Viêm cơ tim – Phân bố tác nhân gây bệnh và cơ chế sinh bệnh học

0
519

Viêm cơ tim được định nghĩa là “sự viêm của cơ tim”. Thường gặp nhất hiện nay là do nhiễm các tác nhân như siêu vi hay ký sinh trùng hay các trong các bệnh lý tự miễn.

 

ThS Nguyễn Đức Khánh

Bộ môn Nội tổng quát ĐHYD TP.HCM

 

Các trường hợp viêm cơ tim do siêu vi thật sự có khả năng nhiều hơn số trường hợp được chẩn đoán hiện tại, phần lớn do các biểu hiện lâm sàng của bệnh thay đổi và tùy thuộc vào các mẫu sinh thiết cơ tim để xác định bệnh học.

Cơ chế sinh bệnh học của viêm cơ tim là một mô hình cơ bản của tổn thương tim, tiếp theo là các đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ do sự viêm ở tim. Tần suất tương đối do các tác nhân siêu vi đang tiếp tục gia tăng do sự phát triển của các phương tiện chẩn đoán mới dựa trên dịch tễ học phân tử đang ngày càng phổ biến. Nếu đáp ứng miễn dịch của vật chủ quá mức hay không thích hợp, sự viêm có thể phá hủy mô tim một cách cấp tính hay từ từ và gây ra sự tái cấu trúc tim dẫn đến bệnh cơ tim dãn nở suy tim hay tử vong. Bệnh cảnh lâm sàng của viêm cơ tim thường tự giới hạn nếu điều trị nâng đỡ và theo dõi thích hợp, đúng cách.

ĐỊNH NGHĨA

Viêm cơ tim một cách phổ rộng có liên quan đến sự viêm của cơ tim. Sự viêm có thể thấy sau bất kỳ dạng tổn thương tim nào bao gồm tổn thương thiếu máu, chấn thương cơ học và bệnh lý cơ tim liên quan gen. Tuy nhiên, viêm cơ tim kinh điển liên quan đến sự viêm của cơ tim do hậu quả của sự phơi nhiễm hoặc các kháng nguyên ngoại sinh riêng biệt như siêu vi, vi trùng, ký sinh trùng và các loại thuốc hay các kích hoạt nội sinh như các sự hoạt hóa tự miễn chống lại tự kháng nguyên. Tiêu chuẩn Dallas kinh điển để chẩn đoán bệnh học của viêm cơ tim cần sự hiện diện của các tế bào viêm đồng thời với bằng chứng của hoại tử tế bào cơ trên cùng một tiêu bản trên mẫu sinh thiết cơ tim. Viêm cơ tim giới hạn đặc trưng bằng sự tẩm nhuận các tế bào viêm nhưng không kèm hoại tử cơ tim. Một định nghĩa rộng hơn bao gồm sự hiện diện của bộ gen siêu vi hay các dấu ấn phân tử của sự hoạt hóa miễn dịch đã được hình thành nhưng chưa đạt được sự đồng thuận.

TẦN SUẤT

Tần suất chính xác của viêm cơ tim khó được xác định và phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán được áp dụng. Tần suất ước đoán là 8-10 cho mỗi 100.000 dân số. Tuy nhiên, do thất bại trong việc chẩn đoán đúng cũng như nhận biết các trường hợp dưới lâm sàng nên nhiều trường hợp tử vong do viêm cơ tim có thể không được nhận biết. Tần suất viêm cơ tim trong các trường hợp tử thiết không chọn lọc thì cao, từ 1 đến 5%. Thậm chí khi khảo sát về bệnh học ở những trường hợp người trẻ đột tử còn ghi nhận một tần suất viêm cơ tim cao hơn (khoảng 8,6%). Viêm cơ tim chiếm khoảng 10 – 40% các trường hợp bệnh cơ tim dãn nở vô căn. Điều này gợi ý rằng viêm cơ tim lâm sàng không được nghi ngờ trên lâm sàng trong phần lớn các trường hợp, dẫn đến tử vong hay suy tim nặng.

Bệnh cơ tim dãn nở

Bệnh cơ tim dãn nở liên quan đến các các rối loạn của cơ tim kèm với sự gia tăng đường kính của buồng thất trái. Điều này nói chung bao gồm sự rối loạn chức năng tim không do bệnh tim thiếu máu cục bộ. Khoảng một phần ba bệnh cơ tim dãn nở do đột biến gen. Viêm cơ tim cũng có thể dẫn đến bệnh cơ tim dãn nở với sự dãn thất trái là hậu quả của sự mất tế bào cơ do viêm và xơ hóa mô kẽ.

Các siêu vi như Coxsackie cũng có thể tạo ra men tiêu protein làm thay đổi trực tiếp các thành phần của khung tế bào như phức hợp dystrophin trong tim và làm dãn thất. Bệnh cơ tim dãn nở có tiên lượng tương đối kém và là một chỉ định ghép tim thường nhất.

DỊCH TỄ HỌC

Viêm cơ tim thường là một chẩn đoán loại trừ hơn là chẩn đoán đặc hiệu. Tuy nhiên tần suất của viêm cơ tim đang gia tăng, với sự kỳ vọng vào các kỹ thuật phân tử mới hơn thay thế cho yêu cầu bắt buộc phải có tẩm nhuận tế bào viêm khi sinh thiết cơ tim. Một loạt các sinh thiết gần đây của Schultheiss và cộng sự ở Đức chứng tỏ rằng một tỉ lệ lớn bệnh nhân viêm cơ tim kinh điển chỉ có hiện diện bộ gen siêu vi hơn là có tẩm nhuận tế bào viêm kinh điển theo tiêu chuẩn Dallas. Một loạt 245 bệnh nhân bệnh cơ tim dãn nở dương tính với siêu vi bằng phương pháp PCR ở 67% và không có mẫu sinh thiết nào có tẩm nhuận tế bào viêm ở cơ tim để thỏa mãn theo tiêu chuẩn Dallas để chẩn đoán viêm cơ tim.

Trong khi đó, tần suất của nhiễm HIV đang gia tăng với tiên lượng sống còn được cải thiện ở những bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) đưa ra một thể bệnh mới là viêm cơ tim ở bệnh nhân nhiễm HIV. Những bệnh nhân này có tiên lượng kém và có khả năng liên quan đến cả tình trạng nhiễm HIV và các bệnh khác kèm theo ở các bệnh nhân này.

Sự thay đổi sinh bệnh học và phân bố địa lý

Các tác nhân sinh bệnh học không chỉ thay đổi theo thời gian mà còn theo phân bố địa lý trên toàn cầu. Tác nhân thường gặp nhất trước đây trên toàn thế giới là enterovirus với Coxsackie chiếm ưu thế. Tuy nhiên, gần đây sự ưu thế của Coxsackie được thay thế bởi một phổ rộng hơn các tác nhân siêu vi gây bệnh bao gồm adenovirus, parvovirus và cytomegalovirus. Một phân bố siêu vi khác biệt cũng đang thay đổi theo các vùng khác nhau trên toàn cầu.

Ở Châu Âu, Kuhl và Schultheiss khảo sát trên 245 bệnh nhân bệnh cơ tim dãn nở ghi nhận 51,4% mẫu sinh thiết dương tính với parvovirus B19, 21,6% Herpesvirus người (human herpesvirus-6), 9,4% là enterovirus và 1,6% là adenovirus. 27.3% có bằng chứng đa nhiễm.

Trái lại, Bowles và Towbin đã phân tích các mẫu sinh thiết của 624 bệnh nhân với kỹ thuật PCR nhận thấy tỉ lệ dương tính với siêu vi là 38% ( hay 239/624). Trong khảo sát, 22,8% dương tính với adenovirus, 13,6% dương tính với enterovirus và chỉ 1% dương tính với parvovirus. Nhóm bệnh nhân này trẻ hơn, sống chủ yếu ở Bắc Mỹ.

Trong khi đó ở Nhật, tần suất nhiễm siêu vi viêm gan C (HCV) ở tim, đặc biệt liên quan đến bênh cơ tim phì đại chiếm ưu thế trong các tác nhân gây bệnh. Cả kháng thể và bộ gen của siêu vi HCV được phát hiện cả trong huyết thanh và trong mẫu sinh thiết cơ tim ở bệnh nhân viêm cơ tim.

Ở thế giới thứ ba, bệnh Chagas vẫn còn là nguyên nhân thường gặp của bệnh cơ tim dãn nở, quá trình viêm cơ tim gây ra do ký sinh trùng Trypanosoma cruzii. Do đó, có sự khác biệt lớn giữa tần suất các tác nhân gây bệnh viêm cơ tim ở các vùng khác nhau trên thế giới, có thể do sự tương tác giữa yếu tố di truyền và môi trường, một phần do tần suất các tác nhân này ở các vung khác nhau nhưng cũng có thể do sự khác nhau về tiêu chuẩn xác định và tiêu chuẩn loại trừ.

CÁC TÁC NHÂN GÂY BỆNH ĐẶC HIỆU

Viêm cơ tim thường nhất do các yếu tố kích hoạt viêm ngoại sinh như siêu vi, bao gồm đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ thay đổi từ các đáp ứng nhẹ, thoáng qua cho đến sự viêm bùng phát quá mức. Đặc tính của các yếu tố kích hoạt gây bệnh đã được xác định rõ ràng bằng các phương tiện, công cụ phân tử như khuyếch đại PCR hay bằng kết hợp bề mặt để phát hiện các tác nhân ngoại sinh như bộ gen siêu vi. Các kỹ thuật này đưa ra rằng bộ gen siêu vi có thể tồn tại trong cơ tim ở các giai đoạn thay đổi khác nhau và có hay không kèm theo sự tẩm nhuận của các tế bào viêm.

Một loạt các phân tích về phân tử gần đây ở bệnh nhân nghi ngờ viêm cơ tim đã xác nhận các siêu vi thực sự thường gây viêm cơ tim nhất theo bảng 1. Phân tích gộp của các nghiên cứu về PCR ở bệnh nhân nghi ngờ viêm cơ tim trên lâm sàng hay bệnh cơ tim được sinh thiết cơ tim đã đưa ra tỉ lệ chênh là 3.8 cho sự hiện diện của siêu vi khi so sánh với nhóm chứng. Sự tồn tại kéo dài của bộ gen siêu vi cũng kèm với sự rối loạn chức năng thất tiến triển và có kết cục xấu trong quá trình theo dõi.

Siêu vi

Enterovirus bao gồm cả Coxsackie virus

Tác nhân gây bệnh viêm cơ tim do siêu vi thường gặp nhất kinh điển là enterovirus, các siêu vi chuỗi đơn RNA mà bao gồm cả Coxsackie virus và echovirus. Do Coxsackie virus cũng dễ gây nhiễm bệnh trên các dòng chuột, nên siêu vi này cũng là hệ mô hình để nghiên cứu và các hiểu biết hiện nay về sinh lý bệnh học của viêm cơ tim do siêu vi ở người là dựa trên các mô hình này.

Bệnh nhân thường nhiễm Coxsackie visus qua hệ tiêu hóa hay hô hấp và đi vào tế bào qua các thụ thể coxsackie-adenoviral receptor (CAR), các CAR tập trung nhiều ở các hệ tim mạch, miễn dịch và thần kinh. Các siêu vi thường được làm sạch khỏi cơ thể vật chủ bằng hệ thống miễn dịch trong vòng 1 đến 2 tuần, tuy nhiên trong một số trường hợp bộ gen siêu vi có thể tồn tại lâu dài trong cơ tim của vật chủ trong 6 tháng hay lâu hơn, tạo ra tác nhân gây ra đáp ứng viêm mãn tính và là yếu tố nguy cơ cho tiên lượng xấu hơn.

Gần đây, tần suất viêm cơ tim do enterovirus đang giảm xuống, đặc biệt ở các nước Tây Âu. Điều này có thể liên quan đến miễn dịch trong cộng đồng do quá trình phơi nhiễm lâu dài, dẫn đến sự giảm tần suất nhiễm siêu vi này trong cộng đồng.

Adenovirus

Adenovirus là siêu vi có vật chất di truyền là DNA thường gây nhiễm trên bề mặt mucosal người, đặc biệt là ở trẻ em. Adenovirus cũng sử dụng CAR và thụ thể integrin để đi vào tế bào. Sự nhiễm Adenovirus có độc lực mạnh hơn nhiều so với Coxsackie virus và có thể gây chết tế bào lan tỏa không tương thích với đáp ứng viêm. Các thay đổi miễn dịch trong nhiễm Adenovirus cũng khác trong nhiễm Enterovirus với sự giảm rõ rệt số lượng tế bào lympho T CD2, CD3 và CD45RO và có sự hiện diện của bộ gen siêu vi adenovirus trong cơ tim.

Parvovirus

Một tác nhân dịch tễ hoc mới gây viêm cơ tim là chủng siêu vi Parvovirus B19. Parvovirus là siêu vi DNA chuỗi đơn thường gây nhiễm ở trẻ em như sốt và ban. Tuy nhiên trong một loạt các sinh thiết gần đây ở Châu Âu, bộ gen siêu vi Parvovirus đã được phát hiện ở trên 51% bệnh nhân bệnh cơ tim dãn nở. Điều này đặt ra vấn đề đây là tác nhân đi kèm, bị nhiễm hay là nguyên nhân thực sự của bệnh. Các trường hợp viêm cơ tim do parvovirus thường có triệu chứng đau ngực không đặc hiệu và parvovirus cư trú chủ yếu và được nuôi dưỡng trong các tế bào nội mạc mạch máu. Rối loạn chức năng nội mạc do nhiễm parvovirus cũng góp phần gây viêm tại chỗ và sự co thắt mạch máu gây ra các triệu chứng đau ngực và rối loạn chức năng thất. Điều này cũng có thể phù hợp với tần suất nhiễm parvovirus cao ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm trương và viêm cơ tim.

Siêu vi viêm gan C

Trái ngược với tần suất cao của parvovirus ở Châu Âu, HCV là một tác nhân gây bệnh mới được thấy chủ yếu ở các nước Châu Á như Nhật Bản. Các mẫu sinh thiết cơ tim cho thấy bộ gen siêu vi viêm gan C và các mẫu huyết thanh xác nhận sự tăng kháng thể ở những bệnh nhân này. Tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan C toàn bộ ở Châu Á cũng cao hơn các vùng khác trên thế giới, điều này có thể lý giải tần suất phát hiện HCV cao hơn. Dạng viêm cơ tim thường là bệnh cơ tim phì đại hơn là dãn nở. Điều này có thể gợi ý là siêu vi viêm gan C làm thay đổi trực tiếp chương trình phát triển và phì đại trong cơ tim. Viêm cơ tim có triệu chứng thường thấy từ tuần đầu đến tuần thứ ba của bệnh. Các triệu chứng thường là khó thở, hồi hộp và đau thắt ngực; tử vong cũng đã được báo cáo. Hình thái và chức năng tim sẽ trở lại bình thường sau khi hết siêu vi.

HIV

Cùng với sự cải thiện sống còn ở bệnh nhân nhiễm HIV, tần suất của rối loạn chức năng thất và viêm cơ tim kèm theo cũng gia tăng. Tần suất viêm cơ tim ở bệnh nhân nhiễm HIV là 67%, và ở bệnh nhân nguy cơ cao là 83%, ở những bệnh nhân nhiễm HIV không triệu chứng, tần suất ước đoán tiến triển bệnh cơ tim dãn nở hàng năm là 15.9 trường hợp mỗi 1000 cá thể. Thường có thể xác định được nguyên nhân chính xác của rối loạn chức năng thất ở những bệnh nhân này có thể được quy cho chính sự nhiễm HIV, rối loạn điều hòa miễn dịch, tác dụng phụ của điều trị kháng retrovirus, nhiễm trùng cơ hội đồng thời hay các bệnh kèm theo, hoặc sự kết hợp với bất kỳ các yếu tố này.

Cúm

Trong các đợt dịch cúm, khoảng 5 đến 10 % bệnh nhân có các triệu chứng tim mạch. Sự có mặt của các bệnh tim mạch trước đó làm gia tăng đáng kể nguy cơ bệnh suất và tử suất. Các biểu hiện tim mạch xảy ra một cách điển hình trong vòng từ 4 ngày đến 2 tuần khởi phát bệnh. Tử vong có thể do phù phổi xuất huyết nghiêm trọng gây ra do các biểu hiện của siêu vi hay vi trùng ở phổi.

Nhiễm siêu vi phối hợp

Một khám phá mới thú vị khác là sự hiện diện của đa hay hỗn hợp các tác nhân gây bệnh từ một mẫu sinh thiết cơ tim bằng các phương tiện phát hiện phân tử đa thành phần. Điều này có thể do nhiều siêu vi có thể tương tác thúc đẩy độc lực lẫn nhau trong cơ thể một số vật chủ nhất định do phối hợp trong bệnh cảnh đồng nhiễm đa tác nhân. Bệnh cảnh này có thể xảy ra với cả các siêu vi Coxsackie và các siêu vi Adenovirus do chúng có cùng CAR mà có thể được điều hòa lên khi có bệnh cơ tim. Trái lại, điều này cũng có thể chỉ ra hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ không đủ khả năng loại bỏ các dạng siêu vi khác nhau do các khiếm khuyết gen, mà có thể dẫn đến chức năng thất và kết quả xấu đi.

Vi trùng

Hầu như bất kỳ tác nhân vi trùng nào cũng có thể gây rối loạn chức năng cơ tim. Điều này xảy ra do sự hoạt hóa các chất trung gian gây viêm thông qua các sự tương tác đặc hiệu với các thụ thể toll-like 2 và 4, sự xâm lấn của vi trùng, sự hình thành các ổ vi ap-xe (microabscess) và các độc chất được tạo ra từ mầm bệnh. Các biểu hiện lâm sàng khác của sự nhiễm trùng làm che dấu hay trì hoãn sự đánh giá biểu hiện liên quan cơ tim. Theo đó, bác sĩ lâm sàng phải luôn cảnh giác các biểu hiện tim mạch trong các nhiễm trùng hệ thống.

Nhiễm trùng Clostridial.

Các biểu hiệnở tim thường gặp ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng Clostridial trong bệnh cảnh có liên quan của nhiều cơ quan. Sự tổn thương cơ tim do hậu quả thiệt hại từ các độc chất độc của các vi khuẩn, với các bóng khí có trong cơ tim. Thường không có thâm nhiễm viêm. Clostridium perfringens có thể gây ra hình thành áp xe cơ tim với thủng cơ tim và viêm mủ màng ngoài tim hậu quả.

Bạch hầu.

Biểu hiện liên quan cơ tim là một biến chứng nghiêm trọng của bệnh bạch hầu và xảy ra lên đến một nửa số trường hợp. Thật vậy, biểu hiện liên quan cơ tim là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong ở bệnh này, và một nửa số trường hợp tử vong có bằng chứng liên quan đến biểu hiện ở tim. Tổn thương tim là do sự giải phóng của một độc tố ức chế tổng hợp protein bằng cách can thiệp vào sự chuyển giao các axit amin từ RNA hòa tan vào chuỗi polypeptide đang được xây dựng. Các độc tố được tạo ra có ái lực đặc biệt đối với các hệ thống dẫn truyền của tim. Thuốc kháng độc tố nên dùng càng sớm càng tốt. Điều trị kháng sinh ít cấp bách hơn. Sự xuất hiện của block nhĩ thất hoàn toàn là một biến chứng đáng ngại và có tử suất cao mặc dù có đặt máy tạo nhịp đường tĩnh mạch.

Nhiễm liên cầu khuẩn.

Các dấu hiệu ở tim phổ biến nhất sau nhiễm liên cầu beta tan huyết là sốt thấp cấp tính. Các biểu hiện liên quan ở tim do liên cầu có thể gây viêm cơ tim khác với viêm tim do thấp cấp tính. Sự viêm này có đặc trưng bởi sự thâm nhiễm mô kẽ bao gồm các tế bào đơn nhân với rải rác các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính, và thâm nhiễm có thể khu trú hoặc lan tỏa. Các bất thường trên điện tâm đồ, bao gồm kéo dài khoảng PR và QT, xảy ra thường xuyên. Đột tử, rối loạn dẫn truyền và rối loạn nhịp hiếm khi xảy ra.

Bệnh lao.

Biểu hiện ở cơ tim liên quan đến Mycobacterium tuberculosis (không phải viêm màng ngoài tim do lao) thì hiếm. Biểu hiện ở cơ tim liên quan đến lao xảy ra do sự lan truyền bằng đường máu hoặc đường bạch huyết hoặc trực tiếp từ các cấu trúc lân cận và có thể gây ra bệnh dạng nốt, hạt kê, hoặc thâm nhiễm lan tỏa. Thỉnh thoảng, bệnh có thể dẫn đến rối loạn nhịp, bao gồm rung nhĩ và nhịp nhanh thất,  block nhĩ thất hoàn toàn, suy tim, phình thất trái, và đột tử.

Bệnh Whipple.

Loạn dưỡng mỡ ở ruột hoặc bệnh Whipple không thường có biểu hiện liên quan đến tim. Và các đại thực bào dương tính với acid Schiff từng giai đoạn có thể được tìm thấy trong cơ tim, màng ngoài tim, động mạch vành và các van tim ở những bệnh nhân có rối loạn này. Hiển vi điện tử có cấu trúc dạng hình que trong cơ tim tương tự như trong ruột non của những bệnh nhân này, đại diện cho các tác nhân gây bệnh, Tropheryma whipplei, một trực khuẩn gram âm có liên quan đến actinomycetes. Có thể có thâm nhiễm viêm kèm theo và các ổ xơ hóa. Xơ hóa van tim có thể nặng đủ để gây hở van động mạch chủ và hẹp van hai lá . Mặc dù các thay đổi trên điện tâm đồ thường không đặc hiệu, không triệu chứng là phổ biến nhất; âm thổi tâm thu, viêm màng ngoài tim, block tim hoàn toàn, và suy tim sung huyết có thể xảy ra. Điều trị kháng sinh dường như có hiệu quả trong điều trị bệnh cơ bản, nhưng tái phát có thể xảy ra thường hơn 2 năm sau khi chẩn đoán ban đầu                     .
Nhiễm xoắn khuẩn – Viêm tim Lyme.

Bệnh Lyme là do một xoắn khuẩn ở ve (Borrelia burgdorferi). Bệnh thường bắt đầu trong những tháng mùa hè với phát ban đặc trưng (ban đỏ di chuyển), tiếp theo là biểu hiện thần kinh cấp tính, khớp, hoặc biểu hiện liên quan tim và thường có vài di chứng lâu dài. Khoảng 10% bệnh nhân bệnh Lyme có bằng chứng biểu hiện tim thoáng qua, biểu hiện phổ biến nhất là block nhĩ thất các mức độ khác nhau. Ngất do block tim hoàn toàn thường xảy ra với các biểu hiện liên quan tim do thường có ức chế các nhịp thoát thất kèm theo. Các bất thường đoạn ST và sóng T lan tỏa thì thoáng qua và thường không triệu chứng. Chụp cắt lớp với gallium bất thường tương thích với các biểu hiện liên quan tim, và tìm thấy xoắn khuẩn trong các mẫu sinh thiết cơ tim của bệnh nhân viêm tim Lyme gợi ý một ảnh hưởng tim trực tiếp. Bệnh nhân block tim độ hai hoàn toàn nên nhập viện và theo dõi điện tâm đồ liên tục. Tạo nhịp tạm thời đường tĩnh mạch có thể cần thiết trong một tuần hoặc lâu hơn ở những bệnh nhân block tim cao độ. Mặc dù hiệu quả của thuốc kháng sinh không được xác nhận, chúng được sử dụng một cách thường quy ở bệnh nhân vieêm tim Lyme. Kháng sinh đường tĩnh mạch được đề nghị, mặc dù kháng sinh đường uống có thể được sử dụng khi chỉ có biểu hiện ở tim nhẹ. Corticosteroids có thể làm giảm viêm và phù nề cơ tim, do đó có thể rút ngắn thời gian block tim. Người ta cho rằng điều trị các biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh sẽ ngăn ngừa sự xuất hiện của các biến chứng muộn.

Nhiễm trùng đơn bào 

Bệnh Chagas.

Bệnh Chagas vẫn còn là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh cơ tim giãn nở trên toàn thế giới. Ước đoán của Tổ chức Y tế Thế giới hiện có khoảng 18 triệu trường hợp nhiễm bệnh trên thế giới, và 5 triệu sẽ phát triển thành bệnh có triệu chứng. Các sinh vật gây bệnh là đơn bào Trypanosoma cruzi, lây lan bởi động vật chân đốt như các trung gian truyền bệnh (vector) trong vùng lưu hành bệnh trên thế giới, đặc biệt là ở Nam Mỹ. Các cơ quan khác ngoài tim cũng có thể liên quan. Ký sinh trùng thúc đẩy một phản ứng viêm mạnh mẽ qua trung gian tế bào lympho T trong cơ thể vậtchủ, giống như viêm cơ tim do siêu vi, dẫn đến tổn thương sẹo rộng và tái cấu trúccơ tim, tạo ra bệnh cơ tim chagas. Điều trị có hiệu quả nhất trong giai đoạn cấp của bệnh. Cuối cùng, phòng ngừa bằng y tế công cộng sẽ đạt được lợi ích chi phí-hiệu quả nhất.

Bệnh cơ tim do ký sinh trùng

Echinococcosis (nang sán).Echinococcosis lưu hành ở nhiều vùng nuôi cừu trên thế giới, đặc biệt là Argentina, New Zealand, Hy Lạp, Bắc Phi, và Iceland. Tuy nhiên, sự các biểu hiện liên quan tim ở bệnh nhân có bệnh nang sán thì không phổ biến (<2% ). Vật chủ thông thường của Echinococcus granulosus là chó, nhưng người có thể là vật chủ trung gian nếu vô tình ăn phải trứng từ phân chó bị nhiễm. Khi có các biểu hiện tim, các nang thường trong cơ tim ở vách liên thất hay thành tự do của thất trái. Các nang trong cơ tim có thể thoái triển và vôi hóa, hình thành các nang con hoặc vỡ. Vỡ nang là biến chứng đáng sợ nhất, vỡ vào màng ngoài tim có thể dẫn đến viêm màng ngoài tim cấp, có thể tiến triển thành viêm màng ngoài tim co thắt mãn tính. Vỡ vào các buồng tim có thể dẫn đến thuyên tắc hệ thống hoặc phổi. Tăng áp phổi diễn tiến nhanh có thể xảy ra khi vỡ u nang bên tim phải, với sự thuyên tắc hậu quả của hàng trăm đốt sán vào tuần hoàn phổi. Sự thoát dịch nang sán vào tuần hoàn có thể gây ra trụy tuần hoàn nghiêm trọng, nguy kịch do phản ứng dị ứng với các thành phần protein của dịch nang. Người ta ước tính chỉ có khoảng 10 % bệnh nhân có nang sán ở tim có triệu chứng lâm sàng. Điện tâm đồ có thể phản ánh vị trí của u nang. Đau ngực thường là do vỡ nang vào khoang màng ngoài tim với hậu quả viêm màng ngoài tim. Khối nang lớn đôi khi gây ra tắc nghẽn bên tim phải. X quang ngực có thể cho thấy một bóng trong vùng tim bất thường hoặc một khối thùy vôi hóa tiếp giáp với thất trái. Siêu âm tim hai chiều, chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ có thể hỗ trợ trong việc phát hiện và định vị trí u nang trong tim. Bạch cầu ái toan, khi hiện diện, là một dấu hiệu hỗ trợ hữu ích. Test da Casoni, hoặc các đánh giá về huyết thanh cho Echinococcus, có vai trò hạn chế trong chẩn đoán về tim mạch. Về điều trị, mặc dù đã có các loại thuốc có hiệu quả như mebendazole và albendazole, phẫu thuật bóc nang nói chung là được khuến cáo, ngay cả đối với những bệnh nhân không có triệu chứng do nguy cơ vỡ của nang và các hậu quả nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong của nó.

Bệnh sán heo.

Sự nhiễm Trichinella spiralis là phổ biến, nhưng các biểu hiện liên quan tim có thể phát hiện lâm sàng xảy ra trong chỉ một số ít bệnh nhân. Các biểu hiện triệu chứng không phổ biến và có thể gây tử vong. Ít thường xuyên hơn, tử vong do thuyên tắc phổi thứ phát sau huyết khối tĩnh mạch hoặc biến chứng thần kinh. Mặc dù ký sinh trùng có thể xâm nhập vào tim, nó thường không tạo thành nang ở đó, và hiếm khi tìm thấy ấu trùng hoặc các mảnh của ấu trùng trong cơ tim. Tim có thể bị giãn và đờ, và có thể có tràn dịch màng tim. Một điểm thâm nhiễm nổi bật bao gồm tế bào lympho và bạch cầu ái toan có thể được tìm thấy, với rải rác các vi huyết khối trong các tiểu động mạch trong cơ. Hiện diện các vùng thoái hóa và hoại tử cơ. Viêm cơ tim lâm sàng do sán heo thường nhẹ và không được chú ý, nhưng trong vài trường hợp có biểu hiện suy tim và đau ngực, thường xuất hiện vào tuần thứ ba của bệnh. Bất thường trên điện tâm đồ được thấy trong khoảng 10 % bệnh nhân bệnh sán heo và song song tiến trình thời gian các biểu hiện lâm sàng của tim, khởi đầu xuất hiện trong tuần thứ hai hoặc thứ ba và thường trở về bình thường vào tuần thứ bảy của bệnh. Các bất thường trên điện tâm đồ phổ biến nhất là bất thường tái cực và ngoại tâm thu thất. Chẩn đoán thường dựa trên sự chứng tỏ có kháng thể miễn dịch huỳnh quang gián tiếp ở một bệnh nhân với các đặc điểm lâm sàng của bệnh sán heo. Tăng bạch cầu ái toan là một dấu hiệu củng cố. Kết quả kiểm tra da thường nhưng không phải luôn luôn dương tính. Điều trị với thuốc chống ký sinh trùng và corticosteroid tạo ra cải thiện đáng kể trong chức năng tim đã được báo cáo sau khi sử dụng.

Phản ứng quá mẫn: Vắc-xin và thuốc.

Hội chứng quá mẫn do thuốc có thể liên quan đến tim và đi kèm với viêm cơ tim. Hội chứng này thường xảy ra trong vòng 8 tuần sau khởi dùng của một loại thuốc mới nhưng có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi dùng thuốc. Các thuốc thường gây phản ứng quá mẫn bao gồm thuốc chống động kinh, kháng sinh, allopurinol, và các loại thuốc gốc sulfa. Dobutamine thường được sử dụng hỗ trợ huyết động ở bệnh nhân suy tim, có thể liên quan với viêm cơ tim tăng bạch cầu ái toan, và thuốc nên được ngưng lại khi tăng bạch cầu eosin xuất hiện hoặc có sự giảm chức năng tâm thất trái không phù hợp. Biểu hiện đặc trưng thường bao gồm phát ban (trừ khi bệnh nhân có rối loạn miễn dịch), sốt, và rối loạn chức năng đa cơ quan (bao gồm viêm gan, viêm thận, và viêm cơ tim). Tổn thương cơ tim toàn bộ có thể dẫn đến tụt huyết áp hệ thống và các biến cố huyết khối thuyên tắc. Cộng hưởng từ và men tim có thể giúp xác định ở bệnh nhân có biểu hiện ở tim. Sinh thiết nội mạc cơ tim có thể có bạch cầu ái toan, mô bào, tế bào lympho, hoại tử cơ tim, và rải rác u hạt và viêm mạch máu. Các biểu hiện cơ tim không đặc hiệu và do đó chẩn đoán xác định chỉ khi các dấu hiệu sinh thiết dương tính.Điều trị bằng corticosteroid và cần ngưng thuốc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể có biểu hiện kéo dài và hay tái phát.

Tác nhân vật lý       

Một số chất khác các tác nhân lây nhiễm có thể tác động trên tim và làm tổn thương cơ tim. Trong một số trường hợp, tổn thương cấp tính, thoáng qua, và kèm với bằng chứng của thâm nhiễm viêm cơ tim với hoại tử tế bào cơ (ví dụ với arsenicals và lithium). Các tác nhân khác gây tổn thương cơ tim có thể dẫn đến những thay đổi mãn tính với kết quả bằng chứng mô học của xơ hóa và hình ảnh lâm sàng của bệnh cơ tim giãn nở hoặc hạn chế. Nhiều hóa chất và dược phẩm ( cả công nghiệp và trị liệu) có thể dẫn đến tổn thương tim và rối loạn chức năng. Một số tác nhân vật lý (ví dụ tia xạ và nhiệt độ quá cao) cũng có thể trực tiếp gây tổn thương cơ tim.                        

Sinh lý bệnh

Hiểu biết hiện tại của chúng ta về cơ chế bệnh sinh của viêm cơ tim do siêu vi có nguồn gốc chủ yếu từ các mô hình do enterovirus của viêm cơ tim ở chuột, và các nguyên tắc đã được khái quát hóa cho các loại viêm cơ tim khác. Bệnh được mô tả là do sự tương tác tinh tế giữa siêu vi và vật chủ. Viêm cơ tim có thể được chia thành ba giai đoạn trong sinh lý bệnh của bệnh. Đầu tiên là giai đoạn siêu vi, tiếp theo là giai đoạn đáp ứng miễn dịch (bao gồm cả các thành phần miễn dịch có sẵn và mắc phải), tiếp theo là giai đoạn tái cấu trúc tim.

Đường vào của siêu vi

Viêm cơ tim do siêu vi được khởiđầu bằng việc tiếp xúc vớiloại siêu vichủng gây bệnh (ví dụ enterovirus siêu vicoxsackie B3), quađó xâm nhập vào vật chủ nhạy cảm thông qua một cổng vàodo thụ thể nội hóa siêu vi trên bề mặt tế bào. Sau cùng siêu vi đến cơ tim thông qua sự lây lan qua đường máu hoặc bạch huyết. Nhiều siêu vi được xử lý ban đầu trong các cơ quan lympho, như ở lách, nơi mà siêu vi sẽ tự tăng sinh trong tế bào miễn dịch, bao gồm các đại thực bào và tế bào lympho T và B. Một cách nghịch lý là thông qua sự kích hoạt miễn dịch của vật chủ, siêu vi tiếp cận với các cơ quan đích như tim. Một khi virus đến tế bào cơ , nó sẽ sử dụng lại thụ thể đặc hiệu hoặc phức hợp thụ thể để xâm nhập tế bào đích. Đối với coxsackievirus, bao gồm các thụ thể siêu vi coxsackie – adenovirus (CAR) và phần kèm theo và đồng thụ thể xác định độc lực yếu tố gia tăng phân rã (DAF) hoặc CD55.

Enterovirus sử dụng phức hợp CAR, do đó tần suất nhiễm siêu vi coxsackie và adenovirus cao trong viêm cơ tim. CAR là một thành viên của siêu họ globulin miễn dịch và là một protein nối chặt chẽ đặc biệt hiện diện trong tim, não, và ruột. Thông qua việc kích hoạt các phức hợp thụ thể này, chuỗi RNA âm của siêu vi coxsackie đi vào tế bào và được sao chép ngược thành một chuỗi dương để hoạt động như một khuôn mẫu để nhân bản RNA của siêu vi. RNA đa cistron mã hóa một polyprotein lớn có chứa enzyme tách riêng của mình và tiểu đơn vị capsid siêu vi quan trọng VP1 – VP4. Sự nhân lên mạnh mẽ của siêu vi trong một vật chủ nhạy cảm thiếu đề kháng miễn dịch thích hợp có thể gây tổn thương cơ tim cấp tính và gây tử vong sớm của vật chủ.

Đường vào của siêu vi thông qua các thụ thể cũng kích hoạt hệ thống tín hiệu của nó, bao gồm cả men tyrosine kinase p56lck, Fyn, và Abl. Kích hoạt các tín hiệu này hiệu chỉnh khung tế bào của tế bào vật chủ để cho phép nhiều siêu vi xâm nhập hơn. Đồng thời, những tín hiệu này cũng làm trung gian hoạt hóa của các tế bào T, mà phụ thuộc chặt chẽ vào p56lck và Fyn. Điều thú vị là tổn thương mô tim và sự viêm làm gia tăng các thụ thể CAR và tăng tính nhạy cảm của các vật chủ với sự nhiễm siêu vi coxsackie.

Kích hoạt miễn dịch và sự tồn tại lâu dài của siêu vi

Trong khi xâm nhập của virus gây nên sự kích hoạt miễn dịch, hệ thống miễn dịch có vai trò kép. Một mặt, nó được kích hoạt để loại bỏ càng nhiều các tế bào bị nhiễm siêu vi càng tốt để kiểm soát sự lây nhiễm. Mặt khác, đáp ứng cần phải được điều hòa bằng cách kiểm soát âm tính; nếu không, sẽ có tổn thương mô quá mức từ các phản ứng viêm với rối loạn chức năng các cơ quan. Siêu vi có sẵn một hệ thống phức tạp để thoát khỏi sự giám sát miễn dịch của vật chủ, bao gồm cả sự sao chép, mô phỏng phân tử, tăng sinh trong các tế bào miễn dịch, và điều hòa gia tăng các thụ thể của nó, và do đó có thể tồn tại trong tế bào cơ trong nhiều tháng đến nhiều năm.
Sự tồn tại của siêu vi phơi nhiễm với vật chủ như một kháng nguyên kích hoạt liên tục và kích hoạt miễn dịch mãn tính và có thể gây viêm cơ tim mãn tính. Sự tồn tại của bộ gen siêu vi, như siêu vi coxsackie trong tế bào cơ, có liên quan trực tiếp đến sự xuất hiện của bệnh cơ tim giãn nở thông qua sự tái cấu trúc khung tế bào. Knowlton và các đồng nghiệp đã xác định được rằng các men protease 2A của enterovirus có thể tách trực tiếp những phức hợp dystrophin – sarcoglycan nằm ở điểm nối tế bào cơ – chất nền ngoại bào. Điều này có thể trực tiếp làm tái cấu trúc tế bào cơ và gây ra sự giãn nở của tim.

Miễn dịch có sẵn

Các đáp ứng sớm nhất của vật chủ với sự hiện diện của bộ gen ngoại sinh là thành phần của hệ thống miễn dịch có sẵn. Miễn dịch có sẵn là một hệ thống bảo vệ vật chủ có tiến hóa từ xa xưa đưa ra những cảnh báo sớm cho các tế bào để đối phó với môi trường bất lợi bên ngoài. Con đường phổ biến nhất đối với miễn dịch có sẵn để được kích hoạt bởi siêu vi ngoại sinh là các thụ thể giống Toll ở khắp mọi nơi (TLRs), đó là một tập hợp mở rộng của các thụ thể bề mặt tế bào nhận ra mô hình phân tử tổng quát mà không có tính đặc hiệu cao tạo ra bởi các thành phần miễn dịch mắc phải, như tế bào T và B. Ví dụ, TLR3 nhận biết ARN chuỗi đôi, và TLR4 là thụ thể cho lipopolysaccharide vi khuẩn, có mặt rất nhiều trong cơ tim. Sự hiện diện của vật liệu di truyền ngoại sinh có thể được phát hiện bởi các TLRs, dẫn đến các tín hiệu hoạt hóa mà cuối cùng dẫn đến chuyển vị của yếu tố phiên mã như NF- κB, với sự tạo ra cytokine được khuếch đại, và các yếu tố điều hòa interferon, dẫn đến sản xuất interferon. Sự hoạt hóa của tín hiệu TLRs qua các thành phần hiệu chỉnh và men kinase như MyD88 và các men kinase liên quan thụ thể của interleukin (IRAKs)

Trong các mô hình viêm cơ timở chuột, nhiều thành phần của miễn dịch có sẵn đượcđiều hòa gia tăngngay lập tức khi tiếp xúc với siêu vi, trong đó có MyD88 và Irak-4, dẫn đến hoạthóaNF- κB. Đến lượt nó, sự hoạt hóa của NF- κB dường như được điều hòa bằng con đường hình thành interferon , kể cả các yếu tố điều hòa interferon như IRF3. Sự điều hòa giảm xuống của MyD88 và lần lượt của NF- κB và hoạt hóa miễn dịch mắc phải kèm theo sự điều hòa gia tăng của interferon type 1 (IFN- α và IFN- β). Interferon là rất quan trọng để bảo vệ vật chủ và sự sống còn, và sự vắng mặt của nó dẫn đến sự tăng sinh quá mức của siêu vi và trực tiếp làm tổn thương tim. Do đó, interferon type 1 có thể có một vai trò kép lý tưởng kiểm soát sự tăng sinh của siêu vi và điều hòa giảm xuống của con đường miễn dịch mắc phải của hoạt hóa tế bào T và dòng mở rộng. Bên cạnh những điều chỉnh tích cực của các đáp ứng bảo vệ vật chủ, cũng có hệ thống các yếu tố điều hòa tiêu cực mà giảm bớt sự hoạt hóa cytokine quá mức.Hệ thống triệt nội bào của tín hiệu cytokine (SOCS) điều hòa giảm bớt đáp ứng miễn dịch có sẵn. Hệ thống SOCS đặc biệt điều hòa giảm xuống tín hiệu cytokine đi qua các thụ thể gp130 trên tế bào cơ. Tín hiệu bình thường thông qua các thụ thể gp130 để ổn định phức hợp dystrophin và tạo ra sự cho vật chủ. Điều này dường như là một hiện tượng phụ thuộc SOCS3, như sự biểu hiện quá mức tim bị hạn chế của SOCS3 trong mô hình biến đổi gen dẫn đến sự bất ổn gp130 và kết cục tồi tệ hơn.

Miễn dịch mắc phải

Miễn dịch mắc phải đề cập đến khả năng của hệ miễn dịch nhận biết và đáp ứng đặc biệt đốivớimột kháng nguyên siêu vi hoặc mô duy nhất thông qua các tế bào T và B nhậnbiết các chuỗi  peptide rất đặc trưng. Hệ thống này được kích hoạt bởi sự nhận diện của một mô hình phân tử  ngoại sinh rõ ràng của vùng biến của thụ thể tế bào T. Tế bào T sau đó được kích thích để mở rộng có tính clone để tấn công các nguồn “kháng nguyên”, mà có thể là từ lớp vỏ protein của siêu vi hoặc đôi khi từ các phần của cơ tim (như myosin), có thể giống như mô hình của siêu vi (bắt chước phân tử), kích hoạt tự miễn dịch. Tuy nhiên, quá trình này phụ thuộc rất nhiều vào sự đồng kích thích từ các tín hiệu viêm, thường liên quan đến tín hiệu miễn dịch có sẵnđược kích hoạt trước đó trong quá trình tổn thương.

Kết quả của sự hoạt hóa miễn dịch mắc phải là việc sản xuất các tế bào T “sát thủ” có thể trực tiếp tấn công các siêu vi và các tế bào bị nhiễm siêu vi. Kích hoạt các tế bào T cũng dẫn đến kích hoạt tế bào B và sản xuất kháng thể đặc hiệu để trung hòa kháng nguyên. Điều này dẫn đến viêm bán cấp và mãn tính quan sát thấy trong viêm cơ tim và đã góp phần làm hoại tử cơ tim, xơ hóa, và tái cấu trúc sau đó. Vai trò đóng góp quan trọng của các tín hiệu thông qua con đường miễn dịch mắc phải đã được kiểm tra trong các mô hình của viêm cơ tim trên chuột. Một con đường tín hiệu hạ lưu phổ biến từ các thụ thể tế bào T là men tyrosine kinase p56lck. Điều thú vị là, p56lck là tín hiệu tyrosine kinase cùng gắn vào các phức hợp thụ thể CAR- DAF cho sự xâm nhập của virus. Khi p56lck được loại bỏ về di truyền từ chuột bằng các kỹ thuật loại trực tiếp biến đổi gen, con chuột không còn dễ bị viêm như thấy trong viêm cơ tim điển hình, và tử suất gần như giảm hoàn toàn.Các tế bào T sẽ cố gắng để tìm ra các tế bào bị nhiễm và tiêu diệt chúng bằng các cơ chế như truyền tín hiệu qua trung gian cytokine hoặc chết tế bào qua trung gian perforin. Điều này khẳng định rằng trình tự kích hoạt thụ thể tế bào T cuối cùng cũng dẫn đến các dạng có hại của bệnh và củng cố các quan điểm giảm sự viêm của miễn dịch mắc phải, trong khi tìm cách để kiểm soát siêu vi thông qua miễn dịch có sẵn, sẽ dẫn đến kết quả có lợi nhất của bệnh.

Một hệ thốngđiều hòa ngược (counterregulatory) được công nhận gần đây trong miễn dịch mắc phải là một bộ phận nhỏ các tế bào T-điều hòa (hoặc T-đh). Các tế bào này cũng xuất phát từ một phần của quá trình kích hoạt tế bào T nhưng hiện diện với số lượng nhỏ để hoạt động như một dân số làm đối trọng với các tế bào T sát thủ.Các tế bào này đã được biết đến trước đó là các tế bào T- giúp đỡ CD4+. Hiện nay, Tđh được định nghĩa chính xác hơn là các tế bào T CD4+CD25 +Foxp3+. Mức độ nâng cao của Tđh trong các mô hình của viêm cơ tim xuất hiện để bảo vệ bằng cách giảm đápứng viêm cytokine và tạo ra sự dung nạp với các tự kháng nguyên. Vì vậy, Tđh có thể có tiềm năng điều trị trong viêm cơ tim do siêu vi trong tương lai.

Để hiểu lý do tại sao một số người xuất hiện viêm cơ tim quá mức sau khi tiếp xúc với siêu vi và tử vong nhanh chóng vì bệnh này và những người khác thậm chí không biểu hiển tình trạng viêm, bằng phương pháp lập bản đồ các yếu tố quyết định chính của hệ thống miễn dịch của vật chủ bằng chiến lược phân tử trúng đích trong loại trực tiếp chuột. Công trình trước đó xác định được các thành phần của miễn dịch có sẵn, như interferon và IRF3, rất quan trọng cho sự sống còn của vật chủ, nhưng tín hiệu và sự hoạt hóa của tế bào T thì có hại cho vật chủ. Thông qua chuột loại trực tiếp CD4-/CD8-, đã chứng minh được rằng các tế bào T cả CD4 và CD8 góp phần vào bệnh lý viêm tự miễn của vật chủ, kèm theo một sự thay đổi của cytokine phản ứng từ Th1 sang Th2. Gần đây, đã xác định được p56lck gây kích hoạt ERK hạ lưu trong các tế bào đích của vật chủ và dường như là quan trọng đối với yếu tố quyết định sự nhạy cảm của vật chủ. Để xác nhận những điều này, việc khảo sát các chức năng của tyrosine phosphatase CD45 gắn với chức năng của các kinase p56lck và xác định rằng các động vật CD45 -/ – cũng có khả năng đề kháng viêm cơ tim do siêu vi. Sau khi phân tích cẩn thận, rõ ràng rằng CD45 là một Src quan trọng cũng như phosphatase JAK/STAT, và sự hoạt hóa CD45 bị kích hoạt do siêu vi làm nhưng tạo thành interferon. Mức interferon được tăng lên đáng kể một khi CD45 được loại bỏ, và vật chủ thực sự được cứu nguy thông qua quá trình bảo vệ kép này.

Tái cấu trúc tim

Tái cấu trúc tim sau tổn thương tim có thể ảnh hưởng đáng kể cấu trúc và chức năng tim và có thể có sự khác biệt giữa sự lành thích hợp và sự xuất hiện của bệnh cơ tim giãn nở. Siêu vi có thể xâm nhập trực tiếp các tế bào nội mô và tế bào cơ và thông qua tương tác nội bào với protein tổng hợp của vật chủ và đường dẫn truyền tín hiệu dẫn đến sự chết tế bào trực tiếp hoặc phì đại. Siêu vi này cũng có thể thay đổi khung tế bào tế bào cơ, như đã nhắc tới trước, và dẫn đến bệnh cơ tim giãn nở. Quá trình viêm từ cả miễn dịch có sẵn và mắc phải có thể dẫn đến giải phóng cytokine và kích hoạt men metalloproteinase của chất nền làm tiêu khung collagen và elastin ở mô của tim.

KẾT LUẬN

Viêm cơ tim là một bệnh lý phức tạp. Tác nhân gây bệnh chủ yếu do siêu vi, các tác nhân này đã và đang thay đổi theo thời gian và phân bố địa lý các vùng khác nhau trên thế giới. Việc tìm hiểu các tác nhân này cũng như cơ chế sinh lý bệnh của viêm cơ tim sẽ giúp ích trong việc phát triển các phương tiện chẩn đoán cũng như có các chiến lược điều trị thích hợp theo từng tác nhân.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Braunwalds heart disease. 9th edition 2011
Hursts the heart. 13th edition 2013