Khuyến cáo của Liên chi hội Tim mạch Tp. Hồ Chí Minh về chẩn đoán và điều trị tăng áp phổi – P3

Trưởng ban: PGS.TS.BS PHẠM NGUYỄN VINH

PGS.TS.BS HỒ HUỲNH QUANG TRÍ

Tham gia biên soạn:

BSCKII. LÊ THỊ ĐẸP, ThS.BSCKII. TRẦN THỊ TUYẾT LAN,

ThS.BSCKII. HUỲNH THANH KIỀU, ThS.BS. PHẠM ĐỖ ANH THƯ,

BSCKI. VŨ NĂNG PHÚC, BSCKI. PHẠM THỤC MINH THỦY

Biên tập: TRẦN THỊ THANH NGA

(…)

6.3. Điều trị

6.3.1 Các biện pháp chung

Quản lý người bệnh TAĐMP đòi hỏi phải có một chiến lược điều trị toàn diện và chăm sóc đa chuyên khoa. Cùng với việc dùng các thuốc điều trị TAĐMP, các biện pháp chung và chăm sóc trong các tình huống đặc biệt là những thành phần cấu thành việc chăm sóc tối ưu cho người bệnh.

• Hoạt động thể lực và phục hồi chức năng có giám sát

Luyện tập thể lực đã được chứng minh là có ảnh hưởng thuận lợi trên khả năng chức năng và chất lượng sống của bệnh nhân TAĐMP. Bệnh nhân cần được điều trị bằng liệu pháp thuốc chuẩn và có tình trạng lâm sàng ổn định trước khi được đưa vào chương trình phục hồi chức năng có giám sát. Việc xây dựng các chương trình phục hồi chức năng đặc biệt dành cho bệnh nhân TAĐMP có thể sẽ cải thiện cơ hội của bệnh nhân được tiếp cận với biện pháp này.

• Điều trị chống đông

Hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích của điều trị chống đông ở bệnh nhân TAĐMP. Vì liệu pháp chống đông làm tăng nguy cơ xuất huyết và không có chứng cứ vững chắc về lợi ích của liệu pháp này, không có khuyến cáo chung ủng hộ hay chống lại liệu pháp chống đông ở bệnh nhân TAĐMP. Việc điều trị chống đông được quyết định ở từng bệnh nhân một.

• Lợi tiểu

Tránh ứ dịch là một trong các mục tiêu then chốt trong quản lý bệnh nhân tăng áp phổi. Một khi các bệnh nhân này bắt đầu có các dấu hiệu suy tim phải và phù, việc hạn chế dịch nhập và dùng lợi tiểu được khuyến cáo. Ba nhóm thuốc lợi tiểu chính – lợi tiểu quai, lợi tiểu thiazide và thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid – được dùng đơn trị hoặc phối hợp với nhau tùy vào nhu cầu lâm sàng và chức năng thận của bệnh nhân. Bệnh nhân dùng lợi tiểu được khuyên theo dõi đều đặn cân nặng và đến khám khi có tăng cân. Cần theo dõi đều đặn chức năng thận và điện giải huyết thanh và tránh thiếu thể tích nội mạch để không gây giảm hơn nữa cung lượng tim và huyết áp hệ thống. Thầy thuốc cũng cần ghi nhớ là ứ dịch và phù không nhất thiết là do suy tim phải mà có thể một tác dụng ngoại ý của thuốc điều trị TAĐMP.

• Oxy

Bổ sung oxy giúp giảm sức cản mạch phổi và cải thiện sự dung nạp gắng sức ở bệnh nhân TAĐMP, tuy nhiên không có chứng cứ là liệu pháp oxy kéo dài có lợi ích được duy trì trong tiến trình của bệnh. Hầu hết bệnh nhân TAĐMP, trừ những người có bệnh tim bẩm sinh và luồng thông phổi-hệ thống, có giảm oxy máu động mạch mức độ nhẹ lúc nghỉ, trừ trường hợp bệnh nhân có lỗ bầu dục thông thương. Việc dùng liệu pháp oxy buổi tối không thay đổi diễn tiến tự nhiên của hội chứng Eisenmenger nặng. Vì không có chứng cứ vững chắc về lợi ích của oxy ở bệnh nhân TAĐMP, hướng dẫn được đưa ra dựa trên chứng cứ dành cho người có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: Khi PaO2 <8 kPa (60 mmHg hoặc SaO2 <92%) xảy ra ít nhất 2 lần, bệnh nhân được khuyên thở oxy bổ sung để đạt PaO2 >8 kPa. Thở oxy lưu động có thể được cân nhắc khi có chứng cứ về sự cải thiện triệu chứng và điều chỉnh được tình trạng giảm oxy máu khi gắng sức. Liệu pháp oxy ban đêm nên được xem xét trong trường hợp có giảm oxy máu liên quan với giấc ngủ.

• Thuốc tim mạch

Hiện không có chứng cứ từ các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chặt chẽ về sự hữu ích và tính an toàn của các thuốc có hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp hệ thống và suy tim trái, ví dụ thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin (ARNI), thuốc ức chế SGLT2, thuốc chẹn beta hoặc ivabradine ở bệnh nhân TAĐMP. Ở bệnh nhân TAĐMP các thuốc này có thể giảm một cách nguy hiểm huyết áp hoặc tần số tim hoặc cả 2. Tương tự như vậy, hiệu quả của digoxin/digitoxin cũng chưa được chứng minh ở bệnh nhân TAĐMP, mặc dù các thuốc này có thể được dùng để làm giảm tần số thất ở bệnh nhân TAĐMP bị rối loạn nhịp nhanh nhĩ.

• Thiếu máu và tình trạng sắt

Thiếu sắt thường gặp ở bệnh nhân TAĐMP và được định nghĩa là ferritin huyết thanh <100 µg/L hoặc ferritin huyết thanh 100-299 µg/L và bão hòa transferrin <20%. Ở bệnh nhân TAĐMP, thiếu sắt có liên quan với rối loạn chức năng cơ tim, tăng nặng triệu chứng và tăng nguy cơ tử vong. Dựa vào các dữ liệu này, việc theo dõi đều đặn tình trạng sắt (sắt huyết thanh, ferritin, bão hòa transferrin, thụ thể transferrin hòa tan) được khuyến cáo ở bệnh nhân TAĐMP.

Ở bệnh nhân thiếu máu thiếu sắt nặng (Hb <7-8 g/dL), bổ sung sắt đường tĩnh mạch được khuyến cáo. Các dạng bào chế sắt uống chứa ferrous (Fe²⁺) sulfate, ferrous gluconate và ferrous fumarate thường được dung nạp kém và hiệu quả của thuốc có thể giảm ở bệnh nhân TAĐMP. Ferric maltol là một dạng bào chế uống mới chứa sắt ferric (Fe³⁺) và maltol. Hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh việc bổ sung sắt bằng đường uống với bổ sung sắt bằng đường tĩnh mạch ở bệnh nhân TAĐMP.

• Tiêm chủng

Bệnh nhân TAĐMP được khuyến cáo tiêm chủng ít nhất là ngừa cúm, Streptococcus pneumoniae và SARS-CoV-2 như một biện pháp chăm sóc sức khỏe chung.

• Hỗ trợ tâm lý

Việc được chẩn đoán TAĐMP – thường là có chậm trễ đáng kể – và trải nghiệm những hạn chế về thể lực có ảnh hưởng đáng kể đến các khía cạnh tâm lý, tình cảm và xã hội của bệnh nhân và gia đình. Các triệu chứng trầm cảm và lo âu, cũng như các rối loạn điều chỉnh (adjustment disorders) có tần suất lưu hành cao ở bệnh nhân TAĐMP. TAĐMP cũng gây hậu quả nặng nề trên khả năng lao động và thu nhập.

Khi giao tiếp với bệnh nhân TAĐMP, thầy thuốc cần thể hiện sự đồng cảm và tạo hy vọng. Việc nhận thức và hiểu biết về bệnh và các lựa chọn điều trị giúp bệnh nhân tham gia vào việc ra quyết định điều trị. Các công cụ tầm soát chẩn đoán phù hợp là chìa khóa giúp nhận diện những bệnh nhân cần được giới thiệu để được hỗ trợ tâm lý/tâm thần, bao gồm bằng thuốc, hoặc trợ giúp xã hội. Việc chuyển bệnh nhân đến các khoa chăm sóc giảm nhẹ cần được tính toán đúng thời điểm.

• Gắn kết với điều trị

Gắn kết với điều trị là chìa khóa của quản lý thành công TAĐMP. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự gắn kết gồm các yếu tố có liên quan với bệnh nhân (đặc điểm nhân khẩu học, rối loạn nhận thức, dùng nhiều thuốc, các tác dụng ngoại ý, sức khỏe tâm lý, trình độ hiểu biết về sức khỏe, sự hiểu biết của bệnh nhân về điều trị và các bệnh đồng mắc), các yếu tố liên quan với thầy thuốc (trình độ chuyên môn, có biết về các hướng dẫn và tiếp cận theo ê-kíp nhiều chuyên khoa) và các yếu tố liên quan với hệ thống y tế (sắp xếp công việc, khả năng tiếp cận điều trị và chi phí).

Sự gắn kết với điều trị cần được theo dõi định kỳ bởi một thành viên của ê-kíp nhiều chuyên khoa để nhận diện sự không gắn kết và bất cứ thay đổi nào trong chế độ điều trị do bệnh nhân tự ý thực hiện hoặc bởi các thầy thuốc không chuyên khoa. Để tăng cường sự gắn kết, bệnh nhân cần được hỏi ý kiến trong quá trình đưa ra quyết định điều trị và cần được thông tin phù hợp về các lựa chọn và cơ sở lý luận của điều trị, các kỳ vọng, các tác dụng phụ và các hậu quả tiềm tàng của việc không gắn kết. Nên khuyên bệnh nhân là bất cứ một thay đổi nào trong điều trị cũng cần được thực hiện có phối hợp với bệnh viện.

6.3.2 Các tình huống đặc biệt

• Thai kỳ và ngừa thai

Dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị TAĐMP, tử vong của thai phụ TAĐMP vẫn ở mức cao (11-25%). Thai kỳ có nhiều nguy cơ không dự báo được và có thể đẩy nhanh sự tiến triển của TAĐMP. Tình trạng của thai phụ bị TAĐMP có thể xấu đi bất cứ lúc nào trong và sau thai kỳ. Vì lý do đó thầy thuốc có trách nhiệm phải thông tin cho bệnh nhân nữ TAĐMP có khả năng có thai về các nguy cơ của thai kỳ.

Đối với bệnh nhân nữ có bệnh được kiểm soát kém, trong trường hợp bệnh nhân có thai, cần tham vấn cẩn thận và khuyên chấm dứt thai kỳ. Đối với bệnh nhân nữ có bệnh được kiểm soát tốt, tình trạng nguy cơ thấp và huyết động lúc nghỉ bình thường hoặc gần bình thường muốn có thai, cần tham vấn cho từng người một và cùng với bệnh nhân đưa ra quyết định. Nên bàn đến các giải pháp như nhận con nuôi hoặc nhờ mang thai hộ. Cần xem xét tham vấn di truyền trước thụ thai trong trường hợp TAĐMP di truyền.

Phụ nữ bị TAĐMP có thai hoặc đến khám vì có thai với TAĐMP mới được chẩn đoán cần được điều trị tại các trung tâm có ê-kíp đa chuyên khoa có kinh nghiệm chăm sóc tăng áp phổi trong thai kỳ. Nếu quyết định tiếp tục thai kỳ, có thể phải điều chỉnh lại thuốc điều trị TAĐMP. Cần ngưng các thuốc đối kháng endothelin, riociguat và selexipag vì tiềm năng gây quái thai. Dù các chứng cứ còn hạn chế, thuốc chẹn canxi, thuốc ức chế PDE5 và các đồng dạng prostacyclin dạng hít/tĩnh mạch/tiêm dưới da được xem là an toàn trong thai kỳ.

Có thai trong tăng áp phổi là một chủ đề rất nhạy cảm và đòi hỏi sự giao tiếp có thấu hiểu từ phía nhân viên y tế.

Phụ nữ bị tăng áp phổi có khả năng có thai cần nhận được lời khuyên rõ ràng về ngừa thai, có xét đến nhu cầu cá nhân của người phụ nữ nhưng cũng nhìn nhận rằng thất bại của ngừa thai có tác động đáng kể trong tăng áp phổi. Khi được dùng một cách thích hợp, nhiều phương pháp ngừa thai, bao gồm thuốc ngừa thai uống, có hiệu quả cao. Ở bệnh nhân đang dùng bosentan, cần xem xét một cách cẩn thận sự giảm hiệu quả của các thuốc ngừa thai hormon. Cấy que tránh thai hoặc đặt vòng tránh thai trong tử cung là những lựa chọn thay thế có tỉ lệ thất bại thấp. Triệt sản ngoại khoa có thể được cân nhắc nhưng biện pháp này có những rủi ro chu phẫu. Ngừa thai khẩn cấp sau giao hợp bằng thuốc hormon là an toàn trong tăng áp phổi.

• Phẫu thuật

Bệnh nhân tăng áp phổi có nguy cơ cao bị suy tim phải và tử vong khi phẫu thuật. Nguy cơ tử vong có liên quan với mức độ nặng của tăng áp phổi. Quyết định thực hiện phẫu thuật cần được đưa ra bởi một ê-kíp nhiều chuyên khoa và phải dựa trên việc đánh giá tương quan nguy cơ/lợi ích ở từng người có xem xét đến nhiều yếu tố bao gồm chỉ định, mức độ khẩn cấp của phẫu thuật, mức độ nặng của tăng áp phổi và lựa chọn của bệnh nhân. Không thể có những khuyến cáo chung về phẫu thuật cũng như về phương pháp gây mê. Cố gắng tối ưu hóa điều trị TAĐMP trước phẫu thuật.

• Du lịch và độ cao

Thiếu oxy do áp lực thấp có thể gây giảm oxy máu động mạch, co mạch phổi nhiều hơn và tăng hậu tải trên thất phải ở bệnh nhân TAĐMP. Áp lực trong khoang máy bay tương đương với độ cao đến 2438 m mà ở đó PaO2 giảm xuống mức của phân suất O2 hít vào là 15,1% ở mực nước biển. Cho thở oxy trên máy bay được khuyến cáo cho những bệnh nhân đang thở oxy ở mực nước biển và những bệnh nhân có PaO2 <8 kPa (60 mmHg) hoặc SaO2 <92%. Oxy với lưu lượng 2 L/phút tăng áp suất oxy trong khí hít vào lên ngang mức như ở mực nước biển và bệnh nhân đang thở oxy cần tăng lưu lượng oxy khi lên máy bay.

Bệnh nhân TAĐMP cần tránh lên độ cao >1500 m. Khi đi du lịch, bệnh nhân cần mang theo thông tin về bệnh được in ra giấy hoặc trong sổ trong đó có danh sách các thuốc đang dùng, mang thêm liều thuốc dự phòng và có thông tin về các trung tâm tăng áp phổi ở gần điểm đến du lịch.

Các khuyến cáo về các biện pháp điều trị chung và các tình huống đặc biệt được nêu trong Bảng 6.6. Các khuyến cáo dành cho phụ nữ có khả năng có thai được nêu trong Bảng 6.7

Bảng 6.6 Các khuyến cáo về các biện pháp điều trị chung và các tình huống đặc biệt

Bảng 6.7 Các khuyến cáo dành cho phụ nữ có khả năng có thai

6.3.3 Điều trị tăng áp động mạch phổi

6.3.3.1 Thuốc chẹn kênh canxi

Bệnh nhân PAH có đáp ứng tốt với trắc nghiệm dãn mạch mạch cấp (acute vasoreactivity testing) có thể điều trị tốt bằng CCB. Ít hơn 10% bệnh nhân IPAH, HPAH, DPAH có đáp ứng mặc dù điều này không thể dự đoán đáp ứng có lợi lâu dài với CCB trong những dạng PAH khác. Các CCB được sử dụng phổ biến trong PAH là nifedipine, diltiazem và amlodipine. Amlodipine và felodipin ngày càng phổ biến trong thực hành lâm sàng do thời gian bán hủy dài và dung nạp tốt. Liều hàng ngày để đạt hiệu quả điều trị PAH tương đối cao và cần chỉnh liều tăng dần. Tác dụng phụ phổ biến nhất là hạ huyết áp và phù ngoại biên.

Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn đáp ứng giãn mạch cấp được điều trị bằng CCB nên được theo dõi chặt chẽ tính an toàn và hiệu quả, và đánh giá lại kỹ lưỡng (bao gồm cả RHC) sau 3–6 tháng điều trị. Trắc nghiệm dãn mạch cấp nên được thực hiện tại thời điểm đánh giá lại nếu đáp ứng giãn mạch vẫn còn, giúp tăng liều CCB. Khi được điều trị với CCB, bệnh nhân có đáp ứng tốt kéo dài sẽ có biểu hiện WHO-FC I/II và cải thiện huyết động rõ rệt (lý tưởng là mPAP < 30 mmHg, PVR < 4 WU). Nếu đáp ứng không hoàn toàn, nên dùng thêm thuốc điều trị PAH khác. Trong một số trường hợp, cần kết hợp của CCB với thuốc được phê duyệt điều trị PAH vì tình trạng lâm sàng xấu đi khi ngưng CCB. Những bệnh nhân không làm trắc nghiệm trắc nghiệm giãn mạch hoặc có kết quả âm tính không được điều trị CCB do tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra (ví dụ: tụt huyết áp nặng, ngất và suy RV), trừ khi được kê đơn ở liều chuẩn cho các bệnh khác.

Bảng 6.8 Khuyến cáo điều trị ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, do thuốc có trắc nghiệm giãn mạch dương tính

CCB, thuốc chẹn kênh canxi; DPAH, tăng huyết áp động mạch phổi do thuốc; HPAH, tăng huyết áp động mạch phổi di truyền; IPAH, tăng huyết áp động mạch phổi vô căn; mPAP, áp lực động mạch phổi trung bình; PAH, tăng buyết áp động mạch phổi; WHO-FC, phân loại chức năng theo Tổ chức Y tế Thế giới

 Bảng 6.9 Liều thuốc điều trị tăng động mạch áp phổi ở người trưởng thành

Các liều trên thường được sử dụng trên lâm sàng, không loại trừ các liều thay thế khác

a Liều amlodipine/felodipine hàng ngày có thể uống 1 lần/ngày hay chia 2 lần/ngày

b Diltiazem có nhiều dạng phóng thích, có thể uống 1 lần/ngày hay 3 lần/ngày

c Sildenafil được chấp thuận ở liều 20 mg 3 lần/ngày nhưng có thể dùng liều khác cao hơn trong lâm sàng

d Đối với bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp, riociguat có thể bắt đầu với liều 0.5mg 3 lần/ngày

e Liều hít có thể thay đổi tùy theo hợp chất và thiết bị đưa thuốc

6.3.3.2 Thuốc đối kháng thụ thể endothelin

Sự liên kết của endothelin-1 với thụ thể endothelin A và B trên tế bào cơ trơn động mạch phổi thúc đẩy co mạch và tăng sinh mạch máu (Hình 6.1). Các thụ thể endothelin B hiện diện chủ yếu trên các tế bào nội mô mạch máu phổi, có vai trò thúc đẩy quá trình giãn mạch thông qua quá trình sản xuất prostacyclin và nitric oxit, và thanh thải endothelin. Tuy nhiên, việc chặn các thụ thể endothelin A có chọn lọc hoặc chặn không chọn lọc cả hai thụ thể A và B có hiệu quả tương tự trong PAH. Thuốc đối kháng thụ thể có tác dụng gây quái thai vì vậy không nên được sử dụng trong thai kỳ.

Hình 6.2 Biểu đồ trắc nghiệm dãn mạch ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc

BNP (brain natriuretic peptide ): peptide lợi niệu natri từ não; I/H/D-PAH (idiopathic, heritable, drug-associated pulmonary arterial hypertension) tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc; mPAP (mean pulmonary arterial pressure): áp lực động mạch phổi trung bình, N (no) không; NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide), N-terminal peptide lợi niệu natri từ não; PH (pulmonary hypertension):  tăng áp phổi; PVR (pulmonary vascular resistance): kháng lực mạch máu phổi; WHO-FC (World Health Organization functional class): Phân độ chức năng theo Tổ chức Y tế Thế giới; WU, Đơn vị Wood; Y (yes): có.

1. Nitric oxit dạng hít và iloprost dạng hít được khuyến cáo; có thể dùng epoprostenol đường tĩnh mạch nếu không có nitric oxit dạng hít hoặc iloprost dạng hít.
2. Xem văn bản để biết chi tiết. c.mPAP ≤30 mmHg và PVR ≤4 WU

Ambrisentan. Ambrisentan là ERA đường uống ức chế chọn lọc thụ thể endothelin A. Liều phê duyệt điều trị ở bệnh nhân người trưởng thàng là 5mg và 10mg 1 lần/ngày, ambrisentan có hiệu quả trong cải thiện triệu chứng, khả năng gắng sức, huyết động học và thời điểm biểu hiện triệu chứng lâm sàng xấu. Tuy ngày càng nhiều trường hợp có phù ngoại biên khi dùng ambrisentan nhưng không ghi nhận nhiều trường hợp chức năng gan bất thường.

Bosentan. Bosentan là ERA kép đường uống cải thiện khả năng gắng sức, WHO – FC, huyết động học và thời điểm biểu hiện triệu chứng lâm sàng xấu đi. Liều đích được phê duyệt ở người trưởng thành 125mg 2 lần/ngày. Tăng men gan phụ thuộc liều có thể xảy ra ở 10% bệnh nhân (hồi phục khi giảm liều hoặc ngưng). Do vậy, nên xét nghiệm chức năng gan mỗi tháng ở bệnh nhân dùng bosentan. Do tương tác dược động học, bosentan có thể làm mất hiệu quả của thuốc tránh thai hormone và giảm nồng độ warfarin, sildenafil và tadalafil trong máu.

Hình 6.3 Các bước điều trị tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền, liên quan đến thuốc và liên quan đến bệnh mô liên kết

DLCO (Lung diffusion capacity for carbon monoxid): Khả năng khuếch tán carbon monoxide của phổi, ERA (endothelin receptor antagonist) đối kháng thụ thể endothelin; I/H/D-PAH(, I/ H/D-PAH, idiopathic, heritable, or drug-associated pulmonary arterial hypertension): tăng áp động mạch phổi vô căn, di truyền hoặc do thuốc; i.v (intravenous) đường tĩnh mạch, PAH-CTD, PAH (PAH associated with connective tissue disease) PAH liên quan đến bệnh lí mô liên kết,  PCA (prostacyclin analogue) đồng phân prostacyclin; PDE5i (phosphodiesterase 5 inhibitor): ức chế phosphodiesterase-5; PH (pulmonary hypertension): tăng áp phổi; PRA (prostacyclin receptor agonist): đồng vận thụ thể prostacyclin; sc(subcutaneous): tiêm dưới da; sGC (sGCs, soluble guanylate cyclase stimulator): kích thích cyclase guanylate hòa tan. aBệnh tim phổi đi kèm (đồng mắc) là những tình trạng liên quan đến tăng nguy cơ rối loạn chức năng tâm trương thất trái, bao gồm béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường và bệnh mạch vành; bệnh phổi đi kèm (đồng mắc) có thể bao gồm các dấu hiệu của bệnh lí tại nhu mô phổi nhẹ và thường liên quan đến DLCO thấp (<45% giá trị dự đoán). bEpoprostenol đường tĩnh mạch hoặc i.v./s.c. treprostinil.

Macitentan. Macitentan là ERA kép dạng uống làm tăng khả năng gắng sức và giảm kết cục lâm sàng xấu đi trong PAH. Tuy không ghi nhận tác dụng gây độc gan nhưng ở 4.3% bệnh nhân uống 10 mg macitentan có giảm Hb < 8 g/dl.

6.3.3.3 Thuốc ức chế phosphodiesterase 5 và kích thích guanylate cyclase

Kích thích guanylate cyclase dạng hoà tan (sGC) bằng nitric oxit tạo ra chất truyền tín hiệu nội bào thứ 2 là guanosine monophosphat dạng vòng (cGMP). Quá trình này được kiểm soát bởi vòng điều hoà ngược âm tính qua thoái giáng cGMP thông qua nhiều men phosphodiesterase, trong đó bao gồm phân nhóm 5 (PDE5) hiện diện nhiều ở mạch máu phổi. Không nên kết hợp ức chế phosphodiesterase 5 và thuốc kích thích sGC với nhau và với nitrate do có thể gây hạ huyết áp.

Sildenafil. Sildenafil là thuốc ức chế PDE5 mạnh, có chọn lọc dạng uống. Nhiều RCT khẳng định hiệu quả cải thiện khả năng gắng sức, triệu chứng và/hoặc huyết động học của sildenafil ở bệnh nhân PAH. Liều sildenafil được cho phép là 20 mg 3 lần/ngày. Hầu hết tác dụng phụ nhẹ và trung bình của sildenafil liên quan đến tác dụng giãn mạch (đau đầu, phừng mặt và chảy máu mũi).

Tadalafil. Tadalafil là thuốc ức chế PDE5 uống 1 lần/ngày. Một nghiên cứu RCT gồm 406 bệnh nhân PAH (53% bệnh nhân điều trị với bosentan) được điều trị với tadalafil liều lên tới 40 mg 1 lần/ngày cho thấy có cải thiện khả năng gắng sức, triệu chứng, huyết động học và thời điểm biểu hiện triệu chứng lâm sàng xấu đi. Tác dụng phụ tương tự sildenafil.

Riociguat. Trong khi thuốc ức chế PDE5 thúc đẩy con đường nitric oxit – cGMP bằng cách làm chậm quá trình thoái giáng cGMP, thuốc kích thích sGC tăng sản xuất cGMP qua kích thích trực tiếp enzyme dù có hoặc không nitric oxit nội sinh. Kết quả của một RCT gồm 443 bệnh nhân PAH (44% và 6% bệnh nhân đang điều trị với ERA hay đồng phân prostacyclin) điều trị với riociguat 2.5 mg 3 lần/ngày cho thấy bệnh nhân cải thiện khả năng gắng sức, huyết động học, WHO – FC và thời điểm biểu hiện triệu chứng lâm sàng xấu đi. Riociguat có tác dụng phụ tương tự thuốc ức chế PDE5.

6.3.3.3.4 Đồng phân prostacyclin và thuốc đồng vận thụ thể prostacyclin

Trong PAH, con đường chuyển hóa prostacyclin (Hình 6.1) bị rối loạn – giảm prostacyclin synthase trong động mạch phổi và sản phẩm chuyển hóa của prostacyclin trong nước tiểu. Đồng phân prostacyclin và đồng vận thụ thể prostacyclin gây tác dụng giãn mạch mạnh, ức chế kết tập tiểu cầu và tác dụng bảo vệ tế bào cũng như ức chế tăng sinh. Tác dụng phụ thường gặp của nhóm thuốc này liên quan đến giãn mạch toàn thân như đau đầu, phừng mặt, đau hàm và tiêu chảy.

Epoprostenol. Epoprostenol có thời gian bán hủy ngắn (3 – 5 phút) và cần được truyền tĩnh mạch liên tục qua bơm tiêm điện và qua catheter, hiện đã có chế phẩm ổn định nhiệt để duy trì sự ổn định lên đến 48 h. Hiệu quả của epoprostenol đã được chứng minh trong ba RCT giải mù (unblinded) ở bệnh nhân IPAH (WHO-FC III và IV) và PAH liên quan đến SSc. Epoprostenol cải thiện triệu chứng, khả năng gắng sức, huyết động và tỷ lệ tử vong, hiệu quả duy trì kéo dài cũng đã được chứng minh trong IPAH, cũng như các bệnh gây PAH liên quan khác. Biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến hệ thống tiêm truyền bao gồm hư máy bơm, nhiễm trùng tại chỗ, tắc nghẽn catheter và nhiễm trùng huyết. Hiện nay đã có các khuyến cáo ngăn ngừa nhiễm trùng huyết qua catheter tĩnh mạch trung tâm.

Iloprost. Iloprost là một đồng phân prostacyclin được phê duyệt đường hít. Hiệu quả của iloprost dạng hít đã được đánh giá trong một RCT so sánh 6 đến 9 lần hít iloprost lặp đi lặp lại so sánh với giả dược ở những bệnh nhân PAH chưa từng điều trị hay CTEPH, với kết quả là sự tăng khả năng gắng sức và cải thiện các triệu chứng, PVR và các biến cố lâm sàng ở nhóm iloprost so với nhóm giả dược.

Treprostinil. Treprostinil có sẵn ở dạng tiêm dưới da, đường tĩnh mạch, hít, và đường uống. Treprostinil tiêm dưới da cải thiện khả năng gắng sức, huyết động học và triệu chứng PAH. Đau tại chỗ tiêm là tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến việc ngưng điều trị trong 8% trường hợp. Dựa trên tính ổn định hóa học, có thể truyền treprostinil đường tĩnh mạch qua máy bơm cấy được, làm tăng sự thuận tiện và có giảm xuất hiện nhiễm trùng đường truyền.

Những bệnh nhân PAH khi điều trị nền với bosentan hoặc sildenafil khi dùng treprostinil dạng hít đã có sự cải thiện trong 6MWD, NT-proBNP và chất lượng cuộc sống. Treprostinil dạng hít không được phê duyệt ở châu Âu.

Treprostinil đường uống đã được đánh giá trong hai RCT của bệnh nhân PAH khi điều trị cơ bản với bosentan và/hoặc sildenafil. Ở cả hai nghiên cứu, kết cục chính là 6MWD không đạt được ý nghĩa thống kê. Một RCT ở những bệnh nhân chưa từng điều trị PAH cho thấy 6MWD được cải thiện. Một RCT theo dõi sự kiện bao gồm 690 bệnh nhân mắc PAH đã chứng minh rằng treprostinil đường uống làm giảm nguy cơ các biến cố bất lợi lâm sàng ở những bệnh nhân đơn trị liệu bằng với ERA hoặc PDE5i đường uống. Treprostinil đường uống không được phê duyệt ở Châu Âu.

Beraprost. Beraprost là một đồng phân prostacyclin đường uống ổn định về mặt hóa học. Hai RCT đã cho thấy sự cải thiện khả năng gắng sức khiêm tốn, ngắn hạn ở bệnh nhân PAH nhưng lại không có sự cải thiện huyết động hay đạt được kết cục có lợi lâu dài. Beraprost không được phê duyệt ở Châu Âu.

Selexipag. Selexipag là một chất đồng vận thụ thể prostacyclin chọn lọc đường uống khác biệt về mặt hóa học và dược lý với prostacyclin. Trong một RCT sơ bộ ở những bệnh nhân PAH (đang điều trị ERA và/hoặc PDE5i ổn định), selexipag làm giảm PVR sau 17 tuần. Một RCT pha 3 theo dõi sự kiện gồm 1156 bệnh nhân cho thấy selexipag đơn trị liệu hoặc kết hợp với ERA và/hoặc PDE5i đã giảm tương đối nguy cơ mắc các biến cố bệnh tật/tử vong toàn bộ là 40%. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn và đau hàm.

6.3.4 Chiến lược điều trị bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn/di truyền/do thuốc/liên quan đến bệnh lí mô liên kết

Tăng áp động mạch phổi là một bệnh hiếm gặp đe dọa tính mạng và nên được quản lý tại các trung tâm PH nếu có thể với sự hợp tác chặt chẽ với các bác sĩ tại địa phương của bệnh nhân.

Phần này mô tả điều trị bằng thuốc và tập trung vào bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH trắc nghiệm giãn mạch âm tính và PAH liên quan đến bệnh mô liên kết (PAH-CTD).

Thông tin về liều lượng thuốc PAH được tóm tắt trong (Bảng 6.9) Cần điều chỉnh chiến lược điều trị đối với các dạng PAH khác (xem Phần 7). Tiếp cận bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH trắc nghiệm giãn mạch dương tính được mô tả trong phần 6.3.3.1

Ngoài điều trị bằng thuốc trúng đích, các biện pháp chung quản lý toàn diện bệnh nhân PAH có thể bao gồm oxy liệu pháp, lợi tiểu để tối ưu hóa lượng dịch, hỗ trợ tâm lý xã hội, và rèn luyện thể dục tiêu chuẩn (Phần 6.3.1). Trước khi đưa ra quyết định điều trị, bệnh nhân và người thân cần được cung cấp thông tin phù hợp và kịp thời về những rủi ro và lợi ích của từng lựa chọn điều trị để có thể cùng chung với đội ngũ y tế đưa ra quyết định cuối cùng về việc điều trị. Quyết định điều trị ở bệnh nhân IPAH/HPAH/DPAH hoặc PAH-CTD nên được phân tầng theo sự hiện diện hay không của bệnh tim phổi đồng mắc (phần 6.3.4.3) và theo mức độ nặng của bệnh theo phân tầng nguy cơ (Phần 6.2.7)

(Vui lòng xem tiếp trong kỳ sau)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37: 942–954.
2. Maron BA, Brittain EL, Hess E, Waldo SW, Baron AE, Huang S, et al. Pulmonary vascular resistance and clinical outcomes in patients with pulmonary hypertension: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2020;8:873–884.
3. Bermejo J, Gonzalez-Mansilla A, Mombiela T, Fernandez AI, Martinez-Legazpi P, Yotti R, et al. Persistent pulmonary hypertension in corrected valvular heart disease:hemodynamic insights and long-term survival. J Am Heart Assoc 2021;10:e019949.
4. Caravita S, Dewachter C, Soranna D, D’Araujo SC, Khaldi A, Zambon A, et al. Haemodynamics to predict outcome in pulmonary hypertension due to left heart disease: a meta-analysis. Eur Respir J 2018;51:1702427.
5. Crawford TC, Leary PJ, Fraser CD III, Suarez-Pierre A, Magruder JT, Baumgartner WA, et al. Impact of the new pulmonary hypertension definition on heart transplant outcomes: expanding the hemodynamic risk profile. Chest 2020;157:151–161.
6. O’Sullivan CJ, Wenaweser P, Ceylan O, Rat-Wirtzler J, Stortecky S, Heg D, et al. Effect of pulmonary hypertension hemodynamic presentation on clinical outcomes in patients with severe symptomatic aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: insights from the new proposed pulmonary hypertension classification. Circ Cardiovasc Interv 2015;8:e002358.
7. Vanderpool RR, Saul M, Nouraie M, Gladwin MT, Simon MA. Association between hemodynamic markers of pulmonary hypertension and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. JAMA Cardiol 2018;3:298–306.
8. Dreyfus GD, Martin RP, Chan KM, Dulguerov F, Alexandrescu C. Functional tricuspid regurgitation: a need to revise our understanding. J Am Coll Cardiol 2015;65:2331–2336.
9. Muraru D, Parati G, Badano L. The importance and the challenges of predicting the progression of functional tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:1652–1654.
10. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, Melenovsky V, Olson TP, Fetterly K, et al. Enhanced pulmonary vasodilator reserve and abnormal right ventricular: pulmonary artery coupling in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015;8:542–550.
11. Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR, et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation 2012;125:289–297.
12. Bosch L, Lam CSP, Gong L, Chan SP, Sim D, Yeo D, et al. Right ventricular dysfunction in left-sided heart failure with preserved versus reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1664–1671.
13. Obokata M, Reddy YNV, Melenovsky V, Pislaru S, Borlaug BA. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J 2019;40:689–697.
14. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009;34: 888–894.
15. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, Melot C, D’Andrea A, et al. Echocardiographic prediction of pre- versus postcapillary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2015;28:108–115.
16. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, D’Andrea A, Di Marco GM, et al. A simple echocardiographic score for the diagnosis of pulmonary vascular disease in heart failure. J Cardiovasc Med 2017;18:237–243.
17. Vachiery JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J 2019;53:1801897.
18. Ho JE, Zern EK, Lau ES, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, et al. Exercise pulmonary hypertension predicts clinical outcomes in patients with dyspnea on effort. J Am Coll Cardiol 2020;75:17–26.
19. Eisman AS, Shah RV, Dhakal BP, Pappagianopoulos PP, Wooster L, Bailey C, et al. Pulmonary capillary wedge pressure patterns during exercise predict exercise capacity and incident heart failure. Circ Heart Fail 2018;11:e004750.
20. Andersen MJ, Ersboll M, Bro-Jeppesen J, Gustafsson F, Hassager C, Kober L, et al. Exercise hemodynamics in patients with and without diastolic dysfunction and preserved ejection fraction after myocardial infarction. Circ Heart Fail 2012;5:444–451.
21. Andersen MJ, Olson TP, Melenovsky V, Kane GC, Borlaug BA. Differential hemodynamic effects of exercise and volume expansion in people with and without heart failure. Circ Heart Fail 2015;8:41–48.
22. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:588–595.
23. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, Hastings JL, Shafer KM, Bhella PS, et al. Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation 2013;127:55–62.
24. Ho JE, Zern EK, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, Eisman AS, et al. Differential clinical profiles, exercise responses, and outcomes associated with existing HfpEF definitions. Circulation 2019;140:353–365.
25. Baratto C, Caravita S, Soranna D, Faini A, Dewachter C, Zambon A, et al. Current limitations of invasive exercise hemodynamics for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2021;14:e007555.
26. Fox BD, Shimony A, Langleben D, Hirsch A, Rudski L, Schlesinger R, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;42:1083–1091.
27. Lewis GD, Bossone E, Naeije R, Grunig E, Saggar R, Lancellotti P, et al. Pulmonary vascular hemodynamic response to exercise in cardiopulmonary diseases. Circulation 2013;128:1470–1479.
28. Maor E, Grossman Y, Balmor RG, Segel M, Fefer P, Ben-Zekry S, et al. Exercise haemodynamics may unmask the diagnosis of diastolic dysfunction among patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail 2015;17:151–158.
29. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, Brittain EL, Zhao DX, Piana RN, et al. High prevalence of occult pulmonary venous hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. Circ Heart Fail 2014;7:116–122.
30. Borlaug BA. Invasive assessment of pulmonary hypertension: time for a more fluid approach? Circ Heart Fail 2014;7:2–4.
31. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Motoji Y, Correra A, Di Marco GM, et al. Clinical relevance of fluid challenge in patients evaluated for pulmonary hypertension. Chest 2017;151:119–126.
32. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726.
33. Selim AM, Wadhwani L, Burdorf A, Raichlin E, Lowes B, Zolty R. Left ventricular assist devices in pulmonary hypertension group 2 with significantly elevated pulmonary vascular resistance: a bridge to cure. Heart Lung Circ 2019;28:946–952.
34. Al-Kindi SG, Farhoud M, Zacharias M, Ginwalla MB, ElAmm CA, Benatti RD, et al. Left ventricular assist devices or inotropes for decreasing pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension listed for heart transplantation. J Card Fail 2017;23:209–215.
35. Imamura T, Chung B, Nguyen A, Rodgers D, Sayer G, Adatya S, et al. Decoupling between diastolic pulmonary artery pressure and pulmonary capillary wedge pressure as a prognostic factor after continuous flow ventricular assist device implantation. Circ Heart Fail 2017;10:e003882.
36. Kaluski E, Cotter G, Leitman M, Milo-Cotter O, Krakover R, Kobrin I, et al. Clinical and hemodynamic effects of bosentan dose optimization in symptomatic heart failure patients with severe systolic dysfunction, associated with secondary pulmonary hypertension–a multi-center randomized study. Cardiology 2008;109:273–280.
37. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555–1562.
38. Dumitrescu D, Seck C, Mohle L, Erdmann E, Rosenkranz S. Therapeutic potential of sildenafil in patients with heart failure and reactive pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2012;154:205–206.
39. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014;16:444–453.
40. Koller B, Steringer-Mascherbauer R, Ebner CH, Weber T, Ammer M, Eichinger J, et al. Pilot study of endothelin receptor blockade in heart failure with diastolic dysfunction and pulmonary hypertension (BADDHY-trial). Heart Lung Circ 2017;26:433–441.
41. Vachiery JL, Delcroix M, Al-Hiti H, Efficace M, Hutyra M, Lack G, et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J 2018;51:1701886.
42. Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM, van der Meer P, de Boer RA, Berger RM, et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36:2565–2573.
43. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation 2011;124:164–174.
44. Opitz CF, Hoeper MM, Gibbs JS, Kaemmerer H, Pepke-Zaba J, Coghlan JG, et al. Pre-capillary, combined, and post-capillary pulmonary hypertension: a pathophysiological continuum. J Am Coll Cardiol 2016;68:368–378.
45. Kramer T, Dumitrescu D, Gerhardt F, Orlova K, Ten Freyhaus H, Hellmich M, et al. Therapeutic potential of phosphodiesterase type 5 inhibitors in heart failure with preserved ejection fraction and combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2019;283:152–158.
46. Obokata M, Reddy YNV, Shah SJ, Kaye DM, Gustafsson F, Hasenfubeta G, et al. Effects of interatrial shunt on pulmonary vascular function in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2019;74:2539–2550.
47. Shah SJ, Borlaug BA, Chung ES, Cutlip DE, Debonnaire P, Fail PS, et al. Atrial shunt device for heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction (REDUCE LAP-HF II): a randomised, multicentre, blinded, sham-controlled trial. Lancet 2022;399:1130–1140.
48. Borlaug BA, Blair J, Bergmann MW, Bugger H, Burkhoff D, Bruch L, et al. Latent pulmonary vascular disease may alter the response to therapeutic atrial shunt device in heart failure. Circulation 2022;145:1592–1604.
49. Gaemperli O, Moccetti M, Surder D, Biaggi P, Hurlimann D, Kretschmar O, et al. Acute haemodynamic changes after percutaneous mitral valve repair: relation to mid-term outcomes. Heart 2012;98:126–132.
50. Tigges E, Blankenberg S, von Bardeleben RS, Zurn C, Bekeredjian R, Ouarrak T, et al. Implication of pulmonary hypertension in patients undergoing MitraClip therapy: results from the German transcatheter mitral valve interventions (TRAMI) registry. Eur J Heart Fail 2018;20:585–594.
51. Zlotnick DM, Ouellette ML, Malenka DJ, DeSimone JP, Leavitt BJ, Helm RE, et al. Effect of preoperative pulmonary hypertension on outcomes in patients with severe aortic stenosis following surgical aortic valve replacement. Am J Cardiol 2013;112:1635–1640.
52. Melby SJ, Moon MR, Lindman BR, Bailey MS, Hill LL, Damiano RJ Jr. Impact of pulmonary hypertension on outcomes after aortic valve replacement for aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:1424–1430.
53. Lucon A, Oger E, Bedossa M, Boulmier D, Verhoye JP, Eltchaninoff H, et al. Prognostic implications of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: study from the FRANCE 2 Registry. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:240–247.
54. Faggiano P, Antonini-Canterin F, Ribichini F, D’Aloia A, Ferrero V, Cervesato E, et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2000;85:204–208.
55. Zuern CS, Eick C, Rizas K, Stoleriu C, Woernle B, Wildhirt S, et al. Prognostic value of mild-to-moderate pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis undergoing aortic valve replacement. Clin Res Cardiol 2012;101:81–88.
56. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:816–822; discussion 822–813.
57. Bermejo J, Yotti R, Garcia-Orta R, Sanchez-Fernandez PL, Castano M, Segovia-Cubero J, et al. Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Eur Heart J 2018;39:1255–1264.
58. Chorin E, Rozenbaum Z, Topilsky Y, Konigstein M, Ziv-Baran T, Richert E, et al. Tricuspid regurgitation and long-term clinical outcomes. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2020;21:157–165.
59. Topilsky Y, Nkomo VT, Vatury O, Michelena HI, Letourneau T, Suri RM, et al. Clinical outcome of isolated tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2014;7:1185–1194.
60. Lurz P, Orban M, Besler C, Braun D, Schlotter F, Noack T, et al. Clinical characteristics, diagnosis, and risk stratification of pulmonary hypertension in severe tricuspid regurgitation and implications for transcatheter tricuspid valve repair. Eur Heart J 2020;41:2785–2795.
61. Brener MI, Lurz P, Hausleiter J, Rodes-Cabau J, Fam N, Kodali SK, et al. Right ventricular-pulmonary arterial coupling and afterload reserve in patients undergoing transcatheter tricuspid valve repair. J Am Coll Cardiol 2022;79:448–461
62. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801913.
63. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;46:903–975.
64. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37:67–119.
65. Certain MC, Chaumais MC, Jais X, Savale L, Seferian A, Parent F, et al. Characteristics and long-term outcomes of pulmonary venoocclusive disease in- duced by mitomycin C. Chest 2021;159:1197–1207.
66. Montani D, Lau EM, Descatha A, Jais X, Savale L, Andujar P, et al. Occupational ex- posure to organic solvents: a risk factor for pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2015;46:1721–1731.
67. Weatherald J, Bondeelle L, Chaumais MC, Guignabert C, Savale L, Jais X, et al. Pulmonary complications of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors. Eur Respir J 2020; 56:2000279.
68. Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, Swift A, Rajaram S, Davies C, et al. Pulmonary hypertension in COPD: results from the ASPIRE registry. Eur Respir J 2013;41: 1292–1301.
69. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA, Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;57: 2002828.
70. Shlobin OA, Kouranos V, Barnett SD, Alhamad EH, Culver DA, Barney J, et al. Physiological predictors of survival in patients with sarcoidosis-associated pulmon- ary hypertension: results from an international registry. Eur Respir J 2020;55: 1901747.
71. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, Sutton MS, Zisman DA, Blumenthal NP, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with ad- vanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:735–740.
72. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:615–621
73. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF. Pulmonary hyperten- sion diagnosed by right heart catheterisation in sickle cell disease. Eur Respir J 2012; 39:112–118.
74. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, et al. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med 2011;365:44–53.
75. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, Budts W, Chessa M, Diller GP, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021;42:563–645.
76. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara H, Mayer E, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801915.
77. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Fauueno H, Bueno H, Geersing GJ, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary em- bolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543–603.
78. Swift AJ, Dwivedi K, Johns C, Garg P, Chin M, Currie BJ, et al. Diagnostic accuracy of CT pulmonary angiography in suspected pulmonary hypertension. Eur Radiol 2020; 30:4918–4929.
79. Guerin L, Couturaud F, Parent F, Revel MP, Gillaizeau F, Planquette B, et al. Prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pul- monary embolism. Prevalence of CTEPH after pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014;112:598–605.
80. Boerrigter BG, Bogaard HJ, Trip P, Groepenhoff H, Rietema H, Holverda S, et al. Ventilatory and cardiocirculatory exercise profiles in COPD: the role of pulmonary hypertension. Chest 2012;142:1166–1174.
81. Guth S, Wiedenroth CB, Rieth A, Richter MJ, Gruenig E, Ghofrani HA, et al. Exercise right heart catheterization before and after pulmonary endarterectomy in patients with chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2018;52:1800458.
82. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C, et al. EIF2AK4 muta- tions cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014;46:65–69.
83. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syn- drome. Eur Respir J 2010;35:105–111.
84. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, et al. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med 2019;7:594–604.
85. Armstrong I, Billings C, Kiely DG, Yorke J, Harries C, Clayton S, et al. The patient experience of pulmonary hypertension: a large cross-sectional study of UK pa- tients. BMC Pulm Med 2019;19:67.
86. Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, Bonderman D, Distler O, Khanna D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014;73:1340–1349.
87. Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM, Fuhrmann V, Heimbach JK, Ramsay MA, et al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: diagnosis and manage- ment of hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Transplantation 2016;100:1440–1452.
88. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De Zuttere D, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current anti- retroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:108–113.
89. Nathan SD, Behr J, Collard HR, Cottin V, Hoeper MM, Martinez FJ, et al. Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 2019;7: 780–790.
90. Helmersen D, Provencher S, Hirsch AM, Van Dam A, Dennie C, de Perrot M, et al. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A Canadian Thoracic Society clinical practice guideline update. Can J Respir Crit Care Sleep Med 2019;3:177–198.
91. Humbert M, Farber HW, Ghofrani HA, Benza RL, Busse D, Meier C, et al. Risk as- sessment in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802004.
92. Kuwana M, Blair C, Takahashi T, Langley J, Coghlan JG. Initial combination therapy of ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary ar- terial hypertension (CTD-PAH) in the modified intention-to-treat population of the AMBITION study: post hoc analysis. Ann Rheum Dis 2020;79:626–634.
93. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich R, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation 2014;129:57–65.
94. Montani D, Savale L, Natali D, Jais X, Herve P, Garcia G, et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2010;31:1898–1907.
95. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:425–434.
96. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433–1439.
97. Montani D, Lau EM, Dorfmuller P, Girerd B, Jais X, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2016;47:1518–1534.
98. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idio- pathic pulmonary arterial hypertension? Chest 2006;130:1657–1663.
99. Zamanian RT, Hedlin H, Greuenwald P, Wilson DM, Segal JI, Jorden M, et al. Features and outcomes of methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:788–800.
100. Savale L, Sattler C, Gunther S, Montani D, Chaumais MC, Perrin S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated with interferon. Eur Respir J 2014;44: 1627–1634.
101. Weatherald J, Chaumais MC, Savale L, Jais X, Seferian A, Canuet M, et al. Long-term outcomes of dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension: a population- based study. Eur Respir J 2017;50:1700217.
102. Cardio-Oncology: Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.
103. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaa- nalysis of 5 studies. J Rheumatol 2010;37:2290–2298.
104. Launay D, Montani D, Hassoun PM, Cottin V, Le Pavec J, Clerson P, et al. Clinical phenotypes and survival of pre-capillary pulmonary hypertension in systemic scler- osis. PLoS One 2018;13:e0197112.
105. Launay D, Sobanski V, Hachulla E, Humbert M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: different phenotypes. Eur Respir Rev 2017;26:170056.
106. Hachulla E, Jais X, Cinquetti G, Clerson P, Rottat L, Launay D, et al. Pulmonary ar- terial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: results from the French Pulmonary Hypertension Registry. Chest 2018;153:143–151.
107. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008;58:521–531.
108. Qian J, Li M, Zhang X, Wang Q, Zhao J, Tian Z, et al. Long-term prognosis of pa- tients with systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hyperten- sion: CSTAR-PAH cohort study. Eur Respir J 2019;53:1800081.
109. Sanges S, Yelnik CM, Sitbon O, Benveniste O, Mariampillai K, Phillips-Houlbracq M, et al. Pulmonary arterial hypertension in idiopathic inflammatory myopathies: data from the French pulmonary hypertension registry and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4911.
110. Wang J, Li M, Wang Q, Zhang X, Qian J, Zhao J, et al. Pulmonary arterial hyperten- sion associated with primary Sjogren’s syndrome: a multicentre cohort study from China. Eur Respir J 2020;56:1902157.
111. Montani D, Henry J, O’Connell C, Jais X, Cottin V, Launay D, et al. Association be- tween rheumatoid arthritis and pulmonary hypertension: data from the French Pulmonary Hypertension Registry. Respiration 2018;95:244–250.
112. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023–1030.
113. Humbert M, Khaltaev N, Bousquet J, Souza R. Pulmonary hypertension: from an orphan disease to a public health problem. Chest 2007;132:365–367.
114. Gunther S, Jais X, Maitre S, Berezne A, Dorfmuller P, Seferian A, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2012;64: 2995–3005.
115. Hsu S, Kokkonen-Simon KM, Kirk JA, Kolb TM, Damico RL, Mathai SC, et al. Right ventricular myofilament functional differences in humans with systemic sclerosis-associated versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2018;137:2360–2370.
116. Chauvelot L, Gamondes D, Berthiller J, Nieves A, Renard S, Catella-Chatron J, et al. Hemodynamic response to treatment and outcomes in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease versus pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: data from a study identifying prognostic factors in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2021;73: 295–304.
117. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern man- agement era. Ann Rheum Dis 2013;72:1940–1946.
118. Ramjug S, Hussain N, Hurdman J, Billings C, Charalampopoulos A, Elliot CA, et al.Idiopathic and systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: a comparison of demographic, hemodynamic, and MRI characteristics and outcomes. Chest 2017;152:92–102.
119. Pan J, Lei L, Zhao C. Comparison between the efficacy of combination therapy and monotherapy in connective tissue disease associated pulmonary arterial hyperten- sion: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2018;36: 1095–1102.
120. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006;130:182–189.
121. Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, Grimminger F, He JG, Riemekasten G, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis 2017;76:422–426.
122. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension re- lated to systemic sclerosis. Chest 2003;123:344–350.
123. Trombetta AC, Pizzorni C, Ruaro B, Paolino S, Sulli A, Smith V, et al. Effects of longterm treatment with bosentan and iloprost on nailfold absolute capillary number, fingertip blood perfusion, and clinical status in systemic sclerosis. J Rheumatol 2016; 43:2033–2041.
124. Pradere P, Tudorache I, Magnusson J, Savale L, Brugiere O, Douvry B, et al. Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, obser- vational cohort study. J Heart Lung Transplant 2018;37:903–911.
125. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Fauarbarini G, et al. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in com- bination in patients with HIV-associated pulmonary hypertension. Heart 2006;92: 1164–1166.
126. Degano B, Guillaume M, Savale L, Montani D, Jais X, Yaici A, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS 2010;24:67–75.
127. Sitbon O. HIV-related pulmonary arterial hypertension: clinical presentation and management. AIDS 2008;22:S55–S62.
128. Opravil M, Sereni D. Natural history of HIV-associated pulmonary arterial hyper- tension: trends in the HAART era. AIDS (London, England) 2008;22:S35–S40.
129. Humbert M, Monti G, Fartoukh M, Magnan A, Brenot F, Rain B, et al. Platelet-derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV seronegative patients. Eur Respir J 1998; 11:554–559.
130. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases. Chest 2000;118:1133–1141.
131. Zuber JP, Calmy A, Evison JM, Hasse B, Schiffer V, Wagels T, et al. Pulmonary ar- terial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1178–1185.
132. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmon- ary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212–1217.
133. Degano B, Yaici A, Le Pavec J, Savale L, Jais X, Camara B, et al. Long-term effects of bosentan in patients with HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009;33:92–98.
134. Carlsen J, Kjeldsen K, Gerstoft J. Sildenafil as a successful treatment of otherwise fatal HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2002;16:1568–1569.
135. Schumacher YO, Zdebik A, Huonker M, Kreisel W. Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2001;15:1747–1748.
136. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, Kleinermans D, Buss N. Pharmacokinetic inter- actions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol 2000;50: 99–107.
137. Garraffo R, Lavrut T, Ferrando S, Durant J, Rouyrre N, MacGregor TR, et al. Effect of tipranavir/ritonavir combination on the pharmacokinetics of tadalafil in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2011;51:1071–1078.
138. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1846–1850.
139. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA, Delgado Jimenez JF, et al. Treatment of HIV-associated pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003;56:421–425.
140. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:321–326
141. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB, et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest 2012;141:906–915.
142. Lazaro Salvador M, Quezada Loaiza CA, Rodriguez Padial L, Barbera JA, Lopez-Meseguer M, Lopez-Reyes R, et al. Portopulmonary hypertension: prognosis and management in the current treatment era – results from the REHAP registry. Intern Med J 2021;51:355–365.
143. Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, et al. Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension man- agement. J Hepatol 2020;73:130–139.
144. Baiges A, Turon F, Simon-Talero M, Tasayco S, Bueno J, Zekrini K, et al. Congenital extrahepatic portosystemic shunts (Abernethy malformation): an international ob- servational study. Hepatology 2020;71:658–669.
145. Fussner LA, Iyer VN, Cartin-Ceba R, Lin G, Watt KD, Krowka MJ. Intrapulmonary vascular dilatations are common in portopulmonary hypertension and may be as- sociated with decreased survival. Liver Transpl 2015;21:1355–1364.
146. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G, Seyfarth HJ, Schauer J, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:502–508.
147. Olsson KM, Meyer K, Berliner D, Hoeper MM. Development of hepatopulmonary syndrome during combination therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801880.
148. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:443–450.
149. Cartin-Ceba R, Burger C, Swanson K, Vargas H, Aqel B, Keaveny AP, et al. Clinical outcomes after liver transplantation in patients with portopulmonary hyperten- sion. Transplantation 2021;105:2283–2290.
150. Deroo R, Trepo E, Holvoet T, De Pauw M, Geerts A, Verhelst X, et al. Vasomodulators and liver transplantation for portopulmonary hypertension: evi- dence from a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2020;72: 1701–1716.
151. Sadd CJ, Osman F, Li Z, Chybowski A, Decker C, Henderson B, et al. Long-term outcomes and survival in moderate-severe portopulmonary hypertension after li- ver transplant. Transplantation 2021;105:346–353.
152. Savale L, Sattler C, Coilly A, Conti F, Renard S, Francoz C, et al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension. Hepatology 2017;65:1683–1692.
153. Diller GP, Kempny A, Alonso-Gonzalez R, Swan L, Uebing A, Li W, et al. Survival prospects and circumstances of death in contemporary adult congenital heart dis- ease patients under follow-up at a large tertiary centre. Circulation 2015;132: 2118–2125.
154. van Riel AC, Schuuring MJ, van Hessen ID, Zwinderman AH, Cozijnsen L, Reichert CL, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol 2014;174:299–305.
155. Lammers AE, Bauer LJ, Diller GP, Helm PC, Abdul-Khaliq H, Bauer UMM, et al. Pulmonary hypertension after shunt closure in patients with simple congenital heart defects. Int J Cardiol 2020;308:28–32.
156. Ntiloudi D, Zanos S, Gatzoulis MA, Karvounis H, Giannakoulas G. How to evaluate patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2019;17:11–18.
157. Dimopoulos K, Condliffe R, Tulloh RMR, Clift P, Alonso-Gonzalez R, Bedair R, et al. Echocardiographic screening for pulmonary hypertension in congenital heart dis- ease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2018;72:2778–2788.
158. Kempny A, Dimopoulos K, Fraisse A, Diller GP, Price LC, Rafiq I, et al. Blood vis- cosity and its relevance to the diagnosis and management of pulmonary hyperten- sion. J Am Coll Cardiol 2019;73:2640–2642.
159. Arvanitaki A, Giannakoulas G, Baumgartner H, Lammers AE. Eisenmenger syn- drome: diagnosis, prognosis and clinical management. Heart 2020;106:1638–1645.
160. Diller GP, Korten MA, Bauer UM, Miera O, Tutarel O, Kaemmerer H, et al. Current therapy and outcome of Eisenmenger syndrome: data of the German National Register for congenital heart defects. Eur Heart J 2016;37:1449–1455.
161. Kempny A, Hjortshoj CS, Gu H, Li W, Opotowsky AR, Landzberg MJ, et al. Predictors of death in contemporary adult patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter study. Circulation 2017;135:1432–1440.
162. Arvind B, Relan J, Kothari SS. “Treat and repair” strategy for shunt lesions: a critical review. Pulm Circ 2020;10:2045894020917885.
163. Brida M, Nashat H, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial hypertension: closing the gap in congenital heart disease. Curr Opin Pulm Med 2020;26:422–428.
164. van der Feen DE, Bartelds B, de Boer RA, Berger RMF. Assessment of reversibility in pulmonary arterial hypertension and congenital heart disease. Heart 2019;105: 276–282.
165. Becker-Grunig T, Klose H, Ehlken N, Lichtblau M, Nagel C, Fischer C, et al. Efficacy of exercise training in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol 2013;168:375–381.
166. Hartopo AB, Anggrahini DW, Nurdiati DS, Emoto N, Dinarti LK. Severe pulmon- ary hypertension and reduced right ventricle systolic function associated with ma- ternal mortality in pregnant uncorrected congenital heart diseases. Pulm Circ 2019; 9:2045894019884516.
167. Li Q, Dimopoulos K, Liu T, Xu Z, Liu Q, Li Y, et al. Peripartum outcomes in a large population of women with pulmonary arterial hypertension associated with con- genital heart disease. Eur J Prev Cardiol 2019;26:1067–1076.
168. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomstrom-Lundqvist C, Cifkova R, De Bonis M, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardio- vascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018;39:3165–3241.
169. Blanche C, Alonso-Gonzalez R, Uribarri A, Kempny A, Swan L, Price L, et al. Use of intravenous iron in cyanotic patients with congenital heart disease and/or pulmon- ary hypertension. Int J Cardiol 2018;267:79–83.
170. Bertoletti L, Mismetti V, Giannakoulas G. Use of anticoagulants in patients with pul- monary hypertension. Hamostaseologie 2020;40:348–355.
171. Freisinger E, Gerss J, Makowski L, Marschall U, Reinecke H, Baumgartner H, et al. Current use and safety of novel oral anticoagulants in adults with congenital heart disease: results of a nationwide analysis including more than 44 000 patients. Eur Heart J 2020;41:4168–4177.
172. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, ran- domized, placebo-controlled study. Circulation 2006;114:48–54.
173. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, Berger RM, Efficace M, Gesang S, et al. Evaluation of Macitentan in patients with Eisenmenger syndrome. Circulation 2019;139:51–63.
174. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, Mituniewicz JD, Rosenzweig EB. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol 2011;107:1381–1385.
175. Nashat H, Kempny A, Harries C, Dormand N, Alonso-Gonzalez R, Price LC, et al. A single-centre, placebo-controlled, double-blind randomised cross-over study of nebulised iloprost in patients with Eisenmenger syndrome: A pilot study. Int J Cardiol 2020;299:131–135.
176. D’Alto M, Constantine A, Balint OH, Romeo E, Argiento P, Ablonczy L, et al. The effects of parenteral prostacyclin therapy as add-on treatment to oral compounds in Eisenmenger syndrome. Eur Respir J 2019;54:1901401.
177. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galiè N. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J 2014;35: 716–724.
178. Savale L, Manes A. Pulmonary arterial hypertension populations of special interest: portopulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Heart J Suppl 2019;21:K37–K45.
179. Dimopoulos K, Diller GP, Opotowsky AR, D’Alto M, Gu H, Giannakoulas G, et al. Definition and management of segmental pulmonary hypertension. J Am Heart Assoc 2018;7:e008587.
180. Amedro P, Gavotto A, Abassi H, Picot MC, Matecki S, Malekzadeh-Milani S, et al. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in univentricular congenital heart disease: the SV-INHIBITION study design. ESC Heart Fail 2020;7:747–756.
181. Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, Schumacher KR, Rhodes J, Penny DJ, et al. Results of the FUEL Trial. Circulation 2020;141:641–651.
182. Ridderbos FS, Hagdorn QAJ, Berger RMF. Pulmonary vasodilator therapy as treat- ment for patients with a Fontan circulation: the Emperor’s new clothes? Pulm Circ 2018;8:2045894018811148.
183. Dimopoulos K, Muthiah K, Alonso-Gonzalez R, Banner NR, Wort SJ, Swan L, et al. Heart or heart-lung transplantation for patients with congenital heart disease in England. Heart 2019;105:596–602.
184. Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M, et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation 2009;119:1518–1523.
185. Knafl D, Gerges C, King CH, Humbert M, Bustinduy AL. Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review. Eur Respir Rev 2020;29:190089.
186. Fernandes CJC, Piloto B, Castro M, Gavilanes Oleas F, Alves JL Jr, Lopes Prada LF, et al. Survival of patients with schistosomiasis-associated pulmonary arterial hyper- tension in the modern management era. Eur Respir J 2018;51:1800307.
187. Weatherald J, Dorfmuller P, Perros F, Ghigna MR, Girerd B, Humbert M, et al. Pulmonary capillary haemangiomatosis: a distinct entity? Eur Respir Rev 2020;29:190168.
188. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmuller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and re- search perspectives. Eur Respir J 2019;53:1801887.
189. Montani D, Girerd B, Jais X, Levy M, Amar D, Savale L, et al. Clinical phenotypes and outcomes of heritable and sporadic pulmonary veno-occlusive disease: a population-based study. Lancet Respir Med 2017;5:125–134.
190. Perez-Olivares C, Segura de la Cal T, Flox-Camacho A, Nuche J, Tenorio J, Martinez Menaca A, et al. The role of cardiopulmonary exercise test in identifying pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2021;57:2100115.
191. Bergbaum C, Samaranayake CB, Pitcher A, Weingart E, Semple T, Kokosi M, et al. A case series on the use of steroids and mycophenolate mofetil in idiopathic and her- itable pulmonary veno-occlusive disease: is there a role for immunosuppression? Eur Respir J 2021;57:2004354.
192. van Loon RL, Roofthooft MT, Hillege HL, ten Harkel AD, van Osch-Gevers M, Delhaas T, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and char- acterization during the period 1991 to 2005. Circulation 2011;124:1755–1764.
193. del Cerro Marin MJ, Sabate Rotes A, Rodriguez Ogando A, Mendoza Soto A, Quero Jimenez M, Gavilan Camacho JL, et al. Assessing pulmonary hypertensive vascular disease in childhood. Data from the Spanish registry. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1421–1429.
194. Li L, Jick S, Breitenstein S, Hernandez G, Michel A, Vizcaya D. Pulmonary arterial hypertension in the USA: an epidemiological study in a large insured pediatric popu- lation. Pulm Circ 2017;7:126–136.
195. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379:537–546.
196. Abman SH, Mullen MP, Sleeper LA, Austin ED, Rosenzweig EB, Kinsella JP, et al. Characterisation of paediatric pulmonary hypertensive vascular disease from the PPHNet Registry. Eur Respir J 2021;59:2003337.
197. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, Beghetti M, Bonnet D, Haworth S, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J 2019;53:1801916.
198. Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, Breeman KTN, Timens W, Vos YJ, et al. The genetic epidemiology of pediatric pulmonary arterial hypertension. J Pediatr 2020;225:65–73.e65.
199. Levy M, Eyries M, Szezepanski I, Ladouceur M, Nadaud S, Bonnet D, et al. Genetic analyses in a cohort of children with pulmonary hypertension. Eur Respir J 2016;48: 1118–1126.
200. Mourani PM, Abman SH. Pulmonary hypertension and vascular abnormalities in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2015;42:839–855.
201. van Loon RL, Roofthooft MT, van Osch-Gevers M, Delhaas T, Strengers JL, Blom NA, et al. Clinical characterization of pediatric pulmonary hypertension: complex presentation and diagnosis. J Pediatr 2009;155:176–182.e171.
202. Arjaans S, Zwart EAH, Ploegstra MJ, Bos AF, Kooi EMW, Hillege HL, et al. Identification of gaps in the current knowledge on pulmonary hypertension in ex- tremely preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinatal Epidemiol 2018;32:258–267.
203. Haarman MG, Do JM, Ploegstra MJ, Roofthooft MTR, Vissia-Kazemier TR, Hillege HL, et al. The clinical value of proposed risk stratification tools in pediatric pul- monary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:1312–1315.
204. Beghetti M, Schulze-Neick I, Berger RM, Ivy DD, Bonnet D, Weintraub RG, et al. Haemodynamic characterisation and heart catheterisation complications in children with pulmonary hypertension: insights from the Global TOPP Registry (tracking out- comes and practice in paediatric pulmonary hypertension). Int J Cardiol 2016;203: 325–330.
205. Ploegstra MJ, Zijlstra WMH, Douwes JM, Hillege HL, Berger RMF. Prognostic fac- tors in pediatric pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2015;184:198–207.
206. Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarie JC, Brand M, Rosenberg D, Barst RJ. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol 2010;106:1332–1338.
207. Zijlstra WMH, Douwes JM, Rosenzweig EB, Schokker S, Krishnan U, Roofthooft MTR, et al. Survival differences in pediatric pulmonary arterial hypertension: clues to a better understanding of outcome and optimal treatment strategies. J Am Coll Cardiol 2014;63:2159–2169
208. Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MT, Zijlstra WM, Hillege HL, Berger RM. Identification of treatment goals in paediatric pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2014;44:1616–1626.
209. Singh Y, Lakshminrusimha S. Pathophysiology and management of persistent pul- monary hypertension of the newborn. Clin Perinatol 2021;48:595–618.
210. Arjaans S, Haarman MG, Roofthooft MTR, Fries MWF, Kooi EMW, Bos AF, et al. Fate of pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia be- yond 36 weeks postmenstrual age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2021;106: 45–50.
211. Goss KN, Beshish AG, Barton GP, Haraldsdottir K, Levin TS, Tetri LH, et al. Early pulmonary vascular disease in young adults born preterm. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1549–1558.
212. Krishnan U, Feinstein JA, Adatia I, Austin ED, Mullen MP, Hopper RK, et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with broncho- pulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;188:24–34.e21.
213. Vayalthrikkovil S, Vorhies E, Stritzke A, Bashir RA, Mohammad K, Kamaluddeen M, et al. Prospective study of pulmonary hypertension in preterm infants with bronch- opulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 2019;54:171–178.
214. Abman SH, Collaco JM, Shepherd EG, Keszler M, Cuevas-Guaman M, Welty SE, et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;181:12–28.e11.
215. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducolone A, et al. “Natural history” of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chron- ic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:219–224.
216. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat A, Charpentier C, et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxy- gen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995;107: 1193–1198.
217. Thurnheer R, Ulrich S, Bloch KE. Precapillary pulmonary hypertension and sleep- disordered breathing: is there a link? Respiration 2017;93:65–77.
218. Leon-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, et al. Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol 2005;6:147–157.
219. Freitas CSG, Baldi BG, Jardim C, Araujo MS, Sobral JB, Heiden GI, et al. Pulmonary hypertension in lymphangioleiomyomatosis: prevalence, severity and the role of carbon monoxide diffusion capacity as a screening method. Orphanet J Rare Dis 2017;12:74.
220. Zeder K, Avian A, Bachmaier G, Douschan P, Foris V, Sassmann T, et al. Elevated pulmonary vascular resistance predicts mortality in COPD patients. Eur Respir J 2021;58:2100944.
221. Olsson KM, Hoeper MM, Pausch C, Grunig E, Huscher D, Pittrow D, et al. Pulmonary vascular resistance predicts mortality in patients with pulmonary hyper- tension associated with interstitial lung disease: results from the COMPERA regis- try. Eur Respir J 2021;58:2101483.
222. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:189–194.
223. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746–752.
224. Medrek SK, Sharafkhaneh A, Spiegelman AM, Kak A, Pandit LM. Admission for COPD exacerbation is associated with the clinical diagnosis of pulmonary hyper- tension: results from a Retrospective Longitudinal Study of a Veteran Population. COPD 2017;14:484–489.
225. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic ob- structive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:158–164.
226. Vizza CD, Hoeper MM, Huscher D, Pittrow D, Benjamin N, Olsson KM, et al. Pulmonary hypertension in patients with COPD: results from COMPERA. Chest 2021;160:678–689.
227. Dauriat G, Reynaud-Gaubert M, Cottin V, Lamia B, Montani D, Canuet M, et al. Severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective French multicenter cohort. J Heart Lung Transplant 2021; 40:1009–1018.
228. Kovacs G, Agusti A, Barbera JA, Celli B, Criner G, Humbert M, et al. Pulmonary vas- cular involvement in COPD – is there a pulmonary vascular phenotype? Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1000–1011.
229. Andersen KH, Iversen M, Kjaergaard J, Mortensen J, Nielsen-Kudsk JE, Bendstrup E, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end- stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2012;31: 373–380.
230. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A, Marrash-Chahla R, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduc- tion surgery or lung transplantation. Chest 2005;127:1531–1536.
231. Carlsen J, Hasseriis Andersen K, Boesgaard S, Iversen M, Steinbruchel D, Bogelund Andersen C. Pulmonary arterial lesions in explanted lungs after transplantation cor- relate with severity of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2013;32:347–354.
232. Bunel V, Guyard A, Dauriat G, Danel C, Montani D, Gauvain C, et al. Pulmonary arterial histologic lesions in patients with COPD with severe pulmonary hyperten- sion. Chest 2019;156:33–44.
233. Kovacs G, Avian A, Douschan P, Foris V, Olschewski A, Olschewski H. Patients with pulmonary arterial hypertension less represented in clinical trials – who are they and how are they? Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A3979.
234. Torres-Castro R, Gimeno-Santos E, Vilaro J, Roque-Figuls M, Moises J, Vasconcello-Castillo L, et al. Effect of pulmonary hypertension on exercise toler- ance in patients with COPD: a prognostic systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev 2021;30:200321.
235. Nathan SD, Shlobin OA, Barnett SD, Saggar R, Belperio JA, Ross DJ, et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102:1305–1310.
236. Bax S, Bredy C, Kempny A, Dimopoulos K, Devaraj A, Walsh S, et al. A stepwise composite echocardiographic score predicts severe pulmonary hypertension in pa- tients with interstitial lung disease. ERJ Open Res 2018;4:00124-2017.
237. Bax S, Jacob J, Ahmed R, Bredy C, Dimopoulos K, Kempny A, et al. Right ventricular to left ventricular ratio at CT pulmonary angiogram predicts mortality in interstitial lung disease. Chest 2020;157:89–98.
238. Chin M, Johns C, Currie BJ, Weatherley N, Hill C, Elliot C, et al. Pulmonary artery size in interstitial lung disease and pulmonary hypertension: association with inter- stitial lung disease severity and diagnostic utility. Front Cardiovasc Med 2018;5:53.
239. Kiely DG, Levin D, Hassoun P, Ivy DD, Jone PN, Bwika J, et al. Statement on imaging and pulmonary hypertension from the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Pulm Circ 2019;9:2045894019841990.
240. Johns CS, Rajaram S, Capener DA, Oram C, Elliot C, Condliffe R, et al. Non-invasive methods for estimating mPAP in COPD using cardiovascular magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2018;28:1438–1448.
241. Pynnaert C, Lamotte M, Naeije R. Aerobic exercise capacity in COPD patients with and without pulmonary hypertension. Respir Med 2010;104:121–126.
242. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, Ravichandran A, Engel P, Bajwa A, et al. Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 2021;384:325–334.
243. Kovacs G, Avian A, Pienn M, Naeije R, Olschewski H. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:252–257.
244. Blanco I, Santos S, Gea J, Guell R, Torres F, Gimeno-Santos E, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur Respir J 2013;42:982–992.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a rando- mised controlled trial. Lancet 2002;360:895–900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hyper- tension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:600–607.
247. Stolz D, Rasch H, Linka A, Di Valentino M, Meyer A, Brutsche M, et al. A rando- mised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur Respir J 2008;32:619–628.
248. Raghu G, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, Flaherty KR, et al. Treatment of idio- pathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158:641–649.
249. Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ, Wei L, Struthers AD. Tadalafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2014;2:293–300.
250. Lederer DJ, Bartels MN, Schluger NW, Brogan F, Jellen P, Thomashow BM, et al. Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized crossover trial. COPD 2012;9:268–275.
251. Vitulo P, Stanziola A, Confalonieri M, Libertucci D, Oggionni T, Rottoli P, et al. Sildenafil in severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled multicenter clinical trial. J Heart Lung Transplant 2017;36:166–174.
252. King TE Jr, Behr J, Brown KK, du Bois RM, Lancaster L, de Andrade JA, et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmon- ary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:75–81.
253. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, du Bois RM, Lynch DA, Martinez F, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–99.
254. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, et al. A controlled trial of sildenafil in ad- vanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620–628.
255. Kolb M, Raghu G, Wells AU, Behr J, Richeldi L, Schinzel B, et al. Nintedanib plus sil- denafil in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018;379: 1722–1731.
256. Corte TJ, Keir GJ, Dimopoulos K, Howard L, Corris PA, Parfitt L, et al. Bosentan in pulmonary hypertension associated with fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:208–217.
257. Han MK, Bach DS, Hagan PG, Yow E, Flaherty KR, Toews GB, et al. Sildenafil pre- serves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right- sided ventricular dysfunction. Chest 2013;143:1699–1708.
258. Raghu G, Nathan SD, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, et al. Pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis with mild-to-moderate restriction. Eur Respir J 2015;46:1370–1377.
259. Nathan SD, Tapson VF, Elwing J, Rischard F, Mehta J, Shapiro S, et al. Efficacy of in- haled treprostinil on multiple disease progression events in patients with pulmon- ary hypertension due to parenchymal lung disease in the INCREASE trial. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:198–207.
260. Gall H, Felix JF, Schneck FK, Milger K, Sommer N, Voswinckel R, et al. The Giessen pulmonary hypertension registry: survival in pulmonary hypertension subgroups. J Heart Lung Transplant 2017;36:957–967.
261. Hoeper MM, Behr J, Held M, Grunig E, Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic fibrosing idiopathic interstitial pneumonias. PLoS One 2015;10:e0141911.
262. Klok FA, Delcroix M, Bogaard HJ. Chronic thromboembolic pulmonary hyperten- sion from the perspective of patients with pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2018;16:1040–1051.
263. Klok FA, Dzikowska-Diduch O, Kostrubiec M, Vliegen HW, Pruszczyk P, Hasenfuss G, et al. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pul- monary hypertension after acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2016;14: 121–128.
264. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, Schafers HJ, Jansa P, Lindner J, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–331.
265. Narechania S, Renapurkar R, Heresi GA. Mimickers of chronic thromboembolic pulmonary hypertension on imaging tests: a review. Pulm Circ 2020;10: 2045894019882620.
266. Xi XY, Gao W, Gong JN, Guo XJ, Wu JY, Yang YH, et al. Value of (18)F-FDG PET/ CT in differentiating malignancy of pulmonary artery from pulmonary thrombo- embolism: a cohort study and literature review. Int J Cardiovasc Imaging 2019;35: 1395–1403.
267. Lasch F, Karch A, Koch A, Derlin T, Voskrebenzev A, Alsady TM, et al. Comparison of MRI and VQ-SPECT as a screening test for patients with suspected CTEPH: CHANGE-MRI study design and rationale. Front Cardiovasc Med 2020;7:51.
268. Nagel C, Prange F, Guth S, Herb J, Ehlken N, Fischer C, et al. Exercise training im- proves exercise capacity and quality of life in patients with inoperable or residual chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One 2012;7:e41603.
269. Nagel C, Nasereddin M, Benjamin N, Egenlauf B, Harutyunova S, Eichstaedt CA, et al. Supervised exercise training in patients with chronic thromboembolic pul- monary hypertension as early follow-up treatment after pulmonary endarterec- tomy: a prospective cohort study. Respiration 2020;99:577–588.
270. Bunclark K, Newnham M, Chiu YD, Ruggiero A, Villar SS, Cannon JE, et al. A multi- center study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost 2020;18:114–122.
271. Humbert MS, Simonneau G, Pittrow D, Delcroix M, Pepke-Zaba J, Langleben D, et al. Oral anticoagulants (NOAC and VKA) in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2022;41:716–721.
272. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomo A, et al. Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholi- pid syndrome: a randomized noninferiority trial. Ann Intern Med 2019;171: 685–694.
273. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132: 1365–1371.
274. Hsieh WC, Jansa P, Huang WC, Niznansky M, Omara M, Lindner J. Residual pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy: a meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2018;156:1275–1287.
275. Lankeit M, Krieg V, Hobohm L, Kolmel S, Liebetrau C, Konstantinides S, et al. Pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2018;37:250–258.
276. Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Jansa P, D’Armini AM, Snijder R, et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: re- sults from an international prospective registry. Circulation 2016;133:859–871.
277. Newnham M, Bunclark K, Abraham N, Ali S, Amaral-Almeida L, Cannon JE, et al. CAMPHOR score: patient-reported outcomes are improved by pulmonary end- arterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;56:1902096.
278. Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui S, Dunning J, et al. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1379–1387.
279. D’Armini AM, Morsolini M, Mattiucci G, Grazioli V, Pin M, Valentini A, et al. Pulmonary endarterectomy for distal chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148:1005–1011.
280. Quadery SR, Swift AJ, Billings CG, Thompson AAR, Elliot CA, Hurdman J, et al. The impact of patient choice on survival in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2018;52:1800589.
281. Taboada D, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, Berman M, Treacy CM, Cannon JE, et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2014;44:1635–1645.
282. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–329.
283. Ghofrani HA, Simonneau G, D’Armini AM, Fedullo P, Howard LS, Jais X, et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2017;5:785–794.
284. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pul- monary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–2134.
285. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2007;30:922–927.
286. Guth S, D’Armini AM, Delcroix M, Nakayama K, Fadel E, Hoole SP, et al. Current strategies for managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of the worldwide prospective CTEPH Registry. ERJ Open Res 2021;7:00850–02020.
287. Brenot P, Jais X, Taniguchi Y, Garcia Alonso C, Gerardin B, Mussot S, et al. French experience of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802095.
288. Darocha S, Pietura R, Pietrasik A, Norwa J, Dobosiewicz A, Pilka M, et al. Improvement in quality of life and hemodynamics in chronic thromboembolic pul- monary hypertension treated with balloon pulmonary angioplasty. Circ J 2017;81: 552–557.
289. Fukui S, Ogo T, Morita Y, Tsuji A, Tateishi E, Ozaki K, et al. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:1394–1402.
290. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:756–762.
291. Kriechbaum SD, Wiedenroth CB, Peters K, Barde MA, Ajnwojner R, Wolter JS, et al. Galectin-3, GDF-15, and sST2 for the assessment of disease severity and ther- apy response in patients suffering from inoperable chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Biomarkers 2020;25:578–586.
292. Kriechbaum SD, Scherwitz L, Wiedenroth CB, Rudolph F, Wolter JS, Haas M, et al. Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide and copeptin as indicators of disease se- verity and therapy response in CTEPH. ERJ Open Res 2020;6:00356-02020.
293. Lang I, Meyer BC, Ogo T, Matsubara H, Kurzyna M, Ghofrani HA, et al. Balloon pul- monary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017;26:160119.
294. Mahmud E, Behnamfar O, Ang L, Patel MP, Poch D, Kim NH. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Interv Cardiol Clin 2018;7:103–117.
295. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined bal- loon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:748–755.
296. Ogawa A, Matsubara H. After the dawn-balloon pulmonary angioplasty for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2018;82:1222–1230.
297. Olsson KM, Wiedenroth CB, Kamp JC, Breithecker A, Fuge J, Krombach GA, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thrombo- embolic pulmonary hypertension: the initial German experience. Eur Respir J 2017;49:1602409.
298. Roller FC, Kriechbaum S, Breithecker A, Liebetrau C, Haas M, Schneider C, et al. Correlation of native T1 mapping with right ventricular function and pulmonary haemodynamics in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension before and after balloon pulmonary angioplasty. Eur Radiol 2019;29:1565–1573.
299. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012;76:485–488.
300. Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, Sugimura K, Fukumoto Y, Emoto N, et al. Balloon pul- monary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of a multicenter registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017;10:e004029.
301. Inami T, Kataoka M, Yanagisawa R, Ishiguro H, Shimura N, Fukuda K, et al. Long-term outcomes after percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2016;134: 2030–2032.
302. Ejiri K, Ogawa A, Fujii S, Ito H, Matsubara H. Vascular injury is a major cause of lung injury after balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembol- ic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e005884.
303. Shimokawahara H, Ogawa A, Mizoguchi H, Yagi H, Ikemiyagi H, Matsubara H. Vessel stretching is a cause of lumen enlargement immediately after balloon pul- monary angioplasty: intravascular ultrasound analysis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e006010.
304. Jaïs X, Brenot P, Bouvaist H, Jevnikar M, Canuet M, Chabanne C, et al. Balloon pul- monary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-la- bel, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. doi:10.1016/S2213-2600(22)00214-4.
305. Wiedenroth CB, Olsson KM, Guth S, Breithecker A, Haas M, Kamp JC, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic dis- ease. Pulm Circ 2018;8:2045893217753122.
306. Romanov A, Cherniavskiy A, Novikova N, Edemskiy A, Ponomarev D, Shabanov V, et al. Pulmonary artery denervation for patients with residual pulmonary hyperten- sion after pulmonary endarterectomy. J Am Coll Cardiol 2020;76:916–926.
307. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:595–600.
308. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki F, Kyotani S, et al. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003;123:338–343.
309. Reesink HJ, Surie S, Kloek JJ, Tan HL, Tepaske R, Fedullo PF, et al. Bosentan as a bridge to pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:85–91.
310. Araszkiewicz A, Darocha S, Pietrasik A, Pietura R, Jankiewicz S, Banaszkiewicz M, et al. Balloon pulmonary angioplasty for the treatment of residual or recurrent pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2019;278: 232–237.
311. Shimura N, Kataoka M, Inami T, Yanagisawa R, Ishiguro H, Kawakami T, et al. Additional percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for residual or recur- rent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2015; 183:138–142.
312. Cannon JE, Su L, Kiely DG, Page K, Toshner M, Swietlik E, et al. Dynamic risk stratification of patient long-term outcome after pulmonary endarterectomy: results From the UK National Cohort. Circulation 2016;133:1761–1771.
313. Wiedenroth CB, Liebetrau C, Breithecker A, Guth S, Lautze HJ, Ortmann E, et al. Combined pulmonary endarterectomy and balloon pulmonary angioplasty in pa- tients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2016;35:591–596.
314. Delcroix M, Staehler G, Gall H, Grunig E, Held M, Halank M, et al. Risk assessment in medically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J 2018;52:1800248.
315. Benza RL, Farber HW, Frost A, Grunig E, Hoeper MM, Busse D, et al. REVEAL risk score in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension receiving riociguat. J Heart Lung Transplant 2018;37:836–843.
316. Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado RF, Kato GJ. Mortality in adults with sickle cell disease and pulmonary hypertension. JAMA 2012;307:1254–1256.
317. Savale L, Habibi A, Lionnet F, Maitre B, Cottin V, Jais X, et al. Clinical phenotypes and outcomes of precapillary pulmonary hypertension of sickle cell disease. Eur Respir J 2019;54:1900585.
318. Machado RF, Barst RJ, Yovetich NA, Hassell KL, Kato GJ, Gordeuk VR, et al. Hospitalization for pain in patients with sickle cell disease treated with sildenafil for elevated TRV and low exercise capacity. Blood 2011;118:855–864.
319. Turpin M, Chantalat-Auger C, Parent F, Driss F, Lionnet F, Habibi A, et al. Chronic blood exchange transfusions in the management of pre-capillary pulmonary hyper- tension complicating sickle cell disease. Eur Respir J 2018;52:1800272.
320. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–895.
321. Derchi G, Galanello R, Bina P, Cappellini MD, Piga A, Lai ME, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in a large group of beta-thalassemia patients using right heart catheterization: a Webthal study. Circulation 2014;129: 338–345.
322. Jais X, Ioos V, Jardim C, Sitbon O, Parent F, Hamid A, et al. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax 2005;60:1031–1034.
323. Adir Y, Humbert M. Pulmonary hypertension in patients with chronic myeloproli- ferative disorders. Eur Respir J 2010;35:1396–1406.
324. Takanashi S, Akiyama M, Suzuki K, Otomo K, Takeuchi T. IgG4-related fibrosing mediastinitis diagnosed with computed tomography-guided percutaneous needle biopsy: two case reports and a review of the literature. Medicine 2018;97:e10935.
325. Montani D, Achouh L, Marcelin AG, Viard JP, Hermine O, Canioni D, et al. Reversibility of pulmonary arterial hypertension in HIV/HHV8-associated Castleman’s disease. Eur Respir J 2005;26:969–972.
326. Jouve P, Humbert M, Chauveheid MP, Jais X, Papo T. POEMS syndrome-related pulmonary hypertension is steroid-responsive. Respir Med 2007;101:353–355.
327. Savale L, Huitema M, Shlobin O, Kouranos V, Nathan SD, Nunes H, et al. WASOG statement on the diagnosis and management of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2022;31:210165.
328. Bandyopadhyay D, Humbert M. An update on sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med 2020;26:582–590.
329. Baughman RP, Shlobin OA, Gupta R, Engel PJ, Stewart JI, Lower EE, et al. Riociguat for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: results of a 1-year double- blind, placebo-controlled trial. Chest 2022;161:448–457.
330. Jutant EM, Jais X, Girerd B, Savale L, Ghigna MR, Perros F, et al. Phenotype and out- comes of pulmonary hypertension associated with neurofibromatosis type 1. Am J Respir Crit Care Med 2020;202:843–852.
331. Oliveros, E, Vaidya, A. Metabolic disorders of pulmonary hypertension. Adv Pulm Hypertens 2021;20:35–39.
332. Humbert M, Labrune P, Simonneau G. Severe pulmonary arterial hypertension in type 1 glycogen storage disease. Eur J Pediatr 2002;161:S93–S96.
333. Kawar B, Ellam T, Jackson C, Kiely DG. Pulmonary hypertension in renal disease: epidemiology, potential mechanisms and implications. Am J Nephrol 2013;37: 281–290.
334. Edmonston DL, Parikh KS, Rajagopal S, Shaw LK, Abraham D, Grabner A, et al. Pulmonary hypertension subtypes and mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2020; 75:713–724.
335. Pabst S, Hammerstingl C, Hundt F, Gerhardt T, Grohe C, Nickenig G, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis: results of the PEPPER-study. PLoS One 2012;7:e35310.
336. Price LC, Seckl MJ, Dorfmuller P, Wort SJ. Tumoral pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2019;28:180065.
337. Seferian A, Steriade A, Jais X, Planche O, Savale L, Parent F, et al. Pulmonary hyper- tension complicating fibrosing mediastinitis. Medicine 2015;94:e1800.
338. Baughman RP, Culver DA, Cordova FC, Padilla M, Gibson KF, Lower EE, et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a double-blind pla- cebo controlled randomized trial. Chest 2014;145:810–817.