Savor-Timi 53 và tính an toàn tim mạch của Saxagliptin

0
410

Đái tháo đường (ĐTĐ) làm gia tăng đáng kể nguy cơ biến chứng tim mạch chính trên bệnh nhân ĐTĐ dù có hay không có bệnh tim mạch trước đó, và hầu hết bệnh nhân ĐTĐ tử vong vì bệnh tim mạch.

 

Đái tháo đường (ĐTĐ) làm gia tăng đáng kể nguy cơ biến chứng tim mạch chính trên bệnh nhân ĐTĐ dù có hay không có bệnh tim mạch trước đó, và hầu hết bệnh nhân ĐTĐ tử vong vì bệnh tim mạch. Các phương pháp điều trị bệnh tim mạch, ví dụ như chống kết tập tiểu cầu, hạ lipit máu và kiểm soát huyết áp, đã được chứng minh làm giảm biến chứng tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Tương tự, việc cải thiện kiểm soát đường huyết đã nhiều lần chứng tỏ làm giảm biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ, do đó các cơ quan quản lý và các hiệp hội đã dựa vào chỉ số đường huyết HbA1c làm cơ sở cho việc chấp thuận thuốc và là mục đích chính của điều trị bệnh ĐTĐ.

Mặc dù đã có những nghiên cứu lâm sàng, vẫn còn một câu hỏi được đặt ra là việc hạ đường huyết an toàn và hiệu quả có làm giảm biến cố tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ. Việc cải thiện kiểm soát đường huyết được đánh giá đặc trưng qua việc cải thiện HbA1c trong những nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị tương đối ngắn, thường là 6 tháng. Do đó vẫn còn mối quan ngại về việc thiếu dữ liệu an toàn lâu dài cho phương pháp điều trị bệnh ĐTĐ, và ví dụ cụ thể là trường hợp của rosiglitazone. Ba nghiên cứu dài hạn so sánh giữa việc kiểm soát đường huyết chuẩn và tích cực không chỉ thất bại trong việc giảm biến cố mạch máu lớn khi kiểm soát đường huyết tích cực, mà 2 trong các nghiên cứu đó còn đưa ra những quan ngại về việc tử vong gia tăng khi kiểm soát đường huyết tích cực. Từ đó, Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã điều chỉnh lại tiêu chuẩn phê duyệt cho tất cả các liệu pháp hạ đường huyết mới, đó là cần kéo dài các nghiên cứu pha II/III trên 6 tháng, bao gồm cả những đối tượng nguy cơ cao, và thu thập một cách chặt chẽ các dữ liệu biến cố tim mạch xác định để loại trừ sự gia tăng 80% nguy cơ tương đối của các thuốc mới. Một nghiên cứu về các biến cố tim mạch sau khi thuốc được lưu hành trong thực tế điều trị có thể dựa vào những kết quả về tính an toàn từ chương trình nghiên cứu lâm sàng pha III và khuyến khích những thuốc mới nên được đánh giá tính an toàn tim mạch trong những nghiên cứu biến cố tim mạch dài hạn để loại trừ chắc chắn nguy cơ tăng 30% liên quan đến việc sử dụng thuốc.

Saxagliptin là một chất ức chế hoạt tính cao, chọn lọc, thuận nghịch và cạnh tranh với men dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). DPP-4 là men làm bất hoạt hormone incretin – glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Bằng cách ức chế men DPP-4, saxagliptin làm gia tăng mức độ hoạt động nội sinh, nồng độ GLP-1 và glucose-dependent insulinotropic polypeptide không thay đổi, làm gia tăng sự bài tiết insulin theo cơ chế sinh lý và giảm sự phóng thích glucagon, do đó làm giảm đường huyết sau ăn và đường huyết đói ở bệnh nhân ĐTĐ. Kết quả tổng hợp từ 8 nghiên cứu lâm sàng pha IIb/III của saxagliptin trên hơn 4.600 bệnh nhân cùng với những kết quả nghiên cứu dược lý lâm sàng đã chứng minh hiệu quả điều trị của saxagliptin liều 5mg 1 lần/ngày đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc uống khác và là cơ sở cho việc chấp thuận pháp lý ứng dụng thuốc vào điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2.

Để đánh giá hiệu quả tiềm năng của saxagliptin trên những biến cố tim mạch, tổng cộng 41 biến cố ngoại ý tim mạch chính đã được xác định qua những nghiên cứu pha IIb/III và một nghiên cứu gộp. Kết quả cho thấy saxagliptin không làm gia tăng nguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ típ 2, cụ thể tỷ lệ biến cố tim mạch chung của saxagliptin là 0,7% so với nhóm đối chứng là 1,4%, với tỷ số nguy cơ tương đối Cox là 0,44 (khoảng tin cậy 95% 0,24-0,82). Bên cạnh đó, từ những mô hình thí nghiệm tổn thương thiếu máu cơ tim và tổn thương được tái tưới máu trên động vật, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các thụ thể  GLP-1 có nhiều ở mô tim và GLP-1 có tác dụng bảo vệ tim, làm giảm tế bào cơ tim bị chết. Các bằng chứng thực nghiệm trên động vật và những kinh nghiệm lâm sàng trong quá trình tiến hành các thử nghiệm pha IIb/III của saxagliptin cũng ghi nhận những tác động này. Tuy nhiên, bằng chứng tin cậy nhất để biểu hiện tính an toàn trên tim mạch vẫn nên được kết luận từ một thử nghiệm tiền cứu có thiết kế tốt.

Vì vậy, nghiên cứu SAVOR-TIMI 53 được thực hiện nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Saxagliptin trên BN được điều trị ĐTĐ típ 2 có tiền sử bệnh tim mạch hay có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Đây là nghiên cứu về biến cố tim mạch lớn nhất trên đối tượng bệnh ĐTĐ típ 2 với số lượng BN lên đến 16.500 người.

SAVOR-TIMI 53 là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược. Thiết kế của nghiên cứu là một thiết kế kép bao gồm 2 tiêu chí chính. Tiêu chí chính thứ nhất đánh giá hiệu quả của saxagliptin trên việc giảm biến cố tim mạch với giả thiết vượt trội hơn. Và tiêu chí chính thứ hai đánh giá tính an toàn trên tim mạch của saxagliptin với giả thiết không kém hơn. Cả 2 tiêu chí chính này đều là tiêu chí gộp bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hay đột quỵ thiếu máu não không tử vong. Thời gian dự kiến khoảng 5 năm, bao gồm dự kiến thời gian tuyển bệnh 18 tháng và thời gian theo dõi 3 năm. Thời gian nghiên cứu thực tế sẽ dựa vào sự tích lũy con số các biến cố được xác định trước.

Kết quả sơ khởi của SAVOR-TIMI 53 cho thấy nghiên cứu đã đạt được kết quả tiêu chí chính về an toàn tức là đã chứng minh tính an toàn tim mạch của saxagliptin trên đối tượng BN ĐTĐ có nguy cơ tim mạch như mô tả ở trên, riêng tiêu chí chính về hiệu quả làm giảm biến cố tim mạch của Saxagliptin thì không đạt được như thiết kế. Kết quả chi tiết của nghiên cứu SAVOR sẽ được công bố tại Hội nghị tim mạch châu Âu (ESC) tháng 9/2013, và lúc đó, các kết luận rút ra từ nghiên cứu sẽ được đánh giá một cách toàn diện hơn.

                                                                         BS. Phương Lễ Trí

BS. Tô Thị Hồng Liên

 

Lược dịch từ:
1.    Benjamin M. Sciria et al. The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 Study. Am Heart J 2011;162:818-825.e6.
2.    Saxagliptin falls short in CVD outcomes study, SAVOR-TIMI 53. http://www.theheart.org/article/1553781.do