Tiếp cận điều trị để làm giảm nguy cơ bệnh mạch máu còn tồn dư

0
423
Statin là một hòn đá tảng trong vấn đề điều trị cholesterol, được chứng minh từ nhiều thử nghiệm lâm sàng tiền cứu lớn. Tuy nhiên, mặc dù làm giảm mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) một cách hiệu quả, nguy cơ bệnh tim

PGS.TS. Nguyễn Văn Trí
Thành viên R3i Việt Nam

Statin là một hòn đá tảng trong vấn đề điều trị cholesterol, được chứng minh từ nhiều thử nghiệm lâm sàng tiền cứu lớn. Tuy nhiên, mặc dù làm giảm mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) một cách hiệu quả, nguy cơ bệnh tim mạch đáng kể vẫn tồn dư. Mức giảm nguy cơ tương đối bệnh tim mạch khi sử dụng statin đơn trị liệu thông thường trong khoảng 25% đến 35%.1 Sử dụng statin liều tối đa để làm giảm thêm mức LDL-C cũng không giải quyết hết nguy cơ còn tồn dư này. 2,3 Rối loạn lipid máu sinh xơ vữa, được định nghĩa là mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) thấp và mức triglycerides (TG) cao, đã được chứng minh rõ ràng là góp phần đáng kể vào nguy cơ còn tồn dư này.

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, điều trị nhiều yếu tố một cách tích cực (statins, thuốc hạ huyết áp, thuốc chống đái tháo đường) cũng không giúp phòng ngừa sự xuất hiện hay tiến triển của các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh mắt, bệnh thận và bệnh chi dưới do đái tháo đường) trong hơn 50% bệnh nhân (STENO 2).4

Nhu cầu phòng ngừa bệnh mạch máu lớn (nghĩa là tim mạch) và bệnh mạch máu nhỏ chưa được giải quyết khi điều trị statin đơn trị liệu có thể giải quyết bằng cách thực hiện những chiến lược nhằm vào những thành phần khác có thể điều chỉnh được của tình trạng rối loạn lipit máu gây xơ vữa, trong đó triglycerides và HDL-C đóng vai trò trung tâm. Những chiến lược này bao gồm thay đổi lối sống và những thuốc điều chỉnh lipit khác.

Thay đổi lối sống

Áp dụng chế độ ăn uống lành mạnh, giảm cân, thường xuyên tập luyện và bỏ hút thuốc là những bước quan trọng để làm giảm nguy cơ bệnh mạch máu còn tồn dư, ngay cả trên bệnh nhân được điều trị bằng statin. Những nghiên cứu lớn đã chứng minh 68% cơn đau thắt ngực ở nam giới đang được điều trị bằng statin có thể được phòng ngừa bằng cách tiếp cận này.5 Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không thể đạt được toàn bộ hiệu quả của biện pháp thay đổi lối sống để phòng ngừa các biến cố mạch máu, và kết quả là phải áp dụng biện pháp điều trị thuốc.

Tiếp cận dược lý học

Các hướng dẫn điều trị tuy xác định là LDL-C là mục tiêu điều trị chính để phòng ngừa bệnh tim mạch, nhưng nhận thấy HDL-C và mức TG cao cũng là những mục tiêu phụ quan trọng và khuyến cáo phối hợp thêm fibrate, niacin hoặc acid béo omega-3 với statin (xem bảng).6-8 Hướng dẫn mới nhất của châu Âu, và những hướng dẫn mới được cập nhật của NICE, khuyến cáo sử dụng fibrate sau khi đã điều chỉnh LDL-C bằng statin ở bênh nhân có  nguy cơ tim mạch cao như đái tháo đường týp 2, khi mức TG vẫn trong khoảng 2.3-4.5 mmol/L (khoảng 200-400 mg/dL).9

Hướng dẫn của NICE (2008)9

  • Kê thuốc fibrate (fenofibrate là thuốc hàng đầu) nếu mức TG vẫn cao trên 4.5 mmol/L (400 mg/dL) dù đã chú ý đến những nguyên nhân khác
  • Nếu nguy cơ tim mạch cao (như thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2), xem xét phối hợp fibrate với statin nếu mức TG vẫn trong khoảng 2.3-4.5 mmol/L (200-400 mg/dL) dù đã điều trị statin

Hướng dẫn của ADA (2008)15

 

  • Điều trị phối hợp, với statin và fibrate hoặc statin và niacin, có thể có lợi để điều trị cả ba loại lipit, nhưng phối hợp làm tăng nguy cơ bị tăng mức transaminase, viêm cơ hay huỷ cơ vân
  • Nguy cơ bị huỷ cơ vân cao khi sử dụng statins liều cao và khi có suy thận, và dường như thấp hơn khi phối hợp statins với fenofibrate so với gemfibrozil

Hướng dẫn của ATP (2004)16

 

  • Đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và không có đái tháo đường: mặc dù bằng chứng ủng hộ việc điều trị fibrate không mạnh như đối với statins, fibrates có thể có vai trò hổ trợ trong điều trị những bệnh nhân có TG cao/HDL-C thấp, đặc biệt là khi phối hợp với statins

Hướng dẫn của IDF (2005)17

 

  • Hướng dẫn đòi hỏi phải đo tất cả thông số lipit và xét nghiệm sinh hoá và tối thiểu phải sử dụng aspirin, statins và fibrate
  • Khi LDL-C được kiểm soát tối ưu bằng statin, phối hợp thêm fenofibrate khi mức TG máu >2.3 mmol/L (>200 mg/dL)
  • Xem xét thuốc hạ lipit khác (ezetimibe, nicotinic acid phóng thích chậm, acid béo omega-3 đậm đặc) ở những bệnh nhân không đạt được mục tiêu giảm lipit hoặc không dung nạp đối với các thuốc thường quy

Hướng dẫn của ESC/EASD (2007)18

  • Trên bệnh nhân đái tháo đường có tăng triglyceride máu >2 mmol/L (178 mg/dL) sau khi đã đạt mục tiêu LDL-C nhờ điều trị statins, phải tăng cường điều trị statin để làm giảm mục tiêu phụ cholesterol-không-phải-HDL-C
  • Có thể xem xét phối hợp điều trị với ezetimibe, nicotinic acid hay fibrates

Những hướng dẫn này dựa theo kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng chứng minh có  cải thiện có ý nghĩa về mức triglycerides và HDL-C khi sử dụng fibrates so với statins.6,7,10 Fibrates cũng làm cải thiện dự hậu tim mạch trên bệnh nhân có mức HDL-C thấp và/hoặc mức triglycerides cao.11-14

Fibrates

Tác dụng đối với lipit

Tác dụng chính của fibrates là làm giảm mức TG khoảng từ 20 đến 50% và làm tăng mức HDL-C khoảng 10 đến 35% tuỳ theo loại rối loạn lipit máu và thuốc sử dụng.19

Tính an toàn

Fibrate đơn trị liệu làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ so với statins, 20 tuy nhiên nguy cơ tuyệt đối của cả hai nhóm thuốc đều thấp. Dữ liệu về tính an toàn từ cơ sở dữ liệu của Hệ thống Báo Cáo Tác Dụng Phụ của Cơ Quan Quản Lý Thuốc và Thực Phẩm Hoa Kỳ (FDA) (1998-2002) cho thấy bệnh huỷ cơ vân khi điều trị phối hợp gemfibrozil và statin có tần suất lưu hành cao gấp 15 lần (loại trừ cerivastatin đã bị ngừng sử dụng) so với khi phối hợp fenofibrate và statin.21 Khác biệt này chủ yếu là do tác dụng cạnh tranh của statins và gemfibrozil đối với các men chính của gan có liên quan đến chuyển hoá của mỗi thuốc.

Tác dụng đối với các biến cố mạch máu lớn

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về dự hậu sử dụng fibrates đã được thực hiện. Trong thử nghiệm Helsinki Heart Study (HHS)22 và Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT),23 nguy cơ bệnh tim do động mạch vành giảm có ý nghĩa. Nghiên cứu Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)24 và Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)8 không chứng minh tác dụng có ý nghĩa đối với các dự hậu chính của nghiên cứu, mặc dù trong thử nghiệm FIELD, fenofibrate làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch chung (là tiêu chí nghiên cứu phụ được xác định trước).8

Điều lý thú là, phân tích post-hoc dữ liệu từ những thử nghiệm này (HHS, VA-HIT, BIP and FIELD) luôn cho thấy mức giảm nguy cơ tương đối các biến cố tim mạch có ý nghĩa thống kê và nhiều hơn trên bệnh nhân có những đặc tính của hội chứng chuyển hóa, chẳng hạn rối loạn lipit máu gây xơ vữa (TG cao, HDL-C thấp hoặc cả hai), hội chứng chuyển hoá hoặc đái tháo đường týp 2.8,11-14

Với hiệu quả điều chỉnh lipit đã được chứng minh, việc phối hợp điều trị statin-fibrate có thể đem đến thêm những lợi ích lâm sàng. Lợi ích về bệnh mạch máu lớn của phối hợp simvastatin-fenofibrate so với simvastatin đơn trị liệu đã được đánh giá trong thử nghiệm tiền cứu ACCORD(thời sự tim mạch học tháng 4/2010-Ths.Bs. Hồ Huỳnh Quang Trí).

Tác dụng đối với biến chứng mạch máu nhỏ

Nghiên cứu FIELD chứng minh lợi ích có ý nghĩa của fenofibrate đối với nguy cơ mạch máu nhỏ với kết quả làm giảm tiến triển của albumin niệu vi lượng, sự phát triển và tiến triển của bệnh mắt do đái tháo đường,25 và nguy cơ đoạn chi dưới.26

Lợi ích của phối hợp điều trị statin-fibrate đối với nguy cơ bệnh mạch máu nhỏ và đặc biệt là bệnh lý võng mạc do đái tháo đường được đánh giá một cách tiền cứu sâu hơn trong nghiên cứu phụ ACCORD-Eye.

Niacin

Tác dụng trên lipit

Niacin làm tăng mức HDL-C bình thường khoảng 15-25 %. 27 Niacin cũng làm giảm mức LDL-C khoảng 10-15 % và mức TG khoảng 15-25 %. Phối hợp niacin và statin giúp cải thiện thêm mức LDL-C, HDL-C và TG. 6, 28

Tính an toàn

Phừng mặt là tác dụng phụ thường gặp của niacin và có tác động quan trọng đối với khả năng chấp nhận và tuân thủ điều trị của bệnh nhân.29 Niacin cũng làm tăng đường huyết do tác dụng giảm tính nhạy cảm insulin30 và có thể dẫn đến bệnh đái tháo đường mới khởi phát trên bệnh nhân có hội chứng chuyển hoá.31 Các tác dụng phụ không thường gặp bao gồm độc tính với gan và bệnh thống phong.

Tác dụng đối với các biến cố mạch máu lớn

Trong nghiên cứu Dự Án Thuốc Mạch Vành (CDP) được công bố vào năm 1975, niacin làm giảm có ý nghĩa tử vong do mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong khoảng 14% kéo dài năm năm trên bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim.32 Theo dõi kéo dài thêm cho thấy niacin làm giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân 11%, chủ yếu nhờ giảm 12% tử vong do bệnh tim do động mạch vành.33

Hai nghiên cứu về chụp hình mạch máu nhỏ đã chứng minh niacin phối hợp với colestipol (FATS)34 hoặc với statin (HATS)29 giúp làm chậm sự tiến triển xơ vữa động mạch vành so với giả dược. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào có nhánh điều trị statin đơn trị liệu để so sánh.32,34 Những lợi ích về mạch máu lớn của phối hợp điều trị niacin-statin đang được đánh giá tiền cứu bằng thử nghiệm the Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH).

Nghiên cứu The Heart Protection Study 2 – Thử nghiệm Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) cũng đánh giá các lợi ích về mạch máu của phối hợp niacin/laropiprant trên khoảng 20,000 bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay bệnh động mạch ngoại biên và những người có mức LDL-C đã được điều trị tối ưu bằng statins.35

Tác dụng đối với biến chứng mạch máu nhỏ

Cho đến nay không có dữ liệu về tác dụng của niacin đối với biến chứng mạch máu nhỏ.

Acid béo Omega-3

Hiệu quả đối với lipit

Acid béo omega-3 làm giảm tình trạng TG cao và lipoproteins thừa gây xơ vữa có liên quan với tình trạng rối loạn lipid máu gây xơ vữa.36,37 Những lợi ích về điều chỉnh lipid cũng được ghi nhận khi phối hợp acid béo omega-3 với statin.38

Tác dụng đối với biến cố mạch máu lớn

Acid béo omega-3 làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong chung và do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, và đột quỵ không tử vong trên bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim (thử nghiệm GISSI-Prevenzione).45 Nghiên cứu mới được công bố gần đây GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) cũng đã chứng minh việc bổ sung acid béo omega-3 (1g mỗi ngày) đem đến lợi ích về tiên lượng nhỏ nhưng có ý nghĩa đối với tử vong và nhập viện do nguyên nhân tim mạch trên bệnh nhân suy tim.39 

Người ta giả thuyết là lợi ích của việc điều trị ghi nhận trong những nghiên cứu tiền cứu lớn về acid béo omega-3 có thể liên quan với tác dụng trên nhịp tim 40,41 hơn là do giảm lipit hay huyết áp. Ngược lại, nghiên cứu Japan EPA lipid intervention (JELIS) cho thấy phối hợp acid béo omega-3 (1,800 mg mỗi ngày) và statin liều thấp so với điều trị statin đơn độc làm giảm các biến cố mạch vành chính mà không làm thay đổi tỷ lệ đột tử.42

Tác dụng đối với biến cố mạch máu nhỏ

Cho đến nay không có dữ liệu về tác dụng của acid béo omega-3 đối với các biến chứng mạch máu nhỏ

Các thuốc điều chỉnh lipid khác

Thuốc ức chế CETP và thuốc ức chế thụ thể Endocannabinoid týp 1

Protein chuyển cholesteryl ester (CETP) thúc đẩy sự chuyển đổi cholesterol trong huyết tương từ HDL-C thành LDL-C và chuyển đổi TG từ LDL-C thành HDL-C. Thuốc ức chế CETP đầu tiên đăng ký thử nghiệm lâm sàng, torcetrapib, giúp làm tăng HDL-C lên 72% nhưng việc phát triển thuốc này bị chấm dứt do làm tăng đáng kể tử vong và các biến cố tim mạch khi kết hợp với atorvastatin.43 Các thuốc ức chế CETP khác đang được nghiên cứu. Dữ liệu về dự hậu lâm sàng sẽ chưa thể có trước năm 2011.

Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể endocannabinoid týp 1 làm tăng mức HDL-C, giảm mức TG và làm giảm trọng lượng cơ thể. Thuốc đầu tiên trong nhóm này, rimonabant, có kết quả hỗn hợp trên nghiên cứu lâm sàng.

Tuy nhiên, đã có những lo ngại về nguy cơ bị các tác dụng phụ về thần kinh và tâm thần tăng khi sử dụng rimonabant, và việc tiếp thị thuốc đã không được FDA ở Hoa Kỳ chấp thuận. Gần đây, cơ quan EMEA đã dừng quyền tiếp thị ở châu Âu và44 Công ty Sanofi-Aventis đã thông báo ngừng các thử nghiệm lâm sàng với rimonabant, bao gồm thử nghiệm CRESCENDO (Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular ENDpoints and Outcomes), đánh giá lợi ích trên bệnh mạch máu lớn của rimonabant.

Việc phát triển các thuốc ức chế thụ thể endocannabinoid týp 1 khác, taranabant của công ty Merck gần đây cũng bị ngừng lại.

Cho đến nay không có dữ liệu về hiệu quả của thuốc ức chế CETP và thuốc ức chế thụ thể endocannabinoid typ 1 đối với các biến chứng mạch máu lớn.

Khuyến cáo của Tổ chức R3i để làm giảm nguy cơ bệnh mạch máu còn tồn tại
· Khởi động việc điều chỉnh lối sống là bước đầu tiên
· Bình thường hoá trị số HbA1C và huyết áp
· Làm cải thiện tất cả thông số lipit . Việc phối hợp thêm fibrate, niacin hay acid béo omega 3 cùng với statin có thể hữu ích.
· Việc can thiệp sớm vào diễn tiến tự nhiên của bệnh được cảnh báo cùng với thay đổi lối sống và điều trị thuốc.

References

1. Alsheikh-Ali AA, Lin JL, Abourjaily P, Ahearn D, Kuvin JT, Karas RH. Prevalence of low high-density lipoprotein cholesterol in patients with documented coronary heart disease or risk equivalent and controlled low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. Nov 15 2007;100(10):1499-1501.

2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. Apr 8 2004;350(15):1495-1504.

3. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. Apr 7 2005;352(14):1425-1435.

4. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet. Mar 24 2001;357(9260):905-910.

5. Chiuve SE, McCullough ML, Sacks FM, Rimm EB. Healthy lifestyle factors in the primary prevention of coronary heart disease among men: benefits among users and nonusers of lipid-lowering and antihypertensive medications. Circulation. Jul 11 2006;114(2):160-167.

6. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, Knopp RH, Kashyap ML, Ruoff GE, McGovern ME. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis. Jun 2007;192(2):432-437.

7. Davidson MH, Stein EA, Bays HE, Maki KC, Doyle RT, Shalwitz RA, Ballantyne CM, Ginsberg HN. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther. Jul 2007;29(7):1354-1367.

8. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesaniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d’Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. Nov 26 2005;366(9500):1849-1861.

9. Guidelines for type 2 diabetes. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2008.

10.  Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol. Feb 15 2005;95(4):462-468.

11.  Tenkanen L, Manttari M, Manninen V. Some coronary risk factors related to the insulin resistance syndrome and treatment with gemfibrozil. Experience from the Helsinki Heart Study. Circulation. Oct 1 1995;92(7):1779-1785.

12.  Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Nelson DB, Elam MB, Schaefer EJ, Faas FH, Anderson JW. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med. Dec 9-23 2002;162(22):2597-2604.

13.  Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, Tanne D, Boyko V, Behar S. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch Intern Med. May 23 2005;165(10):1154-1160.

14.  Scott R, d’Emden M, , Best J,, Drury  P et al. on behalf of the FIELD Investigators. Features of metabolic syndrome identify individuals with type 2 diabetes mellitus at high risk for cardiovascular events and greater absolute benefits of fenofibrate, Abstract 3691. Circulation. 2007;116(II):838.

15.  Standards of medical care in diabetes-2008. Diabetes Care. Jan 2008;31 Suppl 1:S12-54.

16.  Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Jr., Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC, Jr., Stone NJ. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. Jul 13 2004;110(2):227-239.

17.  IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2

diabetes. International Diabetes Federation; 2005.

18.  Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori S, Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I, Stramba-Badiale M, Lindgren P, Qiao Q, Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW, Bertrand M, Charbonnel B, Erdmann E, Ferrannini E, Flyvbjerg A, Gohlke H, Juanatey JR, Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala K, Raz I, Schernthaner G, Volpe M, Wood D. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. Jan 2007;28(1):88-136. v.v…