Telmisartan kết hợp với Amlodipin trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng: kết quả từ phân tích phân nhóm của nghiên cứu giai thừa 4×4, nhóm song song, so sánh với giả dược, ngẫu nhiên

0
2016

Tóm tắt

Bối cảnh: bệnh nhân bị tăng huyết áp (THA) mức độ trung bình đến nặng phải thường xuyên dùng trên 2 thuốc  hạ áp mới có thể kiểm soát được huyết áp (HA). Nhóm thuốc ức chế thụ thể Angiotensin (ARB)

Postgraduate Medicine (2009). Vol. 121 (2). pp: 5-14

Người dịch: ThS. Trần Nguyễn Phương Hải

Khoa Tim mạch can thiệp – BV. Chợ Rẫy

 

Tóm tắt

Bối cảnh: bệnh nhân bị tăng huyết áp (THA) mức độ trung bình đến nặng phải thường xuyên dùng trên 2 thuốc  hạ áp mới có thể kiểm soát được huyết áp (HA). Nhóm thuốc ức chế thụ thể Angiotensin (ARB) kết hợp với nhóm thuốc ức chế kênh Calcium (CCB) dường như có hiệu quả đặc biệt đối với những bệnh nhân khó kiểm soát. Phương pháp: bệnh nhân THA giai đoạn 1 hoặc 2 được chia ngẫu nhiên sử dụng Telmisartan liều 20, 40 hoặc 80mg kết hợp với Amlodipine liều 0, 2.5, 5 hoặc 10mg trong 8 tuần. Chỉ những trường hợp HA tâm trương cao trên 100mmHg so với trị số chuẩn được đưa vào phân tích dưới nhóm này. Tiêu chí chính là sự thay đổi HA tâm trương tư thế ngồi từ lúc ban đầu cho đến khi kết thúc nghiên cứu của thuốc kết hợp so với từng thuốc riêng rẽ. Tiêu chí phụ  bao gồm sự thay đổi HA tâm thu tư thế ngồi. Sự đáp ứng của HA và tỷ lệ kiểm soát HA. Kết quả: tổng số 1078 bệnh nhân (đường lệch chuẩn trung bình của HA nơi phòng khám là 154.7 ± 11.7/103.5 ± 3.5 mm Hg). Được phân tích. Mức giảm HA tâm thu và tâm trương tại phòng khám cao hơn đáng  kể ở nhóm phối hợp so với từng nhóm đơn trị liệu. Sai số chuẩn của mức giảm huyết áp tâm thu và tâm trương lần lượt là – 26.5 ± 1.2 và – 21 ± 0.8 mm Hg ở nhóm telmisartan 80 mg kết hợp với amlodipine 10 mg; 77% và 85% lượng bệnh nhân trong nhóm điều trị này đạt được sử kiểm soát huyết áp (<140/90 mm Hg) và kiểm soát huyết áp tâm trương (<90 mm Hg) tương ứng. Phù ngoại vi được báo cáo trong 17.2% bệnh nhân trong nhóm sử dụng amlodipine 10 mg; tuy nhiên điều này thì thấp hơn đáng kể khi telmisartan được dùng kết hợp: 7% (telmisartan 40 mg/amlodipine 10 mg) và 9.5% (telmisartan 80 mg/amlodipine 10 mg)

Kết luận: Telmisartan kết hợp với Amlodipine cung cấp hiệu quả điều trị hạ áp đối với tất cả những liều thích hợp (lên tới – 26.5 mm Hg huyết áp tâm thu), và hấu hết 9/10 bệnh nhân có thể kiểm soát được huyết áp tâm trương. Phù ngoại vi giảm 59% khi telmisartan 40 mg được dùng kết hợp với amlodipine 10 mg so sánh với khi dủng amlodipin 10 mg đơn trị liệu.

GIỚI THIỆU

Những nghiên cứu gần đây tại Hoa kỳ cho thấy rằng tần số thực tế của Tăng Huyết Áp vẫn đang trên đà gia tăng, và mặc dầu đã có sự cải thiện trong việc kiểm soát huyết áp, điều này vẫn tồn tại một cách không tương thích. Một ví dụ, Trung tâm y tế quốc gia khảo sát (NAMCS) cho thấy rằng chỉ có 44% những bệnh nhân Tăng Huyết áp đạt được sự kiểm soát huyết áp tại phòng khám (< 140/90 mm Hg) từ năm 2003 đến 2004, bất chấp những thuốc hạ áp được sử dụng. Những dữ liệu này được dựa trên khoảng 176 triệu lượt THA trong giai đoạn khảo sát. Huyết áp không kiểm soát làm gia tăng tỉ lệ tử vong và tần suất nguy cơ tim mạch và trong quan niệm này, dữ liệu từ NAMCS cho thấy cần có sự tích cực trong kiểm soát huyết áp.

Để đạt được việc kiểm soát huyết áp, báo cáo lấn thứ bảy của Liên hợp Ủy ban quốc gia về phòng chống, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng Huyết Áp (JNC 7) đã tán thành việc sử dụng 2 loại thuốc khác nhau kết hợp trong phần lớn các bệnh nhân. Nó cũng tạo nên một cảm giác hợp lí khi phối hợp thuốc với những cơ chế hoạt động khác nhau ví dụ như thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) hoặc thuốc ức chế men chuyển (ACE) và ức chế kênh calci (CCB) hoặc thuốc lợi tiểu. Những sự kết hợp này đã cho thấy một sự giảm huyết áp đáng kể so với đơn trị liệu tương ứng trong một số thử nghiệm, và ở những bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng. Các nghiên cứu với telmisartan kết hợp với các thuốc lợi tiểu hydrochlorothiazide đã cho thấy rằng sự kết hợp này hiệu quả đối với những bệnh nhân nguy cơ cao. Tuy nhiên có một số ít nghiên cứu kiểm tra sự kết hợp giữa telmisartan và CCB trong nhóm bệnh nhân tằng huyết áp từ trung bình đến nặng. Ví dụ, nghiên cứu 12 tuần kiểm tra sự kết hợp liều của telmisartan 40 mg với amlodipine 5 mg so sánh với amlodipine 5 mg đơn trị liệu ở 210 bệnh nhân THA giai đoạn 2 đã cho thấy sự kết hợp này là hạ áp hiệu quả hơn so với đơn trị liệu.

Mục tiêu của các phân tích gần đây là đánh giá sự phối hợp của telmisartan và amlodipine trong một phân nhóm bệnh nhân THA trung bình hoặc nặng, và để xác định những kết hợp này làm hạ áp hiệu quả hơn so với đơn trị liệu tương ứng. Lí do để tiến hành phân tích nhóm này là để đánh giá hiệu quả của telmisartan/amlodipine kết hợp như một lựa chọn đầu tay đối với nhóm bệnh nhân THA trung bình đến nặng (ví dụ: trong số những bệnh nhân cần hơn một tác nhân hạ áp để đạt được huyết áp mục tiêu). Một phần trong thống kê dân số từ trung bình đến nặng là một phân tích xác định trước từ một thử nghiệm lớn hơn trong đó bệnh nhân THA giai đoạn 1 hoặc 2 được điều trị bằng telmisartan kết hợp với amlodipin trong 8 tuần. Kết quả của nghiên cứu ban đầu được báo cáo ở những nơi khác.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu.

Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, nhóm song song, nghiên cứu theo kiểu 4×4. (CTR number: NCT00281580) để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của telmisartan với liều từ 0, 20, 40, or 80 mg (Micardis® viên nén, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co. KG, Ingelheim, Germany), kết hợp với amlodipine 0, 2.5, 5, or 10 mg. (Norvasc® viên nén, Pfizer Inc., New York, NY) ở nhóm bệnh nhân THA giai đoạn 1 hoặc 2. (những phát hiện này được báo cáo ở những nơi khác). Tuy nhiên chỉ có những bệnh nhân THA trung bình hoặc nặng mà không kiểm soát được (73.8%; n = 1078/1461) là bao gồm trong phân tích phân nhóm này. Bệnh nhân có thể một cách an toàn ngưng sử dụng các thuốc hạ áp trước đây để hợp lệ tham gia vào nghiên cứu. Thử nghiệm được tiến hành phù hợp với tuyên bố Helsinki (1996) và được chấp thuận bởi cơ quan y tế của từng quốc gia tham gia nghiên cứu và tổ chức đánh giá hoặc hội đồng ủy ban y đức độc lập. Tất cả các bệnh nhân được yêu cầu viết cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu.

Sau thời gian bắt đầu từ 21 đến 28 ngày, trong đó tất cả thuốc chống THA trước đó đã được ngưng. Khi bệnh nhân hội đủ điều kiện nghiên cứu sẽ được chọn ngẫu nhiên và dùng telmisartan kết hợp với amlodipine trong 8 tuần (bệnh nhân được điều trị cùng lúc và không có bắt chéo). Phân tích chính yếu này so sánh 9 kết hợp có thể của telmisartan (20, 40, và 80 mg) với amlodipine (2.5, 5, và 10 mg) so với đơn trị liệu tương ứng của chúng. Ấn bản này sẽ báo cáo về định trước lâm sàng có liên quan kết hợp telmisartan 40mg và amlodipine 5mg; telmisartan 40mg và amlodipine 10mg; telmisartan 80mg và amlodipine 5mg; telmisartan 80mg và amlodipine 10mg so với đơn trị liệu. Việc phân bố điều trị cho tất cả 16 kết hợp bao gồm cả giả dược (telmisartan 0 mg kết hợp với amlodipine 0 mg) được tổng hợp trong hình 1.

Bệnh nhân

Nam hoặc nữ trên 18 tuổi với THA giai đoạn 1 hoặc 2 được xác định theo tiêu chí của JNC 7 (ví dụ: HA tâm trương [DBP] trên 95mmHg và nhỏ hơn 119 mm Hg) được tuyển chọn từ 150 trung tâm ở Argentina, Brazil, Mexico, Nam Phi và Hoa Kỳ. Tuy nhiên chỉ có những bệnh nhân ban đầu bị THA trung bình hoặc nặng (DBP trên 100mmHg) được bao gồm trong phân tích nhóm này. Loại trừ tiêu chuẩn THA thứ phát, rối loạn chức năng gan, thận, suy tim sung huyết (NYHA) phân loại III-IV, đái tháo đường không ổn định. (HbA1c ≥ 10%) hoặc bất kỳ tình trạng lâm sàng nào mà không cho phép tính an toàn của nghiên cứu. Phụ nữ tiền mãn kinh không dùng thuốc ngừa thai thích hợp, phụ nữ mang thai hoặc cho con bú, công nhân làm ca đêm và những bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc hoặc những bệnh nhân nghiện rượu đã được loại trừ cũng như bệnh nhân được biết tình trạng quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc thử nghiệm hoặc trước khi phù mạch từ nhóm thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc ức chế thụ thể (ARB). Bất kỳ thuốc hạ huyết áp hoặc đồng thời được biết đến để ảnh hưởng đến huyết áp không được phép sử dụng trong quá trình nghiên cứu.

Hình 1: Phân bổ điều trị trên phân tích phân nhóm bệnh nhân THA trung bình đến nặng

0405201213

Viết tắt: A0: amlodipine 0mg; A2.5: amlodipine 2,5mg; A5: amlodipine 5mg; A10: amlodipine 10mg, DPB: huyết áp tâm trương; T0: telmisartan 0mg; T20: telmisartan 20mg; T40: telmisartan 40mg; T80: telmisartan 80mg

Hiệu quả các đánh giá

HA đo khi bệnh nhân ngồi ở trong phòng khám trước khi được phân ngẫu nhiên, sau 2 tuần điều trị, và định kỳ cho đến khi kết thúc nghiên cứu. Bệnh nhân được khám ít nhất 7 lần trong suốt thời gian nghiên cứu. Mỗi lần khám, bệnh nhân được đo HA 3 lần bằng cách sử dụng máy đo HA thủy ngân hoặc máy đo huyết áp điện tử theo hướng dẫn của Hội Tăng huyết áp Mỹ với các trị số đo chênh lệch nhau không quá 2 mm Hg. Tiêu chí chính của nghiên cứu là sự thay đổi trị số HA tâm trương tư thế ngồi sau 8 tuần điều trị so với HA trước đó. (HA đáy đỉnh được định nghĩa là HA tâm trương đo 20 đến 30 giờ sau liều thuốc cuối cùng). Tiêu chí chính của phân tích phân nhóm này là xác định sự thay đổi trị số HA tâm trương tư thế ngồi sau 8 tuần điều trị kết hợp so với đơn trị liệu tương ứng.

Tiêu chí phụ bao gồm: sự thay đổi trị số HA tâm thu tư thế ngồi (SBP) so với ban đầu tại phòng khám (kết hợp hoặc đơn trị liệu tương ứng ) sau 8 tuần điều trị, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng HA tâm trương sau khi điều trị (định nghĩa HA tâm trương trung bình khi ngồi < 90mmHg hoặc giảm so với ban đầu 10mmHg) hoặc đáp ứng HA tâm thu (định nghĩa HA tâm thu trung bình khi ngồi < 140mmHg hoặc giảm so với ban đầu 15mmHg) và tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA (định nghĩa HA tâm thu < 140mmHg, HA tâm trương < 90mmHg) và kiểm soát HA tâm trương (< 90mmHg).

Tính an toàn

Dữ liệu an toàn được đánh giá bằng cách ghi lại các sự kiện bất lợi (AEs) (từ lúc chia ngẫu nhiên cho đến các lần khám theo dõi) tất cả các sự kiện bất lợi đã được định nghĩa là “đang điều trị” nếu chúng xảy ra tính cho đến 1 ngày sau khi ngưng thuốc), kiểm tra cận lâm sàng (được thực hiện tại thời điểm sàng lọc , chia ngẫu nhiên, và lần khám bệnh cuối cùng), và đo ECG 12 chuyển đạo ( tại thời điểm sàng lọc và lần khám cuối cùng). Ngoài ra, thay đổi HA  tư thế (được định nghĩa là mức HA tâm trương giảm trên 10 mm Hg và / hoặc giảm HA tâm thu trên 20 mm Hg từ tư thế ngồi sang tư thế đứng) đã được báo cáo, và mạch thấp nhất khi ngồi được ghi nhận giữa lần đo HA tâm thu thứ 2 và thứ 3) trong các lần khám chính của nghiên cứu. Mức độ tuân thủ điều trị được đánh giá ở mỗi lần thăm khám chính bằng cách đếm số viên thuốc nghiên cứu.

KẾT QUẢ

Bệnh nhân

Các đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân có HA trung bình hoặc nặng  (n  = 1078) được trình bày trong bảng 1.Phần lớn bệnh nhân (n  = 997; 92.5%) hoàn thành thử nghiệm 8 tuần, và tuân thủ với nghiên cứu thuốc là cao (96%) không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị. Các phân tích hiệu quả thực hiện trên tất cả các bệnh nhân với một giá trị cơ bản và ít nhất 1 đo lường hiệu quả ở liều mục tiêu (n = 1050). Sự an toàn phân tích được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân nhận được ít nhất1 liều thuốc nghiên cứu (n = 1078) được tóm tắt trong Hình 1.

Bảng 1:
Đặc điểm cơ bản

Đặc điểm

Tổng cộng (n = 1078)

Tuổi (trung bình), trung bình ± SD

52.6 ± 10.9

Nam, n (%)

564 (52.3)

SBP (mm Hg), trung bình ± SD

154.7 ± 11.7

DBP (mm Hg), trung bình ± SD

103.5 ± 3.5

Mạch (nhịp), trung bình ± SD

74.8 ± 9.1

Chủng tộc, n (%)

Trắng

848 (78.7)

Đen

181 (16.8)

Châu Á

49 (4.5)

Chỉ số khối cơ thể (kg/m2), trung bình ± SD

31.4 ± 6.2

Thời gian bị THA, n (%) (n = 1076)

 

153 (14.2)

1-5 năm

327 (30.3)

> 5 năm

596 (55.3)

Thuốc THA đã dùng trước đây, n (%)

0

238 (22.1)

1

403 (37.4)

≥ 2

437 (40.5)

ĐTĐ, n (%)

168 (15.6)

Suy thận,* n (%)

10 (0.

*Suy thận được định nghĩa bằng tỉ lệ creatinine > 3 mg/dL.

Bảng 2:

The LSM* (SE) Giảm HA tư thế ngồi ở phòng khám HA tâm trương/tâm thu sau 8 tuần điều trị với telmisraten-amlodipine

 

T0

T20

T40

T80

A0

n = 35

n = 33

n = 100

n = 89

 

-5.8 (1.39)/-1.9 (2.07)

-14.4 (1.43)/-15.6 (2.14)

-14.2 (0.83)/-15.4 (1.23)

-14.1 (0.87)/-15.4 (1.30)

A2.5

n = 37

n = 34

n = 30

n = 36

 

-11.7 (1.35)/-12.4 (2.02)

-18.9 (1.41)/-19.0 (2.11)

-18.8 (1.50)/-23.2 (2.24)

-16.6 (1.37)/-17.4 (2.04)

A5

n = 101

n = 34

n = 108

n = 106

 

-13.3 (0.82)/-14.8 (1.23)

-15.9 (1.41)/-22.1 (2.11)

-17.2 (0.79)/-22.2 (1.18)

-19.1 (0.80)/-22.5 (1.20)

A10

n = 83

n = 28

n = 96

n = 100

 

-17.6 (0.90)/-21.0 (1.35)

-19.7 (1.55)/-25.2 (2.32)

-20.1 (0.84)/-25.3 (1.26)

-21.0 (0.83)/-26.5 (1.23)

*Thay đổi từng nước, vùng và giá trị cơ bản.

Hình 2: Giảm LSM (SE) trên HA tâm trương/tâm thu thế ngồi tại phòng khám được theo dõi với telmisartan thêm amlodipine so với đơn trị tương ứng (n=748)

0405201214

Giảm HA

Đối với tiêu chí chính (ví dụ: HA tâm trương thay đổi ở tư thế ngồi so với trị số ban đầu), khoảng ¼ trường hợp giảm có ý nghĩa HA tâm trương tư thế ngồi tại phòng khám sau khi được điều trị với tất cả 4 liều telmisartan và amlodipine, được trình bày trong bảng 2. Không có mối liên quan tương tác giữa  telmisartan và amlodipine (P = 0,2299), qua đó chứng minh rằng cả hai chất có tác dụng phụ khi kết hợp trong phạm vi liều điều tra. Kết hợp, telmisartan 40 đến 80 mg cộng với amlodipine 5 đến10 mg (tức là, kết hợp liều lượng của hầu hết các lợi ích lâm sàng) kết quả đạt được là giảm đáng kể bổ sung trong cả hai HA tâm trương và HA tâm thu so với đơn trị liệu tương ứng của chúng
(tức là, telmisartan 40-80 mg cộng với amlodipine 0 mg hoặc amlodipine 5-10 mg cộng với mg telmisartan 0), được trình bày trong Hình 2 và Bảng 2. Hơn nữa, phần lớn trường hợp giảm HA quan sát với telmisartan kết hợp với amlodipine đã được thành lập trong vòng 2 tuần đầu tiên của điều trị, và được duy trì trong suốt thời gian thử nghiệm (Hình 3). Nhìn chung, điều đạt được lớn nhất có nghĩa là (SE) tỉ số giảm HA tâm thu / tâm trương từ trị số ban đầu đến 8 tuần (-26,5 ± 1.2/-21 ± 0,8 mm Hg) được quan sát với kết hợp liều cao nhất của telmisartan 80 mg cộng với amlodipine 10 mg (có nghĩa là đã được điều chỉnh về liều lượng, quốc gia / khu vực, và trị số HA ban đầu).

Hình 3: Giảm HA tâm trương (A)/tâm thu (B) tư thế ngồi tại phòng khám trong suốt 8 giờ điều trị bằng telmisartan có thêm amlodipine

0405201215

0405201216

Bảng 3: Hiệu quảhạ áp đáp ứng trong 8 tuần điều trị bằng telmisartan có thêm amlodipine (n=748)

Điều trị

Đáp ứng DBP (%)

Đáp ứng SBP (%)

Kiểm soát (%)

Kiểm soát DBP (%)

Telmisartan 0 mg/amlodipine 0 mg

13

9

4

9

Telmisartan 40 mg/amlodipine 0 mg

69

62

41

48

Telmisartan 80 mg/amlodipine 0 mg

75.3

69.7

36

49.4

Amlodipine 5 mg/telmisartan 0 mg

63.4

70.3

32.7

42.6

Amlodipine 10 mg/telmisartan 0 mg

83.1

77.1

51.8

65.1

Telmisartan 40 mg/amlodipine 5 mg

81.5

85.2

53.7

69.4

Telmisartan 40 mg/amlodipine 10 mg

89.6

90.6

70.8

77.1

Telmisartan 80 mg/amlodipine 5 mg

87.7

80.2

58.5

68.9

Telmisartan 80 mg/amlodipine 10 mg

93

91

77

85

Viết tắt: DBP, HA tâm trương; SBP, HA tâm thu.

aDBP < 90 mm Hg hoặc giảm ≥ 10 mm Hg; SBP < 140 mm Hg hoặc giảm ≥ 15 mm Hg; bDBP < 90 mm Hg và SBP < 140 mm Hg; cDBP < 90 mm Hg.

Tỉ lệ đáng ứng và kiểm soát HA

Việc kiểm soát HA và tỷ lệ đáp ứng cho telmisartan 0, 40, và 80 mg cộng với amlodipine 0, 5, và 10 mg được tóm tắt trong bảng 3. Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng giữa HA tâm trương / HA tâm thu thì cao hơn so với sự sự kết hợp của telmisartan 80 mg cộng với amlodipine 10 mg so với đơn trị liệu tương ứng (ví dụ, telmisartan 80 mg cộng với amlodipine 0 mg hoặc telmisartan 0 mg cộng với mg amlodipine 10). Tương tự mô hình cải tiến đã được quan sát với telmisartan 80 mg kết hợp với amlodipine 5 mg và telmisartan 40 mg kết hợp với amlodipine 5 mg hoặc amlodipine 10 mg so với đơn trị liệu tương ứng của chúng. HA được kiểm soát cao nhất đối với nhóm telmisartan 80 mg cộng với amlodipine 10 mg (77% [HA kiểm soát < 140/90 mm ​​Hg] và 85% [HA tâm trương được kiểm soát]).

Tính an toàn

Tổng cộng có 389 (36,1%) bệnh nhân báo cáo ít nhất có 1 sự kiện bất lợi trong quá trình nghiên cứu. Số lượng bệnh nhân xảy ra những tác dụng ngoài ý được so sánh giữa sự kết hợp (37,5%), amlodipine (33%), và telmisartan (34,5%) nhóm đơn trị liệu. Hầu như tất cả các yếu tố ngoại ý được báo cáo , bao gồm nhức đầu và phù ngoại biên, được trình bày trong Bảng 4. Tỷ lệ phù ngoại vi cao nhất trong nhóm 10 mg amlodipine (17,2%), Tuy nhiên, biến cố này là thấp hơn đáng kể khi amlodipine được sử dụng kết hợp với telmisartan: 7% (telmisartan 40 mg / amlodipine 10 mg) và 9,5% (telmisartan 80 mg / amlodipine 10 mg). Tỷ lệ phù do telmisartan 40 mg kết hợp với amlodipine 5 mg (1,8%) và telmisartan 80 mg kết hợp với amlodipine 5 mg thấp hơn đáng kể  so với tỷ lệ phù do amlodipine 10 mg (P < 0.0001), và những kết hợp có ít nhất là tương đương hoặc thậm chí giảm HA tốt hơn amlodipine 10 mg đơn trị liệu. Những thuốc liên quan đến các biến cố bất lợi xảy ra ở 10% bệnh nhân. Tỷ lệ mắc này thấp hơn trong nhóm đơn trị liệu telmisartan (4,4%) so với đơn trị liệu amlodipine (11%) và nhóm điều trị kết hợp (11,7%). Các biến cố bất lợi (ví dụ: hạ huyết áp, chóng mặt, và ngất) liên kết với giảm HA quá mức xảy ra không tới  2% bệnh nhân. Các biến cố nghiêm trọng  xảy ra khoảng  0,6% bệnh nhân, không ai trong số đó đã tử vong.
Không có thay đổi lâm sàng có ý nghĩa trong nhịp tim hoặc kết quả xét nghiệm thường qui (bao gồm cả điện tâm đồ) từ ban đầu cho đến khi nghiên cứu kết thúc (Tuần 8)

Bảng 4: Phần trăm tác dụng ngoại ý với biến cố ≥ 5% ở bất kỳ nhóm điều trị

Phù ngoại biên*


 

 

T0

T20

T40

T80

 


 

A0

0

0

1 (1.0)

1 (1.1)

A2.5

1 (2.6)

1 (2.9)

0

1 (2.7)

A5

1 (1.0)

1 (2.9)

2 (1.8)

0

A10

15 (17.2)

3 (10.0)

7 (7.0)

10 (9.5)

Đau đầu


 

 

T0

T20

T40

T80

 


 

A0

3 (8.6)

2 (6.1)

6 (5.9)

3 (3.3)

A2.5

1 (2.6)

2 (5.9)

2 (6.7)

0

A5

9 (8.8)

4 (11.4)

7 (6.4)

4 (3.7)

A10

4 (4.6)

1 (3.3)

3 (3.0)

5 (4.8)

Thảo luận
Theo hướng dẫn của JNC 7, ủng hộ việc sử dụng kết hợp 2 nhóm thuốc để điều trị bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2. Với các khuyến nghị như vậy, những phát hiện này cho thấy sự kết hợp của telmisartan và amlodipine đã hiệu quả trong điều trị bệnh nhân THA mức độ trung bình hoặc nặng. Việc giảm HA tư thế ngồi tại phòng khám đáng kể cho tất cả các kết hợp bao gồm cả những người quan tâm lâm sàng nhất (ví dụ, telmisartan 40-80 mg kết hợp với amlodipine 5-10 mg) so sánh với đơn trị liệu tương ứng, và chỉ ra rằng bằng cách sử dụng các kết hợp như thế trong nhóm dân số tăng huyết áp nặng hơn sẽ cho kết quả hạ HA đáng kể hơn. Sự kết hợp liều cao (telmisartan 80 mg kết hợp với amlodipine 10 mg) cũng có tỷ lệ kiểm soát HA tốt nhất < 140/90 mmHg (77%) và tỷ lệ kiểm soát HA tâm trương (85%), điều này cho thấy hầu như 9 trong số 10 bệnh nhân nặng có thể đạt được mục tiêu điều trị với liều lượng này.

Thậm chí sự giảm tương đối nhẹ HA tâm trương (-5 đến -6 Mm Hg) hoặc huyết áp tâm thu (-10 đến -12 mm Hg) có thể làm giảm ít biến cố tim mạch hơn (được trình bày trong Tránh các biến cố tim mạch thông qua điều trị kết hợp trong nhóm những Bệnh nhân sống với Cao huyết áp tâm thu – ACCOMPLISH), các phát hiện gần đây cho thấy rằng các phối hợp liều cao của telmisartan-amlodipine có thể làm giảm nguy cơ tim mạch một cách đáng kể  liên kết với tăng huyết áp trung bình hoặc nặng. Trong một phân tích gộp của 9 nghiên cứu, một sự giảm HA tâm trương kéo dài 10 mm Hg được liên kết với Ít hơn 56% đột quỵ và tỷ lệ thấp hơn 37% của động mạch vành. Giảm HA tâm trương cao nhất của -21 mm Hg đạt được trong nghiên cứu này của các bệnh nhân trung bình hoặc nặng có thể có một tác động đáng kể trong việc giảm các biến cố tim mạch. Hơn nữa, nghiên cứu này cũng cho thấy sự giảm HA lâm sàng có ý nghĩa đã đạt được ngay sau lần đầu tiên điều trị (tức là 2 tuần sau ngẫu nhiên).

Những phát hiện từ nghiên cứu sự đánh giá thuốc hạ áp tác dụng kéo dài của Valsartan (VALUE) , trong đó bệnh nhân được theo dõi trong khoảng thời gian 4,2 năm, cho thấy sự kiểm soát HA sớm (tức là, trong vòng vài tuần) được gắn liền với sự giảm tỉ lệ các biến cố tim mạch một cách đáng kể ở những bệnh nhân có nguy cơ cao so với kiểm soát HA bị trì hoãn.

Khi telmisartan (40 mg hoặc 80 mg) được sử dụng kết hợp với amlodipine 10 mg, tỷ lệ phù mạch ngoại vi được giảm 59% và 44%, tương ứng, so với amlodipine 10 mg đơn trị liệu. Hiệu quả này phù hợp với những phát hiện trước đây trong việc điều trị bệnh nhân THA trung bình hoặc nặng bằng telmisartan-amlodipine. Họ báo cáo tỷ lệ phù mạch ngoại vi lên tới 13,5% trong nhóm đơn trị liệu amlodipine 5 mg và 8,5% trong nhóm  telmisartan 40mg kết hợp với amlodipine 5 mg. Có bằng chứng cho thấy rằng ARBs có thể bù đắp những thay đổi vi tuần hoàn liên quan đến sự tiến triển  phù mạch ngoại vi liên quan đến amlodipine, có thể giải thích hiệu quả này mang lại lợi ích và lợi ích này hỗ trợ các lý do kết hợp ARB/CCB, đặc biệt là ở những bệnh nhân có thể dễ bị phát triển phù do CCB. Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng mặc dù hạ HA đáng kể và có rất ít tác dụng phụ khi thay đổi tư thế đứng bao gồm hạ huyết áp với liều cao telmisartan /amlodipine kết hợp. Điều này phù hợp với dữ liệu an toàn của telmisartan và amlodipine, trong đó cả 2 thuốc đều có ít gây tác dụng hạ HA tư thế.

Hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan-amlodipine quan sát thấy trong dân số trung bình hoặc nặng này cũng đã được chứng minh trước đó, mặc dù nhỏ hơn, nghiên cứu kiểm soát giả dược được tiến hành ở những bệnh nhân Ấn Độ, trong đó 210 với bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 được chọn ngẫu nhiên dùng telmisartan 40 mg kết hợp với amlodipine 5 mg trong 12 tuần.Trong nghiên cứu đó, tỉ lệ HA tâm thu / tâm trương giảm trung bình là -48.3/-20.2 mmHg, và tỷ lệ đáp ứng (< 130/80 mm Hg) là 87,3%. Trong nghiên cứu của chúng tôi, điều chỉnh giảm tỉ lệ HA tâm thu / tâm trương với telmisartan 40 mg kết hợp với amlodipine 5 mg là -22.2/-17.2 Mm Hg, và tỉ lệ đáp ứng là 80%. Trong số những bệnh nhân châu Á tham gia vào nghiên cứu của chúng tôi (n = 49), giảm HA tâm trương trung bình là -26,1 mm Hg (telmisartan 80 mg cộng với amlodipine 10 mg) và -19,6 mm Hg (telmisartan 40 mg kết hợp với amlodipine 5 mg) (dữ liệu không được báo cáo). Cả hai nghiên cứu cho thấy
telmisartan / amlodipine kết hợp có hiệu quả cao trong một nhóm bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng, và có sự cải thiện HA tâm trương tương tự với các nghiên cứu khác. Phát hiện của chúng tôi cũng phù hợp với một nghiên cứu khác xuất bản gần đây (Tạo cơ hội đạt được kiểm soát huyết áp [COACH]), trong đó 1.940 bệnh nhân (HA cơ bản HA tâm thu / tâm trương là 164/102 mm Hg; 79,3% THA giai đoạn 2) được chọn ngẫu nhiên để điều trị với olmesartan 10, 20, hoặc 40 mg kết hợp với amlodipine 5 đến 10 mg trong 8 tuần. Nghiên cứu này cho thấy rằng giảm HA tâm thu / tâm trương trung bình dao động từ -23,6 -30.1/-13.8 để -19 mm Hg. Tỷ lệ kiểm soát (77%) quan sát thấy trong nghiên cứu của chúng tôi với sự kết hợp liều cao tương tự như những báo cáo bởi Chrysant  và cộng sự. Mặc dù so sánh giữa các nghiên cứu khó khăn, những phát hiện của chúng tôi với telmisartan / amlodipine ở bệnh nhân THA trung bình đến nặng đáng khích lệ so với dữ liệu được báo cáo trên các ARB / CCB kết hợp khác.

Kết luận
Trong kết luận, nghiên cứu của chúng tôi xác nhận dữ liệu từ các nghiên cứu khác cho thấy rằng điều trị ban đầu với ARB kết hợp CCB là một chiến lược hiệu quả để mang lại cho bệnh nhân tăng huyết áp, bao gồm cả những người có tăng huyết áp vừa hoặc nặng, để đạt HA mục tiêu. Giảm HA đáng kể nhất (HA tâm thu / tâm trương -26,5 ± 1.2/-21 ± 0,8 mm Hg) đã đạt được với sự kết hợp liều cao nhất telmisartan 80 mg kết hợp với amlodipine 10 mg và tỷ lệ HA tâm thu / tâm trương đáp ứng 90%. Việc kiểm soát HA ( < 140/90 mmHg) và kiểm soát HA tâm trương ( < 90 mm ​​Hg) đạt được với sự kết hợp này là 77% và 85%, tương ứng, có nghĩa là hầu như 9 trong 10 bệnh nhân có thể đạt được kiểm soát HA tâm trương. Hơn nữa, phát hiện này cho thấy rằng telmisartan 40 đến 80 mg kết hợp với amlodipine 5 đến 10 mg cung cấp có hiệu quả cao trong việc hạ áp (lên đến -26,5 mm Hg huyết áp tâm thu), và phù ngoại vi lên đến 59% ít hơn khi telmisartan 40 mg được sử dụng kết hợp với amlodipine 10 mg so với đơn trị liệu amlodipine10 mg. Những phát hiện này rõ ràng chỉ ra telmisartan 40 đến 80 mg kết hợp với amlodipine 5 đến 10 mg là một lựa chọn điều trị hiệu quả ở những bệnh nhân tăng huyết áp từ trung bình đến nặng.

Tài liệu tham khảo

  1. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. 2007;49(1):69-75.
  2. Cheung BM, Ong KL, Man YB, Lam KS, Lau CP. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension: United States National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2002. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8(2):93-98.
  3. Fang J, Alderman MH, Keenan NL, Ayala C, Croft JB. Hypertension control at physicians’ offices in the United States. Am J Hypertens. 2008;21(2):136-142.
  4. Ezzati M, Oza S, Danaei G, Murray CJ. Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States. Circulation. 2008;117(7):905-914.
  5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289(19):2560-2572.
  6. Smith DH. Fixed-dose combination antihypertensives and reduction in target organ damage: are they all the same? Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(6):413-422.
  7. Düsing R. Overcoming barriers to effective blood pressure control in patients with Hypertension. Curr Med Res Opin. 2006;22(8): 1545-1553.
  8. Nilsson PM. Optimizing the pharmacologic treatment of hypertension: BP control and target organ protection. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6(5):287-295.
  9. Tedesco MA, Natale F, Calabrò R. Effects of monotherapy and combination therapy on blood pressure control and target organ damage: a randomized prospective intervention study in a large population of hypertensive patients. J Clin Hypertens. 2006;8(9):634-641.
  10. Saito F, Fujita H, Takahashi A, et al. Renoprotective effect and costeffectiveness of using benidipine, a calcium channel blocker, to lower the dose of angiotensin receptor blocker in hypertensive patients with albuminuria. Hypertens Res. 2007;30(1):39-47.
  11. Egan BM. Combination therapy with an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker. J Clin Hypertens. 2007;9(10):783-789.
  12. Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Press. 2007;16(1):13-19.
  13. Ishimitsu T, Kobayashi T, Honda T, et al. Protective effects of an angiotensin II receptor blocker and a long-acting calcium channel blocker against cardiovascular organ injuries in hypertensive patients. Hypertens Res. 2005;28(4):351-359.
  14. Benndorf RA, Appel D, Maas R, Schwedhelm E, Wenzel UO, Böger RH. Telmisartan improves endothelial function in patients with essential Hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50(4):367-371.
  15. Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S, et al. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 Hypertension. Clin Ther. 2007;29(2):279-289.
  16. Croxtall JD, Keating GM. Irbesartan/hydrochlorothiazide: in moderate to severe Hypertension. Drugs. 2008;68(10):1465-1472.
  17. Volpe M, Brommer P, Haag U, Miele C. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study. Clin Drug Investig. 2009;29(1):11-25.
  18. Sharma AM, Davidson J, Koval S, Lacourcière Y. Telmisartan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study. Cardiovasc Diabetol. 2007;6:28.
  19. White WB, Murwin D, Chrysant SG, Koval SE, Davidai G, Guthrie R. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan versus valsartan in combination with hydrochlorothiazide: a large, confirmatory trial. Blood Press Monit. 2008;13(1):21-27.
  20. Sharma A, Bagchi A, Kinagi SB, Sharma YK, Baliga VP, Bollmall C. Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II Hypertension. Clin Ther. 2007;29(12):2667-2676.
  21. Fogari R, Derosa G, Zoppi A. Effect of telmisartan-amlodipine combination at different doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am J Hypertens. 2007;20(4):417-422.
  22. Littlejohn III T, Majul CR, Olvera R, et al. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens. In press.
  23. American Society of Hypertension. Recommendations for routine blood pressure measurement by indirect cuff sphygmomanometry. Am J Hypertens. 1992;5(4 pt 1):207-209.
  24. McInnes GT. Lowering blood pressure for cardiovascular risk reduction. J Hypertens Suppl. 2005;23(1):S3-S8.
  25. Preston RA, Baltodano NM, Cienki J, Materson BJ. Clinical presentation and management of patients with uncontrolled, severe hypertension: results from a public teaching hospital. J Hum Hypertens. 1999;13(4):249-255.
  26. Norris K, Neutel JM. Emerging insights in the first-step use of antihypertensive combination therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(suppl 5):5-14.
  27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363(9426):2022-2031.
  28. Fogari R, Zoppi A, Derosa G, et al. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2007;21(3):220-224.
  29. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebocontrolled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther. 2008;30(4):587-604.