomes. Chest 2017;152:92–102.
119. Pan J, Lei L, Zhao C. Comparison between the efficacy of combination therapy and monotherapy in connective tissue disease associated pulmonary arterial hyperten- sion: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2018;36: 1095–1102.
120. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006;130:182–189.
121. Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, Grimminger F, He JG, Riemekasten G, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis 2017;76:422–426.
122. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension re- lated to systemic sclerosis. Chest 2003;123:344–350.
123. Trombetta AC, Pizzorni C, Ruaro B, Paolino S, Sulli A, Smith V, et al. Effects of longterm treatment with bosentan and iloprost on nailfold absolute capillary number, fingertip blood perfusion, and clinical status in systemic sclerosis. J Rheumatol 2016; 43:2033–2041.
124. Pradere P, Tudorache I, Magnusson J, Savale L, Brugiere O, Douvry B, et al. Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, obser- vational cohort study. J Heart Lung Transplant 2018;37:903–911.
125. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Fauarbarini G, et al. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in com- bination in patients with HIV-associated pulmonary hypertension. Heart 2006;92: 1164–1166.
126. Degano B, Guillaume M, Savale L, Montani D, Jais X, Yaici A, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS 2010;24:67–75.
127. Sitbon O. HIV-related pulmonary arterial hypertension: clinical presentation and management. AIDS 2008;22:S55–S62.
128. Opravil M, Sereni D. Natural history of HIV-associated pulmonary arterial hyper- tension: trends in the HAART era. AIDS (London, England) 2008;22:S35–S40.
129. Humbert M, Monti G, Fartoukh M, Magnan A, Brenot F, Rain B, et al. Platelet-derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV seronegative patients. Eur Respir J 1998; 11:554–559.
130. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases. Chest 2000;118:1133–1141.
131. Zuber JP, Calmy A, Evison JM, Hasse B, Schiffer V, Wagels T, et al. Pulmonary ar- terial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1178–1185.
132. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmon- ary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212–1217.
133. Degano B, Yaici A, Le Pavec J, Savale L, Jais X, Camara B, et al. Long-term effects of bosentan in patients with HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009;33:92–98.
134. Carlsen J, Kjeldsen K, Gerstoft J. Sildenafil as a successful treatment of otherwise fatal HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2002;16:1568–1569.
135. Schumacher YO, Zdebik A, Huonker M, Kreisel W. Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2001;15:1747–1748.
136. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, Kleinermans D, Buss N. Pharmacokinetic inter- actions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol 2000;50: 99–107.
137. Garraffo R, Lavrut T, Ferrando S, Durant J, Rouyrre N, MacGregor TR, et al. Effect of tipranavir/ritonavir combination on the pharmacokinetics of tadalafil in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2011;51:1071–1078.
138. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1846–1850.
139. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA, Delgado Jimenez JF, et al. Treatment of HIV-associated pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003;56:421–425.
140. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:321–326
141. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB, et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest 2012;141:906–915.
142. Lazaro Salvador M, Quezada Loaiza CA, Rodriguez Padial L, Barbera JA, Lopez-Meseguer M, Lopez-Reyes R, et al. Portopulmonary hypertension: prognosis and management in the current treatment era – results from the REHAP registry. Intern Med J 2021;51:355–365.
143. Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, et al. Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension man- agement. J Hepatol 2020;73:130–139.
144. Baiges A, Turon F, Simon-Talero M, Tasayco S, Bueno J, Zekrini K, et al. Congenital extrahepatic portosystemic shunts (Abernethy malformation): an international ob- servational study. Hepatology 2020;71:658–669.
145. Fussner LA, Iyer VN, Cartin-Ceba R, Lin G, Watt KD, Krowka MJ. Intrapulmonary vascular dilatations are common in portopulmonary hypertension and may be as- sociated with decreased survival. Liver Transpl 2015;21:1355–1364.
146. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G, Seyfarth HJ, Schauer J, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:502–508.
147. Olsson KM, Meyer K, Berliner D, Hoeper MM. Development of hepatopulmonary syndrome during combination therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801880.
148. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:443–450.
149. Cartin-Ceba R, Burger C, Swanson K, Vargas H, Aqel B, Keaveny AP, et al. Clinical outcomes after liver transplantation in patients with portopulmonary hyperten- sion. Transplantation 2021;105:2283–2290.
150. Deroo R, Trepo E, Holvoet T, De Pauw M, Geerts A, Verhelst X, et al. Vasomodulators and liver transplantation for portopulmonary hypertension: evi- dence from a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2020;72: 1701–1716.
151. Sadd CJ, Osman F, Li Z, Chybowski A, Decker C, Henderson B, et al. Long-term outcomes and survival in moderate-severe portopulmonary hypertension after li- ver transplant. Transplantation 2021;105:346–353.
152. Savale L, Sattler C, Coilly A, Conti F, Renard S, Francoz C, et al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension. Hepatology 2017;65:1683–1692.
153. Diller GP, Kempny A, Alonso-Gonzalez R, Swan L, Uebing A, Li W, et al. Survival prospects and circumstances of death in contemporary adult congenital heart dis- ease patients under follow-up at a large tertiary centre. Circulation 2015;132: 2118–2125.
154. van Riel AC, Schuuring MJ, van Hessen ID, Zwinderman AH, Cozijnsen L, Reichert CL, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol 2014;174:299–305.
155. Lammers AE, Bauer LJ, Diller GP, Helm PC, Abdul-Khaliq H, Bauer UMM, et al. Pulmonary hypertension after shunt closure in patients with simple congenital heart defects. Int J Cardiol 2020;308:28–32.
156. Ntiloudi D, Zanos S, Gatzoulis MA, Karvounis H, Giannakoulas G. How to evaluate patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2019;17:11–18.
157. Dimopoulos K, Condliffe R, Tulloh RMR, Clift P, Alonso-Gonzalez R, Bedair R, et al. Echocardiographic screening for pulmonary hypertension in congenital heart dis- ease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2018;72:2778–2788.
158. Kempny A, Dimopoulos K, Fraisse A, Diller GP, Price LC, Rafiq I, et al. Blood vis- cosity and its relevance to the diagnosis and management of pulmonary hyperten- sion. J Am Coll Cardiol 2019;73:2640–2642.
159. Arvanitaki A, Giannakoulas G, Baumgartner H, Lammers AE. Eisenmenger syn- drome: diagnosis, prognosis and clinical management. Heart 2020;106:1638–1645.
160. Diller GP, Korten MA, Bauer UM, Miera O, Tutarel O, Kaemmerer H, et al. Current therapy and outcome of Eisenmenger syndrome: data of the German National Register for congenital heart defects. Eur Heart J 2016;37:1449–1455.
161. Kempny A, Hjortshoj CS, Gu H, Li W, Opotowsky AR, Landzberg MJ, et al. Predictors of death in contemporary adult patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter study. Circulation 2017;135:1432–1440.
162. Arvind B, Relan J, Kothari SS. “Treat and repair” strategy for shunt lesions: a critical review. Pulm Circ 2020;10:2045894020917885.
163. Brida M, Nashat H, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial hypertension: closing the gap in congenital heart disease. Curr Opin Pulm Med 2020;26:422–428.
164. van der Feen DE, Bartelds B, de Boer RA, Berger RMF. Assessment of reversibility in pulmonary arterial hypertension and congenital heart disease. Heart 2019;105: 276–282.
165. Becker-Grunig T, Klose H, Ehlken N, Lichtblau M, Nagel C, Fischer C, et al. Efficacy of exercise training in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol 2013;168:375–381.
166. Hartopo AB, Anggrahini DW, Nurdiati DS, Emoto N, Dinarti LK. Severe pulmon- ary hypertension and reduced right ventricle systolic function associated with ma- ternal mortality in pregnant uncorrected congenital heart diseases. Pulm Circ 2019; 9:2045894019884516.
167. Li Q, Dimopoulos K, Liu T, Xu Z, Liu Q, Li Y, et al. Peripartum outcomes in a large population of women with pulmonary arterial hypertension associated with con- genital heart disease. Eur J Prev Cardiol 2019;26:1067–1076.
168. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomstrom-Lundqvist C, Cifkova R, De Bonis M, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardio- vascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018;39:3165–3241.
169. Blanche C, Alonso-Gonzalez R, Uribarri A, Kempny A, Swan L, Price L, et al. Use of intravenous iron in cyanotic patients with congenital heart disease and/or pulmon- ary hypertension. Int J Cardiol 2018;267:79–83.
170. Bertoletti L, Mismetti V, Giannakoulas G. Use of anticoagulants in patients with pul- monary hypertension. Hamostaseologie 2020;40:348–355.
171. Freisinger E, Gerss J, Makowski L, Marschall U, Reinecke H, Baumgartner H, et al. Current use and safety of novel oral anticoagulants in adults with congenital heart disease: results of a nationwide analysis including more than 44 000 patients. Eur Heart J 2020;41:4168–4177.
172. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, ran- domized, placebo-controlled study. Circulation 2006;114:48–54.
173. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, Berger RM, Efficace M, Gesang S, et al. Evaluation of Macitentan in patients with Eisenmenger syndrome. Circulation 2019;139:51–63.
174. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, Mituniewicz JD, Rosenzweig EB. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol 2011;107:1381–1385.
175. Nashat H, Kempny A, Harries C, Dormand N, Alonso-Gonzalez R, Price LC, et al. A single-centre, placebo-controlled, double-blind randomised cross-over study of nebulised iloprost in patients with Eisenmenger syndrome: A pilot study. Int J Cardiol 2020;299:131–135.
176. D’Alto M, Constantine A, Balint OH, Romeo E, Argiento P, Ablonczy L, et al. The effects of parenteral prostacyclin therapy as add-on treatment to oral compounds in Eisenmenger syndrome. Eur Respir J 2019;54:1901401.
177. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galiè N. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J 2014;35: 716–724.
178. Savale L, Manes A. Pulmonary arterial hypertension populations of special interest: portopulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Heart J Suppl 2019;21:K37–K45.
179. Dimopoulos K, Diller GP, Opotowsky AR, D’Alto M, Gu H, Giannakoulas G, et al. Definition and management of segmental pulmonary hypertension. J Am Heart Assoc 2018;7:e008587.
180. Amedro P, Gavotto A, Abassi H, Picot MC, Matecki S, Malekzadeh-Milani S, et al. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in univentricular congenital heart disease: the SV-INHIBITION study design. ESC Heart Fail 2020;7:747–756.
181. Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, Schumacher KR, Rhodes J, Penny DJ, et al. Results of the FUEL Trial. Circulation 2020;141:641–651.
182. Ridderbos FS, Hagdorn QAJ, Berger RMF. Pulmonary vasodilator therapy as treat- ment for patients with a Fontan circulation: the Emperor’s new clothes? Pulm Circ 2018;8:2045894018811148.
183. Dimopoulos K, Muthiah K, Alonso-Gonzalez R, Banner NR, Wort SJ, Swan L, et al. Heart or heart-lung transplantation for patients with congenital heart disease in England. Heart 2019;105:596–602.
184. Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M, et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation 2009;119:1518–1523.
185. Knafl D, Gerges C, King CH, Humbert M, Bustinduy AL. Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review. Eur Respir Rev 2020;29:190089.
186. Fernandes CJC, Piloto B, Castro M, Gavilanes Oleas F, Alves JL Jr, Lopes Prada LF, et al. Survival of patients with schistosomiasis-associated pulmonary arterial hyper- tension in the modern management era. Eur Respir J 2018;51:1800307.
187. Weatherald J, Dorfmuller P, Perros F, Ghigna MR, Girerd B, Humbert M, et al. Pulmonary capillary haemangiomatosis: a distinct entity? Eur Respir Rev 2020;29:190168.
188. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmuller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and re- search perspectives. Eur Respir J 2019;53:1801887.
189. Montani D, Girerd B, Jais X, Levy M, Amar D, Savale L, et al. Clinical phenotypes and outcomes of heritable and sporadic pulmonary veno-occlusive disease: a population-based study. Lancet Respir Med 2017;5:125–134.
190. Perez-Olivares C, Segura de la Cal T, Flox-Camacho A, Nuche J, Tenorio J, Martinez Menaca A, et al. The role of cardiopulmonary exercise test in identifying pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2021;57:2100115.
191. Bergbaum C, Samaranayake CB, Pitcher A, Weingart E, Semple T, Kokosi M, et al. A case series on the use of steroids and mycophenolate mofetil in idiopathic and her- itable pulmonary veno-occlusive disease: is there a role for immunosuppression? Eur Respir J 2021;57:2004354.
192. van Loon RL, Roofthooft MT, Hillege HL, ten Harkel AD, van Osch-Gevers M, Delhaas T, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and char- acterization during the period 1991 to 2005. Circulation 2011;124:1755–1764.
193. del Cerro Marin MJ, Sabate Rotes A, Rodriguez Ogando A, Mendoza Soto A, Quero Jimenez M, Gavilan Camacho JL, et al. Assessing pulmonary hypertensive vascular disease in childhood. Data from the Spanish registry. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1421–1429.
194. Li L, Jick S, Breitenstein S, Hernandez G, Michel A, Vizcaya D. Pulmonary arterial hypertension in the USA: an epidemiological study in a large insured pediatric popu- lation. Pulm Circ 2017;7:126–136.
195. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379:537–546.
196. Abman SH, Mullen MP, Sleeper LA, Austin ED, Rosenzweig EB, Kinsella JP, et al. Characterisation of paediatric pulmonary hypertensive vascular disease from the PPHNet Registry. Eur Respir J 2021;59:2003337.
197. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, Beghetti M, Bonnet D, Haworth S, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J 2019;53:1801916.
198. Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, Breeman KTN, Timens W, Vos YJ, et al. The genetic epidemiology of pediatric pulmonary arterial hypertension. J Pediatr 2020;225:65–73.e65.
199. Levy M, Eyries M, Szezepanski I, Ladouceur M, Nadaud S, Bonnet D, et al. Genetic analyses in a cohort of children with pulmonary hypertension. Eur Respir J 2016;48: 1118–1126.
200. Mourani PM, Abman SH. Pulmonary hypertension and vascular abnormalities in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2015;42:839–855.
201. van Loon RL, Roofthooft MT, van Osch-Gevers M, Delhaas T, Strengers JL, Blom NA, et al. Clinical characterization of pediatric pulmonary hypertension: complex presentation and diagnosis. J Pediatr 2009;155:176–182.e171.
202. Arjaans S, Zwart EAH, Ploegstra MJ, Bos AF, Kooi EMW, Hillege HL, et al. Identification of gaps in the current knowledge on pulmonary hypertension in ex- tremely preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinatal Epidemiol 2018;32:258–267.
203. Haarman MG, Do JM, Ploegstra MJ, Roofthooft MTR, Vissia-Kazemier TR, Hillege HL, et al. The clinical value of proposed risk stratification tools in pediatric pul- monary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:1312–1315.
204. Beghetti M, Schulze-Neick I, Berger RM, Ivy DD, Bonnet D, Weintraub RG, et al. Haemodynamic characterisation and heart catheterisation complications in children with pulmonary hypertension: insights from the Global TOPP Registry (tracking out- comes and practice in paediatric pulmonary hypertension). Int J Cardiol 2016;203: 325–330.
205. Ploegstra MJ, Zijlstra WMH, Douwes JM, Hillege HL, Berger RMF. Prognostic fac- tors in pediatric pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2015;184:198–207.
206. Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarie JC, Brand M, Rosenberg D, Barst RJ. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol 2010;106:1332–1338.
207. Zijlstra WMH, Douwes JM, Rosenzweig EB, Schokker S, Krishnan U, Roofthooft MTR, et al. Survival differences in pediatric pulmonary arterial hypertension: clues to a better understanding of outcome and optimal treatment strategies. J Am Coll Cardiol 2014;63:2159–2169
208. Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MT, Zijlstra WM, Hillege HL, Berger RM. Identification of treatment goals in paediatric pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2014;44:1616–1626.
209. Singh Y, Lakshminrusimha S. Pathophysiology and management of persistent pul- monary hypertension of the newborn. Clin Perinatol 2021;48:595–618.
210. Arjaans S, Haarman MG, Roofthooft MTR, Fries MWF, Kooi EMW, Bos AF, et al. Fate of pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia be- yond 36 weeks postmenstrual age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2021;106: 45–50.
211. Goss KN, Beshish AG, Barton GP, Haraldsdottir K, Levin TS, Tetri LH, et al. Early pulmonary vascular disease in young adults born preterm. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1549–1558.
212. Krishnan U, Feinstein JA, Adatia I, Austin ED, Mullen MP, Hopper RK, et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with broncho- pulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;188:24–34.e21.
213. Vayalthrikkovil S, Vorhies E, Stritzke A, Bashir RA, Mohammad K, Kamaluddeen M, et al. Prospective study of pulmonary hypertension in preterm infants with bronch- opulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 2019;54:171–178.
214. Abman SH, Collaco JM, Shepherd EG, Keszler M, Cuevas-Guaman M, Welty SE, et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;181:12–28.e11.
215. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducolone A, et al. “Natural history” of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chron- ic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:219–224.
216. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat A, Charpentier C, et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxy- gen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995;107: 1193–1198.
217. Thurnheer R, Ulrich S, Bloch KE. Precapillary pulmonary hypertension and sleep- disordered breathing: is there a link? Respiration 2017;93:65–77.
218. Leon-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, et al. Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol 2005;6:147–157.
219. Freitas CSG, Baldi BG, Jardim C, Araujo MS, Sobral JB, Heiden GI, et al. Pulmonary hypertension in lymphangioleiomyomatosis: prevalence, severity and the role of carbon monoxide diffusion capacity as a screening method. Orphanet J Rare Dis 2017;12:74.
220. Zeder K, Avian A, Bachmaier G, Douschan P, Foris V, Sassmann T, et al. Elevated pulmonary vascular resistance predicts mortality in COPD patients. Eur Respir J 2021;58:2100944.
221. Olsson KM, Hoeper MM, Pausch C, Grunig E, Huscher D, Pittrow D, et al. Pulmonary vascular resistance predicts mortality in patients with pulmonary hyper- tension associated with interstitial lung disease: results from the COMPERA regis- try. Eur Respir J 2021;58:2101483.
222. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:189–194.
223. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746–752.
224. Medrek SK, Sharafkhaneh A, Spiegelman AM, Kak A, Pandit LM. Admission for COPD exacerbation is associated with the clinical diagnosis of pulmonary hyper- tension: results from a Retrospective Longitudinal Study of a Veteran Population. COPD 2017;14:484–489.
225. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic ob- structive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:158–164.
226. Vizza CD, Hoeper MM, Huscher D, Pittrow D, Benjamin N, Olsson KM, et al. Pulmonary hypertension in patients with COPD: results from COMPERA. Chest 2021;160:678–689.
227. Dauriat G, Reynaud-Gaubert M, Cottin V, Lamia B, Montani D, Canuet M, et al. Severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective French multicenter cohort. J Heart Lung Transplant 2021; 40:1009–1018.
228. Kovacs G, Agusti A, Barbera JA, Celli B, Criner G, Humbert M, et al. Pulmonary vas- cular involvement in COPD – is there a pulmonary vascular phenotype? Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1000–1011.
229. Andersen KH, Iversen M, Kjaergaard J, Mortensen J, Nielsen-Kudsk JE, Bendstrup E, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end- stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2012;31: 373–380.
230. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A, Marrash-Chahla R, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduc- tion surgery or lung transplantation. Chest 2005;127:1531–1536.
231. Carlsen J, Hasseriis Andersen K, Boesgaard S, Iversen M, Steinbruchel D, Bogelund Andersen C. Pulmonary arterial lesions in explanted lungs after transplantation cor- relate with severity of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2013;32:347–354.
232. Bunel V, Guyard A, Dauriat G, Danel C, Montani D, Gauvain C, et al. Pulmonary arterial histologic lesions in patients with COPD with severe pulmonary hyperten- sion. Chest 2019;156:33–44.
233. Kovacs G, Avian A, Douschan P, Foris V, Olschewski A, Olschewski H. Patients with pulmonary arterial hypertension less represented in clinical trials – who are they and how are they? Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A3979.
234. Torres-Castro R, Gimeno-Santos E, Vilaro J, Roque-Figuls M, Moises J, Vasconcello-Castillo L, et al. Effect of pulmonary hypertension on exercise toler- ance in patients with COPD: a prognostic systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev 2021;30:200321.
235. Nathan SD, Shlobin OA, Barnett SD, Saggar R, Belperio JA, Ross DJ, et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102:1305–1310.
236. Bax S, Bredy C, Kempny A, Dimopoulos K, Devaraj A, Walsh S, et al. A stepwise composite echocardiographic score predicts severe pulmonary hypertension in pa- tients with interstitial lung disease. ERJ Open Res 2018;4:00124-2017.
237. Bax S, Jacob J, Ahmed R, Bredy C, Dimopoulos K, Kempny A, et al. Right ventricular to left ventricular ratio at CT pulmonary angiogram predicts mortality in interstitial lung disease. Chest 2020;157:89–98.
238. Chin M, Johns C, Currie BJ, Weatherley N, Hill C, Elliot C, et al. Pulmonary artery size in interstitial lung disease and pulmonary hypertension: association with inter- stitial lung disease severity and diagnostic utility. Front Cardiovasc Med 2018;5:53.
239. Kiely DG, Levin D, Hassoun P, Ivy DD, Jone PN, Bwika J, et al. Statement on imaging and pulmonary hypertension from the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Pulm Circ 2019;9:2045894019841990.
240. Johns CS, Rajaram S, Capener DA, Oram C, Elliot C, Condliffe R, et al. Non-invasive methods for estimating mPAP in COPD using cardiovascular magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2018;28:1438–1448.
241. Pynnaert C, Lamotte M, Naeije R. Aerobic exercise capacity in COPD patients with and without pulmonary hypertension. Respir Med 2010;104:121–126.
242. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, Ravichandran A, Engel P, Bajwa A, et al. Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 2021;384:325–334.
243. Kovacs G, Avian A, Pienn M, Naeije R, Olschewski H. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:252–257.
244. Blanco I, Santos S, Gea J, Guell R, Torres F, Gimeno-Santos E, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur Respir J 2013;42:982–992.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a rando- mised controlled trial. Lancet 2002;360:895–900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hyper- tension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:600–607.
247. Stolz D, Rasch H, Linka A, Di Valentino M, Meyer A, Brutsche M, et al. A rando- mised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur Respir J 2008;32:619–628.
248. Raghu G, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, Flaherty KR, et al. Treatment of idio- pathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158:641–649.
249. Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ, Wei L, Struthers AD. Tadalafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2014;2:293–300.
250. Lederer DJ, Bartels MN, Schluger NW, Brogan F, Jellen P, Thomashow BM, et al. Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized crossover trial. COPD 2012;9:268–275.
251. Vitulo P, Stanziola A, Confalonieri M, Libertucci D, Oggionni T, Rottoli P, et al. Sildenafil in severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled multicenter clinical trial. J Heart Lung Transplant 2017;36:166–174.
252. King TE Jr, Behr J, Brown KK, du Bois RM, Lancaster L, de Andrade JA, et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmon- ary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:75–81.
253. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, du Bois RM, Lynch DA, Martinez F, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–99.
254. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, et al. A controlled trial of sildenafil in ad- vanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620–628.
255. Kolb M, Raghu G, Wells AU, Behr J, Richeldi L, Schinzel B, et al. Nintedanib plus sil- denafil in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018;379: 1722–1731.
256. Corte TJ, Keir GJ, Dimopoulos K, Howard L, Corris PA, Parfitt L, et al. Bosentan in pulmonary hypertension associated with fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:208–217.
257. Han MK, Bach DS, Hagan PG, Yow E, Flaherty KR, Toews GB, et al. Sildenafil pre- serves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right- sided ventricular dysfunction. Chest 2013;143:1699–1708.
258. Raghu G, Nathan SD, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, et al. Pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis with mild-to-moderate restriction. Eur Respir J 2015;46:1370–1377.
259. Nathan SD, Tapson VF, Elwing J, Rischard F, Mehta J, Shapiro S, et al. Efficacy of in- haled treprostinil on multiple disease progression events in patients with pulmon- ary hypertension due to parenchymal lung disease in the INCREASE trial. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:198–207.
260. Gall H, Felix JF, Schneck FK, Milger K, Sommer N, Voswinckel R, et al. The Giessen pulmonary hypertension registry: survival in pulmonary hypertension subgroups. J Heart Lung Transplant 2017;36:957–967.
261. Hoeper MM, Behr J, Held M, Grunig E, Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic fibrosing idiopathic interstitial pneumonias. PLoS One 2015;10:e0141911.
262. Klok FA, Delcroix M, Bogaard HJ. Chronic thromboembolic pulmonary hyperten- sion from the perspective of patients with pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2018;16:1040–1051.
263. Klok FA, Dzikowska-Diduch O, Kostrubiec M, Vliegen HW, Pruszczyk P, Hasenfuss G, et al. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pul- monary hypertension after acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2016;14: 121–128.
264. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, Schafers HJ, Jansa P, Lindner J, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–331.
265. Narechania S, Renapurkar R, Heresi GA. Mimickers of chronic thromboembolic pulmonary hypertension on imaging tests: a review. Pulm Circ 2020;10: 2045894019882620.
266. Xi XY, Gao W, Gong JN, Guo XJ, Wu JY, Yang YH, et al. Value of (18)F-FDG PET/ CT in differentiating malignancy of pulmonary artery from pulmonary thrombo- embolism: a cohort study and literature review. Int J Cardiovasc Imaging 2019;35: 1395–1403.
267. Lasch F, Karch A, Koch A, Derlin T, Voskrebenzev A, Alsady TM, et al. Comparison of MRI and VQ-SPECT as a screening test for patients with suspected CTEPH: CHANGE-MRI study design and rationale. Front Cardiovasc Med 2020;7:51.
268. Nagel C, Prange F, Guth S, Herb J, Ehlken N, Fischer C, et al. Exercise training im- proves exercise capacity and quality of life in patients with inoperable or residual chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One 2012;7:e41603.
269. Nagel C, Nasereddin M, Benjamin N, Egenlauf B, Harutyunova S, Eichstaedt CA, et al. Supervised exercise training in patients with chronic thromboembolic pul- monary hypertension as early follow-up treatment after pulmonary endarterec- tomy: a prospective cohort study. Respiration 2020;99:577–588.
270. Bunclark K, Newnham M, Chiu YD, Ruggiero A, Villar SS, Cannon JE, et al. A multi- center study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost 2020;18:114–122.
271. Humbert MS, Simonneau G, Pittrow D, Delcroix M, Pepke-Zaba J, Langleben D, et al. Oral anticoagulants (NOAC and VKA) in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2022;41:716–721.
272. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomo A, et al. Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholi- pid syndrome: a randomized noninferiority trial. Ann Intern Med 2019;171: 685–694.
273. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132: 1365–1371.
274. Hsieh WC, Jansa P, Huang WC, Niznansky M, Omara M, Lindner J. Residual pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy: a meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2018;156:1275–1287.
275. Lankeit M, Krieg V, Hobohm L, Kolmel S, Liebetrau C, Konstantinides S, et al. Pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2018;37:250–258.
276. Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Jansa P, D’Armini AM, Snijder R, et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: re- sults from an international prospective registry. Circulation 2016;133:859–871.
277. Newnham M, Bunclark K, Abraham N, Ali S, Amaral-Almeida L, Cannon JE, et al. CAMPHOR score: patient-reported outcomes are improved by pulmonary end- arterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;56:1902096.
278. Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui S, Dunning J, et al. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1379–1387.
279. D’Armini AM, Morsolini M, Mattiucci G, Grazioli V, Pin M, Valentini A, et al. Pulmonary endarterectomy for distal chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148:1005–1011.
280. Quadery SR, Swift AJ, Billings CG, Thompson AAR, Elliot CA, Hurdman J, et al. The impact of patient choice on survival in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2018;52:1800589.
281. Taboada D, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, Berman M, Treacy CM, Cannon JE, et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2014;44:1635–1645.
282. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–329.
283. Ghofrani HA, Simonneau G, D’Armini AM, Fedullo P, Howard LS, Jais X, et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2017;5:785–794.
284. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pul- monary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–2134.
285. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2007;30:922–927.
286. Guth S, D’Armini AM, Delcroix M, Nakayama K, Fadel E, Hoole SP, et al. Current strategies for managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of the worldwide prospective CTEPH Registry. ERJ Open Res 2021;7:00850–02020.
287. Brenot P, Jais X, Taniguchi Y, Garcia Alonso C, Gerardin B, Mussot S, et al. French experience of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802095.
288. Darocha S, Pietura R, Pietrasik A, Norwa J, Dobosiewicz A, Pilka M, et al. Improvement in quality of life and hemodynamics in chronic thromboembolic pul- monary hypertension treated with balloon pulmonary angioplasty. Circ J 2017;81: 552–557.
289. Fukui S, Ogo T, Morita Y, Tsuji A, Tateishi E, Ozaki K, et al. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:1394–1402.
290. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:756–762.
291. Kriechbaum SD, Wiedenroth CB, Peters K, Barde MA, Ajnwojner R, Wolter JS, et al. Galectin-3, GDF-15, and sST2 for the assessment of disease severity and ther- apy response in patients suffering from inoperable chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Biomarkers 2020;25:578–586.
292. Kriechbaum SD, Scherwitz L, Wiedenroth CB, Rudolph F, Wolter JS, Haas M, et al. Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide and copeptin as indicators of disease se- verity and therapy response in CTEPH. ERJ Open Res 2020;6:00356-02020.
293. Lang I, Meyer BC, Ogo T, Matsubara H, Kurzyna M, Ghofrani HA, et al. Balloon pul- monary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017;26:160119.
294. Mahmud E, Behnamfar O, Ang L, Patel MP, Poch D, Kim NH. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Interv Cardiol Clin 2018;7:103–117.
295. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined bal- loon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:748–755.
296. Ogawa A, Matsubara H. After the dawn-balloon pulmonary angioplasty for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2018;82:1222–1230.
297. Olsson KM, Wiedenroth CB, Kamp JC, Breithecker A, Fuge J, Krombach GA, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thrombo- embolic pulmonary hypertension: the initial German experience. Eur Respir J 2017;49:1602409.
298. Roller FC, Kriechbaum S, Breithecker A, Liebetrau C, Haas M, Schneider C, et al. Correlation of native T1 mapping with right ventricular function and pulmonary haemodynamics in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension before and after balloon pulmonary angioplasty. Eur Radiol 2019;29:1565–1573.
299. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012;76:485–488.
300. Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, Sugimura K, Fukumoto Y, Emoto N, et al. Balloon pul- monary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of a multicenter registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017;10:e004029.
301. Inami T, Kataoka M, Yanagisawa R, Ishiguro H, Shimura N, Fukuda K, et al. Long-term outcomes after percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2016;134: 2030–2032.
302. Ejiri K, Ogawa A, Fujii S, Ito H, Matsubara H. Vascular injury is a major cause of lung injury after balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembol- ic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e005884.
303. Shimokawahara H, Ogawa A, Mizoguchi H, Yagi H, Ikemiyagi H, Matsubara H. Vessel stretching is a cause of lumen enlargement immediately after balloon pul- monary angioplasty: intravascular ultrasound analysis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e006010.
304. Jaïs X, Brenot P, Bouvaist H, Jevnikar M, Canuet M, Chabanne C, et al. Balloon pul- monary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-la- bel, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. doi:10.1016/S2213-2600(22)00214-4.
305. Wiedenroth CB, Olsson KM, Guth S, Breithecker A, Haas M, Kamp JC, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic dis- ease. Pulm Circ 2018;8:2045893217753122.
306. Romanov A, Cherniavskiy A, Novikova N, Edemskiy A, Ponomarev D, Shabanov V, et al. Pulmonary artery denervation for patients with residual pulmonary hyperten- sion after pulmonary endarterectomy. J Am Coll Cardiol 2020;76:916–926.
307. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:595–600.
308. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki F, Kyotani S, et al. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003;123:338–343.
309. Reesink HJ, Surie S, Kloek JJ, Tan HL, Tepaske R, Fedullo PF, et al. Bosentan as a bridge to pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:85–91.
310. Araszkiewicz A, Darocha S, Pietrasik A, Pietura R, Jankiewicz S, Banaszkiewicz M, et al. Balloon pulmonary angioplasty for the treatment of residual or recurrent pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2019;278: 232–237.
311. Shimura N, Kataoka M, Inami T, Yanagisawa R, Ishiguro H, Kawakami T, et al. Additional percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for residual or recur- rent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2015; 183:138–142.
312. Cannon JE, Su L, Kiely DG, Page K, Toshner M, Swietlik E, et al. Dynamic risk stratification of patient long-term outcome after pulmonary endarterectomy: results From the UK National Cohort. Circulation 2016;133:1761–1771.
313. Wiedenroth CB, Liebetrau C, Breithecker A, Guth S, Lautze HJ, Ortmann E, et al. Combined pulmonary endarterectomy and balloon pulmonary angioplasty in pa- tients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2016;35:591–596.
314. Delcroix M, Staehler G, Gall H, Grunig E, Held M, Halank M, et al. Risk assessment in medically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J 2018;52:1800248.
315. Benza RL, Farber HW, Frost A, Grunig E, Hoeper MM, Busse D, et al. REVEAL risk score in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension receiving riociguat. J Heart Lung Transplant 2018;37:836–843.
316. Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado RF, Kato GJ. Mortality in adults with sickle cell disease and pulmonary hypertension. JAMA 2012;307:1254–1256.
317. Savale L, Habibi A, Lionnet F, Maitre B, Cottin V, Jais X, et al. Clinical phenotypes and outcomes of precapillary pulmonary hypertension of sickle cell disease. Eur Respir J 2019;54:1900585.
318. Machado RF, Barst RJ, Yovetich NA, Hassell KL, Kato GJ, Gordeuk VR, et al. Hospitalization for pain in patients with sickle cell disease treated with sildenafil for elevated TRV and low exercise capacity. Blood 2011;118:855–864.
319. Turpin M, Chantalat-Auger C, Parent F, Driss F, Lionnet F, Habibi A, et al. Chronic blood exchange transfusions in the management of pre-capillary pulmonary hyper- tension complicating sickle cell disease. Eur Respir J 2018;52:1800272.
320. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–895.
321. Derchi G, Galanello R, Bina P, Cappellini MD, Piga A, Lai ME, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in a large group of beta-thalassemia patients using right heart catheterization: a Webthal study. Circulation 2014;129: 338–345.
322. Jais X, Ioos V, Jardim C, Sitbon O, Parent F, Hamid A, et al. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax 2005;60:1031–1034.
323. Adir Y, Humbert M. Pulmonary hypertension in patients with chronic myeloproli- ferative disorders. Eur Respir J 2010;35:1396–1406.
324. Takanashi S, Akiyama M, Suzuki K, Otomo K, Takeuchi T. IgG4-related fibrosing mediastinitis diagnosed with computed tomography-guided percutaneous needle biopsy: two case reports and a review of the literature. Medicine 2018;97:e10935.
325. Montani D, Achouh L, Marcelin AG, Viard JP, Hermine O, Canioni D, et al. Reversibility of pulmonary arterial hypertension in HIV/HHV8-associated Castleman’s disease. Eur Respir J 2005;26:969–972.
326. Jouve P, Humbert M, Chauveheid MP, Jais X, Papo T. POEMS syndrome-related pulmonary hypertension is steroid-responsive. Respir Med 2007;101:353–355.
327. Savale L, Huitema M, Shlobin O, Kouranos V, Nathan SD, Nunes H, et al. WASOG statement on the diagnosis and management of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2022;31:210165.
328. Bandyopadhyay D, Humbert M. An update on sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med 2020;26:582–590.
329. Baughman RP, Shlobin OA, Gupta R, Engel PJ, Stewart JI, Lower EE, et al. Riociguat for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: results of a 1-year double- blind, placebo-controlled trial. Chest 2022;161:448–457.
330. Jutant EM, Jais X, Girerd B, Savale L, Ghigna MR, Perros F, et al. Phenotype and out- comes of pulmonary hypertension associated with neurofibromatosis type 1. Am J Respir Crit Care Med 2020;202:843–852.
331. Oliveros, E, Vaidya, A. Metabolic disorders of pulmonary hypertension. Adv Pulm Hypertens 2021;20:35–39.
332. Humbert M, Labrune P, Simonneau G. Severe pulmonary arterial hypertension in type 1 glycogen storage disease. Eur J Pediatr 2002;161:S93–S96.
333. Kawar B, Ellam T, Jackson C, Kiely DG. Pulmonary hypertension in renal disease: epidemiology, potential mechanisms and implications. Am J Nephrol 2013;37: 281–290.
334. Edmonston DL, Parikh KS, Rajagopal S, Shaw LK, Abraham D, Grabner A, et al. Pulmonary hypertension subtypes and mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2020; 75:713–724.
335. Pabst S, Hammerstingl C, Hundt F, Gerhardt T, Grohe C, Nickenig G, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis: results of the PEPPER-study. PLoS One 2012;7:e35310.
336. Price LC, Seckl MJ, Dorfmuller P, Wort SJ. Tumoral pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2019;28:180065.
337. Seferian A, Steriade A, Jais X, Planche O, Savale L, Parent F, et al. Pulmonary hyper- tension complicating fibrosing mediastinitis. Medicine 2015;94:e1800.
338. Baughman RP, Culver DA, Cordova FC, Padilla M, Gibson KF, Lower EE, et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a double-blind pla- cebo controlled randomized trial. Chest 2014;145:810–817.