Phối hợp Telmisartan và amlodipine trong một viên để điều trị các bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh sử nguy cơ chuyển hóa (các bệnh nhân có thêm nguy cơ) – Phần II

0
385

Trong một nghiên cứu phạm vi liều lượng ở bệnh nhân tăng huyết áp (nghiên cứu thiết kế dự định), telmisartan cộng amlodipine có hiệu quả và dung nạp tốt trong các tập hợp con của bệnh nhân bị tiểu đường (n = 231) [44].

 

Ludwin Ley

Helmut Schumacher

Current Medical Research & Opinion

Người biên dịch: TS Phạn Hữu Văn

 

Tỷ lệ đạt được mục tiêu có số lượng cao hơn ở những bệnh nhân tiểu đường được sử dụng liều T80/A10 so với bệnh nhân không bệnh tiểu đường để đạt mục tiêu huyết áp [5] 140/90 mmHg (87,0 % so với 74,3 %, tương ứng), và 30,4% của những bệnh nhân tiểu đường đạt được mục tiêu huyết áp [5] 130/80 mmHg nghiêm ngặt hơn với T80/A10 so với 25,7 % bệnh nhân không bị tiểu đường. Giảm huyết áp ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường (T80/A10: 29,1 / 20,2 mmHg; A10: 16,4 / 17,3 mmHg; T80: 6,1 / 14,1 mmHg) và đạt được tốc độ mục tiêu (T80/A10 : 87,0 % [140/90 mmHg mục tiêu], 30,4% [130/90 mmHg mục tiêu]; A10: 66,7% [140/90 mmHg mục tiêu], 33,3% [130/90 mmHg mục tiêu]; T80 : 33,3% [140/90 mmHg mục tiêu], 9,5% [130 /90 mmHg mục tiêu]) với liều T80/A10 đạt được tốt hơn so với hoặc telmisartan hoặc amlodipine đơn trị liệu [48].

Tần số phù cao hơn về mặt số lượng đã được quan sát với sự phối hợp T80/A10 ở những bệnh nhân bị tiểu đường so với những bệnh nhân không bị tiểu đường (17,4 % so với 10,1% , tương ứng), mặc dù số lượng thấp hơn so với tần số được quan sát với đơn trị liệu A10 (21,7% và 16,7% cho những bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường, theo thứ tự [44]. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường, chỉ có 8,7% ở cả hai nhóm được xem là có liên quan về mặt lâm sàng (nghĩa là từ trung bình đến nặng) và ngưng thuốc do phù ngoại biên là thấp (4,3% trong cả hai T80 / A10 và A10 nhóm).

Trong một nghiên cứu phân nhóm ABMP nghiên cứu thiết kế giai thừa, T80 / A10 giảm huyết áp ban ngày ở một mức độ tương tự như ở những bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường (HA tâm thu / huyết áp tâm trương giảm so với ban đầu 24,5 / 17,0 mmHg so với 23.0/15.2 mmHg, tương ứng) [46]. Tuy nhiên, ban đêm huyết áp giảm nhiều hơn ở những bệnh nhân không bị tiểu đường (21,9 / 13,5 mmHg) so với ở những bệnh nhân bị đái tháo đường (13,8 / 8,0 mmHg). Đáng chú ý, bệnh nhân tiểu đường thường có nguy cơ tăng huyết áp về ban đêm, tức là, họ không có huyết áp trũng về đêm (non-dippers). Giảm huyết áp nhận thấy ở tất cả các phối hợp telmisartan / amlodipine lớn hơn nhiều so với hoặc telmisartan hoặc amlodipin đơn trị liệu. Tỷ lệ bệnh nhân tiểu đường đã đạt huyết áp mục tiêu 24 h ([ 5 ] 130/80 mmHg) là cao trong số những người sử dụng phối hợp T40/A10 và T80/A10 (78% và 57%, tương ứng), mặc dù số lượng bệnh nhân tham gia là nhỏ.

Trong một nghiên cứu bệnh nhân tăng huyết áp nặng, nghĩa là huyết áp 180/95 mmHg (TEAMSTA Severe), kết quả giảm huyết áp với viên phối hợp telmisartan / amlodipine trong phân nhóm bệnh nhân tiểu đường cũng giống như các bệnh nhân khó điều trị khác [29]. Đối với tiêu chí đầu tiên, giảm trung bình huyết áp tâm thu từ mức cơ bản 43,1 mmHg đã đạt được ở những bệnh nhân tiểu đường tăng huyết áp nặng điều trị bằng T80/A10 sau 8 tuần, so với 46,1 mmHg đối với A10 và 36,2 mmHg đối với T80 đơn trị liệu. Giảm huyết áp tổng thể cho mục tiêu [5]140/90 mmHg đã đạt được ở 32,3% bệnh nhân tiểu đường bằng T80/A10 và nhắm mục tiêu [5] 130/80 mmHg ở 12,3% (bảng 4) [29].

Các nghiên cứu TEAMSTA -5 và -10, thực hiện ở những bệnh nhân không được kiểm soát bằng amlodipine 5 hoặc 10 mg, đạt được giảm huyết áp tốt và đích huyết áp ở bệnh nhân tiểu đường (Bảng 4), tương tự như toàn bộ dân số. Đặc biệt, bệnh nhân được điều trị bằng T80/A10 (n = 43) đạt được mức giảm huyết áp 23,6 / 13,9 mmHg, và 53,5 % bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp [5] 140/90 mmHg ở phần cuối 8 tuần. Sau thời gian dài, gia hạn mở để nghiên cứu, 82,6 % bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường được điều trị bằng T80/A10 đã đạt huyết áp mục tiêu (bảng 3). Những người trong quần thể nhỏ các nghiên cứu không đáp ứng A5 và T40 ở Nhật Bản cũng có mức giảm huyết áp tương đương và đạt được mục tiêu huyết áp với toàn bộ dân số (Bảng 4).

Bảng 3.Hiệu quả phối hợp telmisartan amlodipine ở bệnh nhân béo phì, tiểu đường và hội chứng chuyển hóa.

Bảng 4.Hiệu quả phối hợp telmisartan amlodipine ở bệnh tiểu đường

b Mục tiêu huyết áp được xác định như [5]140/90 mmHg,Mục tiêu huyết áp tâm thu [5] 140 mmHg,mục tiêu huyết áp tâm trương [5] 90 mmHg.

cMục tiêu huyết áp được xác định khi [5]130/80 mmHg.

d Đáp ứng huyết áp tâm trương được xác định khi huyết áp tâm trương tư thế ngoaoif [5] 90mmHghoặc giảm 10 mmHg so với cơ sở;Đáp ứng huyết áp tâm thu được xác định khi huyết áp tâm thu [5] 140mmHghoặc giảm 15mmHg so với cơ sở.

eTất cả  bệnh nhân có huyết áp cơ sở 185/95mmHg.

fTất cả bệnh nhân có tăng huyết áp giai đoạn 1 hoặc 2 ở mức cơ bẳn huyết áp tâm thu [4]150 mmHg).

gSBPĐáp ứng huyết áp tâm thu được xác định khi huyets áp tâm thu khi ngồi 140mmHghoặc giảm so với cơ bản 10mmHg.

A,amlodipine;BP,Huyết áp;  DBP,Huyết áp tâm trương;  SBP,Huyết áp tâm thu;  SPC,Phối hợp viên thuốc đơn giản;T,telmisartan;  TEAMSTA-5or-10, Nghiên cứu đánh giá hiệu quả viên đơn giản TElmisartan/Amlodipine ở bệnh nhân huyết áp tăng nguyên phát không được kiểm soát bằngA5orA10;TEAMSTA-Diabetes,Phối hợp viên đơn giản Telmisartan80mg/Amlodipine10mgđưa đến giảm huyết áp tối ưu hơn ở bệnh nhân tiểu đường;TEAMSTA-Severe  HTN,Phối hợp viên đơn giản Telmisartan80 mg/Amlodipine10 mgđưa đến giảm huyết áp tối ưu hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành ở những bệnh nhân Trung Quốc đánh giá hiệu quả của A 2.5 cộng T80 so với A 2.5 cộng với  phối hợp amiloride 2,5 mg – hydrochlorothiazide (HCTZ) 25 mg (A / Amil – HCTZ) ở những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ trung bình đến cao (n = 106) [38]. Sau 4 tuần điều trị, amlodipine 2,5 mg có thể được thêm vào nếu huyết áp mục tiêu không đạt được. Cho tiêu chí đầu tiên giảm huyết áp trong 24 tuần, không có sự khác biệt có ý nghĩa quan sát được giữa hai phối hợp điều trị. Mục tiêu huyết áp đã đạt được ở 47,2% và 58,1% số bệnh nhân ở các nhóm telmisartan / amlodipine và nhóm A/AMIL- HCTZ, theo thứ tự [39]. Trong số bệnh nhân kém dung nạp glucose hoặc bệnh tiểu đường, sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị đã được nhận thấy ở mức độ đường huyết lúc đói (6,5 mmol / L cho telmisartan/amlodipine so với 8,8 mmol / L đối với A / AMIL – HCTZ; p [5] 0. 05) [38].

Trong một nghiên cứu mở về điều trị tăng huyết áp giai đoạn 2 với T40/A5 FDC, 65 % bệnh nhân Ấn Độ (135/208) đồng thời bị tiểu đường [37]. Trong phân nhóm bệnh tiểu đường, 70,4% đạt được mục tiêu 130/80 mmHg trong 8 tuần điều trị. Sự phối hợp T40/A5 được dung nạp tốt, có một tỷ lệ thấp các tác dụng phụ được thông báo qua toàn bộ (7,7%); thường nhất là nhức đầu và chóng mặt, đã được thông báo 41% bệnh nhân.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành ở người lớn Ấn Độ  có mức tăng huyết áp giai đoạn 2 so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của T40/A5 FDC với A5 đơn trị liệu trong hơn 12 tuần điều trị [36]. Nhìn chung, người ta đã nhận thầy T40/A5 có hiệu quả hơn trong việc giảm huyết áp so với A5 đơn trị liệu, và phù ngoại biên đã được báo cáo ở số bệnh nhân được điều trị kết hợp T40/A5 ít hơn so với A5 đơn trị (8,5 % so với 13,5%, tương ứng). Trong nghiên cứu này, 55 bệnh nhân đồng thời bị bệnh tiểu đường, trong đó có 51,7% đạt được huyết áp mục tiêu (5130/80 mmHg) với T40/A5 (15/ 29) so với 34,6% (9/ 26) điều trị bằng A5 đơn trị.

Ngoài những nghiên cứu kết hợp liều tuy ý này, kết hợp trong 1 viên (SPC) và liều cố định (FDC), một nghiên cứu chuẩn độ đáp ứng liều lượng giá hiệu quả telmisartan / amlodipine trên tần số bài tiết albumin niệu (urinary albumin excretion rate: UAER ) ở 300 bệnh nhân có tiểu đường trong trên 48 tuần điều trị [42]. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị hoặc phối hợp liều cố định (FDC) T40 cộng A2.5 đến A10 mg liều leo thang, hoặc phối hợp liều cố định (FDC) A2.5 cộng với T40 đến T160 liều tăng dần. Liều cao telmisartan cộng với liều thấp amlodipine làm giảm HA tương tự như đạt được với liều thấp cộng với telmisartan liều cao amlodipine. Giảm UAER đã được so sánh với liều T40 / A5 và T40/A10 (34 % và 33%, tương ứng).

Các bệnh nhân tăng huyết áp có tiểu đường và béo phì

Nhiều bệnh nhân của các nghiên cứu trong bài khái quát này bị tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì, tức là hội chứng chuyển hóa (MS). Khái quát về kết quả ở những bệnh nhân hội chứng chuyển hóa được thể hiện trong bảng 5.

Trong một nghiên cứu phạm vi liều lượng ở bệnh nhân tăng huyết áp (nghiên cứu thiết kế giai thừa), telmisartan cộng amlodipine có hiệu quả và dung nạp tốt trong phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp với cả hai bệnh đồng thời tiểu đường và béo phì (n = 138 ) [44]. Ở liều cao nhất (T80/A10), giảm huyết áp và đạt được tần số huyết áp mục tiêu bằng phối hợp telmisartan / amlodipine cao hơn về số lượng ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa so với những bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa, và tỷ lệ phù ngoại biên tương tự. Sau 8 tuần điều trị bằng T80/A10, giảm HA tâm thu / HA tâm trương 28,9 / 21,4 mmHg ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và 25,5 / 19,4 mmHg ở những bệnh nhân không đồng thời có hội chứng chuyển hóa. Huyết áp mục tiêu ([5] 140/90 mmHg) đã đạt được ở 84,6 % bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa được điều trị bằng T80/A10 so với 75,5 % bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa, trong khi 38,5% số bệnh nhân hội chứng chuyển hóa đạt mục tiêu BP nghiêm ngặt hơn [5] 130/80 mmHg so với 25,2 % bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa, trong khi 38,5 % số bệnh nhân hội chứng chuyển hóa đạt mục tiêu huyết áp nghiêm ngặt [5] 130/80 mmHg nhiều hơn so với 25,2 % bệnh nhân không có hội chứng chuyển hóa. Một tỷ lệ thấp hơn số lượng phù ngoại biên đã được quan sát thấy trong nhóm điều trị T80/A10 so với nhóm điều trị A10 (15,4 % so với 33,3%, tương ứng). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa chỉ 7,7 % các trường hợp ở cả hai nhóm được xem là có liên quan về mặt lâm sàng (tức là từ trung bình đến nặng) và tỷ lệ ngưng do phù ngoại biên là thấp ( không ai trong nhóm T80/A10, 7,7 % ở nhóm A10).

Trong một nghiên cứu bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh tiểu đường (TEAMSTA bệnh tiểu đường), giảm huyết áp và đạt được tần số mục tiêu với phối hợp viên đơn giản telmisartan / amlodipine là tương tự, bất kể có hay không có béo phì [30]. Hơn một nửa số bệnh nhân tăng huyết áp bị bệnh tiểu đường có đồng thời béo phì (57,5%; n = 406). Phối hợp trong cùng 1 viên Telmisartan/amlodipine làm giảm thêm huyết áp và tần số lớn đạt mục tiêu so với amlodipine đơn trị liệu. Cho tiêu chí đầu tiên, giảm trung bình trong huyết áp tâm thu tương tự như ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường có hoặc không có đồng thời béo phì (28,4 mmHg và 29,9 mmHg, tương ứng) và đạt được lớn hơn so với amlodipine đơn trị (21,7 mmHg và 24,5 mmHg, tương ứng). Đạt được huyết áp mục tiêu [5] 140/90 mmHg ở lượng lớn bệnh nhân có và không có béo phì (68,2% và 76,1%, tương ứng) đã nhận được trị liệu phối hợp trong cùng 1 viên T80 / A10 so với những người nhận được amlodipine đơn trị liệu (48,1% và 61 % bệnh nhân tiểu đường béo phì và không béo phì).

Trong bốn nghiên cứu không đáp ứng (TEAMSTA – 5 và -10, không đáp ứng với A5 hoặc T40 ở Nhật Bản), một số thành viên phân nhóm cho các bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa là rất thấp (Bảng 5). Tuy nhiên, giảm huyết áp tốt đã được nhìn thấy ở hầu hết các bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, và nhiều người trong số những bệnh nhân này có nguy cơ gia tăng đã đạt được huyết áp mục tiêu ([5] 140/90 mmHg) (Bảng 5). Vào cuối của các nghiên cứu mở rộng TEAMSTA -5 và -10, 76,3 % bệnh nhân được điều trị bằng MS T80/A10 đã đạt mục tiêu BP ([5] 140/90 mmHg) (Bảng 3).

Trong một nghiên cứu của bệnh nhân tăng huyết áp nặng (huyết áp 180/95 mmHg) (TEAMSTA Severe), kết quả giảm huyết áp với phối hợp trong cùng 1 viên telmisartan / amlodipine ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa cũng tương tự như thấy ở bệnh nhân có thêm nguy cơ khác [29]. Cho tiêu chí đầu tiên, giảm trung bình trong huyết áp tâm thu từ mức ban đầu 44,2 mmHg đã đạt được ở bệnh nhân hội chứng chuyển hóa điều trị T80/A10 sau 8 tuần so với 43,2 mmHg điều trị bằng A10 và 36,9 mmHg với T80 đơn trị liệu. Giảm toàn bộ huyết áp về mục tiêu [5] 140/90 mmHg đã đạt được ở 35,1% các bệnh nhân hội chứng chuyển hóa với T80/A10 và đưa về mục tiêu [5] 130/80 mmHg ở 10,8 % số bệnh nhân (Bảng 5).

Bảng 5.Hiệu quả phối hợp telmisartan amlodipine ở bệnh nhân hội chứng chuyển hóa (tư liệu từ 8 tuần nghiên cứu)

aChange from baselineinmeanseatedtroughSBPorDBP.

bBP goaldefinedas 5140/90 mmHg,SBPgoal 5140 mmHgandDBPgoal590mmHg.

cBP goaldefinedas 5130/80 mmHg.

dDBPresponsedefinedasseatedDBP590mmHgorreductionfrombaseline  10 mmHg;SBPresponse  definedasseatedSBP5140mmHgorreductionfrom baseline  15mmHg.

eAllpatientshadbaselineBP   185/95mmHg.

fAll patientshadstage1 or2 hypertensionatbaseline(SBP4150mmHg).

gSBPresponsedefined asseatedSBP5140mmHgorreductionfrombaseline  10mmHg.

A,amlodipine;  P,bloodpressure;  DBP,diastolicbloodpressure;  SBP,systolicbloodpressure;  SPC,single-pillcombination;  T,telmisartan;  TEAMSTA-5or-10, Nghiên cứu đánh giá hiệu quả viên đơn giản TElmisartan/Amlodipine ở bệnh nhân huyết áp tăng nguyên phát không được kiểm soát bằngA5orA10;TEAMSTA-Diabetes,Phối hợp viên đơn giản Telmisartan80mg/Amlodipine10mgđưa đến giảm huyết áp tối ưu hơn ở bệnh nhân tiểu đường;TEAMSTA-Severe  HTN,Phối hợp viên đơn giản Telmisartan80 mg/Amlodipine10 mgđưa đến giảm huyết áp tối ưu hơn ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng.

Bàn luận

Kết quả của nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh điều trị phối hợp telmisartan / amlodipine có hiệu quả và dung nạp tốt ở bệnh nhân có nguy cơ tăng huyết áp gia tăng, tức là, cùng biểu hiện rối loạn chuyển hóa như béo phì, tiểu đường và hội chứng chuyển hóa. Sự phối hợp telmisartan / amlodipine cho phép một tỷ lệ lớn bệnh nhân tăng huyết áp có các yếu tố nguy cơ chuyển hóa để đạt được mục tiêu huyết áp, bao gồm cả bệnh nhân trước đó đã thất bại trong việc đạt được mục tiêu huyết áp với đơn trị liệu. Hơn nữa, giảm huyết áp và đạt được tỷ lệ mục tiêu là như nhau trong số các bệnh nhân có và không có các yếu tố nguy cơ chuyển hóa. Giảm huyết áp được duy trì trong suốt thời gian 24h dùng thuốc, và tần số đạt huyết áp mục tiêu 24 h cao trên một tỷ lệ lớn các bệnh nhân. Trong khi số lượng giảm huyết áp thu được với telmisartan / amlodipine dựa trên huyết áp ban đầu, đa số bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp, bất kể huyết áp ban đầu của họ (tăng huyết áp nhẹ đến nặng hoặc độ 1 đến 3).

Telmisartan và amlodipine là một phối hợp thuốc hợp lý cho các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng huyết áp khi họ có cơ chế hoạt động bổ sung và đã chứng minh lợi ích ngoài hiệu quả hạ áp, như đã được chứng minh trong nghiên cứu Telmisartan đơn độc và phối hợp với nghiên cứu tiêu chí Ramipril toàn bộ (Ongoing  Telmisartan  Alone  and  in  combination with  Ramipril  Global  Endpoint  Trial:  ONTARGET) đối với telmisartan [49] và ngăn ngừa các biến cố tim mạch thông qua trị liệu phối hợp trong nghiên cứu bệnh nhân đang có tăng huyết áp tâm thu (Avoiding Cardiovascular events through COMbination  therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension: ACCOMPLISH) đối với amlodipine [50]. Trong ONTARGET, telmisartan có hiệu quả tương đương ở những bệnh nhân có và không có tiểu đường [49]. Dựa trên cơ sở nghiên cứu ONTARGET / nghiên cứu đánh giá ngẫu nhiên Telmisartan ở những người không dung nạp với ức chế men chuyển với hậu quả bệnh tim mạch (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE-I Non-tolerant subjects with cardiovascular Disease: TRANSCEND), telmisartan được chỉ định để phòng ngừa tim mạch ở những bệnh nhân > 55 tuổi và có nguy cơ biến cố tim mạch cao, bao gồm cả những người có bệnh tiểu đường với tổn thương cơ quan đích [49,51]. Trong nghiên cứu ACCOMPLISH, bệnh nhân bị béo phì (BMI 30 kg / m2) và 60% có tiểu đường [50]. Nghiên cứu cho thấy phối hợp ức chế hệ thống renin angiotensin (RAS blocker) (benazepril) cộng với chẹn kênh canxi (amlodipine) ưu thế hơn phối hợp ức chế hệ thống renin angiotensin (Benazepril) cộng với thuốc lợi tiểu (HCTZ) để bảo vệ chức năng thận [22]. Điều này cho thấy hiệu quả bảo vệ thận với ức chế hệ thống renin angiotensin được bảo tồn trong phối hợp với chẹn kênh canxi, và chẹn kênh canxi có thể là một cặp phối hợp tốt hơn so với thuốc lợi tiểu cho bệnh nhân bệnh thận mạn. Ngoài ra, sự phối hợp telmisartan cộng với amlodipine đã được chứng minh để ngăn chặn tổn thương cơ quan đích trên chuột tăng huyết áp tự phát [52].

Một nghiên cứu nữa trong đó có phối hợp telmisartan / amlodipine là Nghiên cứu hiệu quả can thiệp tăng huyết áp người Trung Quốc (Chinese  Hypertension  Intervention Efficacy:CHIEF), nghiên cứu này không tách thành các phân nhóm bệnh tiểu đường hoặc béo phì. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bằng amlodipine 2,5-5 mg cộng với thuốc lợi tiểu amiloride và HCTZ 1,25-2,5 mg và 12,5-25 mg (n = 6529) hoặc amlodipin 2,5-5 mg cộng với telmisartan 40-80 mg (n = 6551 ) ở những bệnh nhân tăng huyết áp có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm cả bệnh tiểu đường và béo phì [41]. Gần 1/5 (18%) bệnh nhân nghiên cứu là tiểu đường, và chỉ số BMI trung bình là 26 kg/m2 [40], thu lượm một tỷ lệ lớn dân số béo phì theo theo khái niệm của JASSO [28]. Nếu mục tiêu huyết áp ([5] 140/90 mmHg hoặc [5] 130/80 mmHg đối với bệnh nhân tiểu đường hoặc suy thận) đã không đạt được, có thẻ thêm vào các thuốc chống tăng huyết khác. Sau 96 tuần, những thay đổi so với ban đầu của HA tâm thu / HA tâm trương tương tự; 27,4 / 14,3 mmHg ở nhóm amiloride / HCTZ và 27,1 / 14,5 mmHg ở nhóm telmisartan. Đạt được huyết áp mục tiêu cũng tương tự trong hai phác đồ điều trị (87,5 % so với 86,1%, tương ứng). Cả hai phương pháp điều trị đã được dung nạp tốt, phù ngoại biên là tác dụng phụ thường gặp nhất (0,3 % và 0,4% trong hai nhóm, tương ứng).

Phối hợp Olmesartan Medoxomil và Amlodipin besilat trong nghiên cứu kiểm soát tăng huyết áp (COACH) được so sánh phối hợp ức chế hệ thống renin angiotensin (RAS blocker) olmesartan và chẹn kênh canxi amlodipine với đơn trị liệu tương ứng [53]. Các phân tích nhỏ được xác định trước của các nhóm khác nhau bao gồm bệnh nhân tiểu đường và béo phì [54]. Phối hợp olmesartan / amlodipin làm giảm huyết áp 30,3 / 18,4 mmHg và 30,1 / 19,1 mmHg ở những bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường. Giảm 30,6 / 20,6 mmHg và 29,7 / 17,9 mmHg ở bệnh nhân không béo phì và béo phì, tương ứng, cũng đã được ghi nhận. Ngoài ra, 12,5% và 55,5 % bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường trong nghiên cứu COACH đạt được huyết áp mục tiêu ([5]140/90 mmHg hoặc BP[5]130/80 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường), và huyết áp mục tiêu đã đạt được 46,0% và 53,3% trong béo phì và bệnh nhân không béo phì, tương ứng. Tuy nhiên, những con số này không thể dễ dàng so với việc phân tích hiện nay, do sự khác biệt đáng kể trong huyết áp cơ bản và định nghĩa khác nhau về mục tiêu huyết áp.

Huyết áp mục tiêu cho bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh tiểu đường đã là một đề tài của nhiều cuộc thảo luận [55]. Mục tiêu dưới 130/80 mmHg được khuyến cáo ở những bệnh nhân cho đến khi mới gần đây, khi các mục tiêu của châu Âu đã được dễ dàng hơn “càng nhiều càng tốt dưới 140/90 mmHg” [17] thay đổi được khởi đầu bằng các kết quả nghiên cứu mới đây, bao gồm các kết quả từ ACCORD và INVEST. Đó là bằng chứng từ các dữ liệu được trình bầy ở đây, các mục tiêu thấp hơn đã đạt ở số bệnh nhân ít hơn không thay đổi so với mục tiêu dưới 140/90 mmHg đã được khuyến cáo (Bảng 5). Một phân tích nhỏ gần đây của nghiên cứu ONTARGET nghiên cứu tác động của cả hai ngưỡng huyết áp trên hậu quả tim mạch. Điều thú vị, trong khi một số lợi ích đã được ghi nhận trong mạch máu não và protein niệu của mục tiêu nghiêm ngặt hơn 130/80 mmHg, kết quả tim mạch tổng thể được cải thiện chỉ ở những bệnh nhân đạt cao hơn mục tiêu huyết áp 140/90 mmHg [56]. Hơn nữa, gần đây công bố nghiên cứu ngẫu nhiên Olmesartan và bảo vệ microalbuminuria trong tiểu đường (Randomized  Olmesartan  And Diabetes MicroAlbuminuriaProtection: ROADMAP) bao gồm 57 4447 bệnh nhân tiểu đường được điều trị bằng olmesartan hoặc giả dược, cộng với thuốc hạ huyết áp không phải chẹn thụ thể angiotensin khac, để đạt được mục tiêu huyết áp [5] 130/80 mmHg. Gộp lại, 80% của nhóm olmesartan có thể đạt được mục tiêu so với 71% nhóm dùng giả dược. Các nhà nghiên cứu thông báo olmesartan được kết hợp với làm chậm khởi đầu của microalbuminuria so với giả dược, nhưng lợi ích này đã bị mất khi hai nhóm đã được điều chỉnh cho sự khác biệt huyết áp (3.1/1.9 mmHg ủng hộ của nhóm olmesartan). Tuy nhiên, tần số tử vong tim mạch cao hơn một cách có nghĩa nhận thấy trong nhóm olmesartan so với nhóm dùng giả dược (15 so với 3; p ¼ 0,01). Mặc dù lý do cho điều này vẫn chưa rõ ràng, chúng tôi đề xuất hai cơ chế có thể tham gia. Thứ nhất, huyết áp tâm trương là quan trọng đối với lưu lượng máu mạch vành và huyết áp tâm trương thấp có thể làm giảm tưới máu mạch vành [58]. Điều này có thể được liên kết với cái gọi là hiệu ứng đường cong chữ J trong đó sự gia tăng các biến cố tim mạch tiên phát, chẳng hạn như nhồi máu cơ tim, kết hợp với huyết áp thấp hơn. Điều này đã được nhìn thấy trong một số thử nghiệm lâm sàng lớn [59,60] và các phân tích hậu kiểm [61-63]. Thứ hai, bệnh nhân tiểu đường có nguy cơ gia tăng bệnh động mạch vành nhưng không phải luôn luôn dễ dàng để chẩn đoán do bệnh đi kèm một cách tiềm tàng, chẳng hạn như bệnh động mạch ngoại biên, viêm đa thần kinh, hoặc bệnh thận do tiểu đường, chúng  làm phức tạp chẩn đoán và có thể che lấp các triệu chứng điển hình [64].

Phối hợp telmisartan và amlodipine có thể đặc biệt có lợi ở bệnh béo phì và bệnh tiểu đường khi amlodipin là trung hòa trao đổi chất và telmisartan có thể làm giảm sự khởi phát của bệnh tiểu đường. Một phân tích gộp TRANSCEND [59] và các nghiên cứu PRoFESS (Prevention   Regimen For Effectively avoidingSecondStrokes) [60] chỉ ra telmisartan có thể làm giảm nguy cơ bệnh tiểu đường mới khởi phát khoảng 16 % so với giả dược ở những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao không có suy tim [65]. Tuy nhiên, phân tích từ nghiên cứu TRANSCEND [59] đơn độc nhận thấy không có bằng chứng cho thấy thêm telmisartan vào việc điều trị thông thường để ngăn ngừa bệnh tiểu đường xẩy ra hoặc dẫn đến thoái hóa đường huyết lúc đói hoặc suy giảm khả năng dung nạp glucose ở những người có nguy cơ cao đối với bệnh lý tim mạch nhưng tránh được bệnh tiểu đường [66]. Sự khác biệt này có thể là do các tiêu chí khác nhau đã được sử dụng trong hai phân tích và / hoặc không đầy đủ sức mạnh của một nghiên cứu cho thấy tác dụng phòng ngừa vừa phải. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng khẳng định tác dụng có lợi của telmisartan trên dấu hiệu của kháng insulin; những tác động lớn nhất bằng liều 80 mg [67]. Telmisartan phần kích hoạt gamma thụ cảm thể được hoạt hóa bằng sản sinh nhanh chóng peroxisome, có thể cải thiện độ nhạy cảm insulin, và được báo cáo vượt trội so với ức chế thụ cảm thể angiotensin khác trong việc giảm mức đường huyết lúc đói và tăng mức độ adiponectin [67,68]. Trong một đánh giá 763 bệnh nhân trong 8 nghiên cứu, telmisartan làm giảm đường huyết lúc đói trung bình 8,63 mg / dL (95% CI 12,29-4,98 mg / dL ; p [5] 0.00001 ) và tăng mức độ adiponectin trung bình 0,93 mg / dL (95% CI 0,28-0,59 mg / dL ; p ¼ 0,005) so với các ức chế thụ cảm thể angiotensin khác [67].

Phối hợp telmisartan và amlodipine thường được dung nạp tốt qua các nghiên cứu, với tất cả tần số tác dụng phụ tương tự như  thông báo với telmisartan và amlodipine đơn trị liệu. Phần lớn các tác dụng phụ có cường độ nhẹ hoặc vừa phải, và các tác dụng phụ của thuốc thường xuyên nhất là phù ngoại biên, đau đầu và chóng mặt. Tỷ lệ điều trị ngừng điều trị do tác dụng phụ nói chung là tương tự giữa sự phối hợp telmisartan / amlodipine và đơn trị liệu tương ứng.

Phù ngoại biên là một tác dụng phụ thông thường của điều trị amlodipine do giãn động mạch chiếm ưu thế [69]. Việc bổ sung một ức chế thụ cảm thể angiotensin làm giảm tỷ lệ phù bằng cách giảm sức đề kháng sau mao mạch [70]. Việc bổ sung telmisartan vào trị liệu amlodipine đã cho thấy giảm tỷ lệ phù do amlodipine gây ra, thể tích mắt cá chân được đo, trong khi hoạt hóa giao cảm phản xạ đo amlodipine gây ra giảm đi do thêm telmisartan vào [71]. Một trong những nghiên cứu mô tả ở đây [44] thấy phù ngoại biên do đáp ứng với amlodipine thường ở bệnh nhân béo phì, tiểu đường, hoặc hội chứng chuyển hóa hơn so với những người không có. Telmisartan làm giảm phù nề trong các quần thể, với ảnh hưởng lớn nhất ở những bệnh nhân béo phì, mặc dù tỷ lệ phù nhẹ (tức là, không có ảnh hưởng về mặt lâm sàng) dường như là cao hơn ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường đồng bệnh tật. Lý do cho điều này vẫn còn cần làm sáng tỏ. Một yếu tố có thể là vì tuần hoàn bị suy giảm ở những bệnh nhân tiểu đường do tổn thương vi mạch máu và thần kinh ngoại biên, đó là đặc trưng của bệnh tiểu đường [72]

Kết luận

 

Kết quả của một số nghiên cứu lâm sàng chứng minh sự kết hợp telmisartan và amlodipine có hiệu quả trong việc giảm huyết áp ở những bệnh nhân béo phì, tiểu đường, hoặc hội chứng chuyển hóa, và đa số bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp. Sự phối hợp này cũng dung nạp tốt. Vì vậy, sự phối hợp telmisartan / amlodipine có thể được coi là một lựa chọn phù hợp để kiểm soát huyết áp và giảm nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân tăng huyết áp có thêm nguy cơ.

 

Tài liệu tham khảo

1.   WHO. Global Health  Risks:  Mortality and Burden of Disease  Attributable to
Selected  Major Risk. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2009
2.   Ezzati M, Oza S, Danaei G, Murray CJ. Trends and cardiovascular  mortality effects  of state-level  blood pressure  and uncontrolled  hypertension  in the United States.  Circulation 2008;117:905-14
3.   Sharma  AM, Weir MR. The role of angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy. Postgrad Med 2011;123:109-21
4.   Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Global estimates  of the prevalence  of dia- betes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:4-14
5.   Berghofer  A, Pischon  T, Reinhold T, et al. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic  review. BMC Public Health 2008;8:200
6.   Banegas JR, Segura J, Ruilope LM, et al. Blood pressure control and physician management   of  hypertension   in  hospital hypertension  units in  Spain. Hypertension 2004;43:1338-44
7.   Adelman   RD.  Obesity  and renal disease. Curr  Opin Nephrol Hypertens
2002;11:331-5
8.   Yanai H, Tomono  Y, Ito K, et al. The underlying mechanisms  for development of hypertension  in the metabolic syndrome. Nutr J 2008;7:10
9.   Grundy SM, Hansen B, Smith  Jr SC, et al. Clinical management  of metabolic
syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference  on scientific issues related to management.  Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:e19-24
10.   Mancia G, De BG, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial  Hypertension:   The Task  Force  for the Management   of Arterial Hypertension   of  the European   Society  of  Hypertension   (ESH) and of  the European  Society  of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87
11.   Alberti KG, Zimmet  PZ. Definition, diagnosis   and classification  of diabetes mellitus  and its complications.  Part 1:  diagnosis  and classification   of diabetes  mellitus  provisional report of  a WHO consultation.   Diabet  Med
1998;15:539-53
12.   The  IDF consensus  worldwide definition of the metabolic syndrome. 2012
13.   Kassi E, Pervanidou  P, Kaltsas G, Chrousos  G. Metabolic syndrome:  defini- tions and controversies. BMC Med 2011;9:48
14.   Chobanian AV, Bakris  GL, Black  HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee  on Prevention,  Detection,  Evaluation, and Treatment  of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52
15.   Cushman   WC, Evans  GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood- pressure  control in    type  2   diabetes  mellitus. N    Engl    J   Med
2010;362:1575-85
16.   Denardo SJ, Messerli FH, Gaxiola E, et al. Coronary revascularization strategy and outcomes according to blood pressure  (from the International Verapamil SR-Trandolapril Study [INVEST]). Am J Cardiol 2010;106:498-503
17.   Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guide- lines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58
18.   Gradman  AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hyperten- sion. J Clin Hypertens  (Greenwich) 2011;13:146-54
19.   Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at
high cardiovascular risk treated with regimens based  on valsartan or amlo- dipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31
20.   Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure  dependent  and inde-
pendent  effects of antihypertensive treatment  on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004;363:2049-51
21.   Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with
an antihypertensive  regimen  of amlodipine  adding  perindopril as required versus atenolol  adding bendroflumethiazide  as  required,   in  the Anglo- Scandinavian   Cardiac Outcomes Trial–Blood   Pressure Lowering    Arm (ASCOT-BPLA):     a   multicentre randomised controlled trial.    Lancet
2005;366:895-906
22.   Bakris GL, Sarafidis  PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed- dose combination  therapies  in patients  with hypertension  at high  risk  for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified  secondary  analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010;375:1173-81
23.   White WB, Littlejohn TW, Majul CR, et al. Effects of telmisartan  and amlodi-
pine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press  Monit 2010;15:205-12
24.   Littlejohn III  TW, Majul CR, Olvera R, et al. Results of treatment  with telmi-
sartan–amlodipine  in hypertensive  patients.  J Clin Hypertens  (Greenwich)
2009;11:207-13
25.   Littlejohn III  TW, Majul CR, Olvera  R, et al. Telmisartan  plus amlodipine in patients  with moderate  or severe hypertension:  results from  a subgroup analysis  of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4    4 factorial study. Postgrad Med 2009;121:5-14
26.   WHO.   Physical status: the  use  and  interpretation   of  anthropometry.
Report  of  a WHO Expert  Committee.   World  Health  Organ  Tech Rep Ser
1995;854:1-452
27.   WHO. Appropriate body-mass  index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies.  Lancet 2004;363:157-63
28.   JASSO. Guidelines for diagnosis  and treatment  of obesity and its comorbid-
ities. 1999
29.   Neutel JM, Mancia G, Black HR, et al. Single-pill combination of telmisartan/ amlodipine in patients with severe hypertension: results from the TEAMSTA severe  HTN study.  J Clin Hypertens  (Greenwich) 2012;14:206-15
30.   Sharma AM, Bakris G, Neutel JM, et al. Single-pill combination of telmisartan/
amlodipine versus amlodipine monotherapy in diabetic hypertensive patients:
an  8-week randomized,   parallel-group,   double-blind   trial.   Clin  Ther.
2012;34:537–51
31.   Boehringer Ingelheim International GmbH. A randomised,  double-blind trial to compare telmisartan 40 mg plus amlodipine 5 mg fixed-dose combination to amlodipine 5 mg monotherapy in patients not controlled with amlodipine 5 mg (clinical trial results database;  trial no. 1235.13).  2011
32.   Boehringer Ingelheim International GmbH. A randomised,  double-blind trial to
compare telmisartan 40 mg plus amlodipine 5 mg fixed-dose combination to telmisartan 40 mg monotherapy  in patients  not controlled with telmisartan
40 mg (clinical trial results database; trial no. 1235.14). 2011
33.   Neldam S, Lang M, Jones  R. Telmisartan and amlodipine single-pill combi- nations vs amlodipine monotherapy for superior blood pressure  lowering and improved tolerability in patients  with uncontrolled hypertension:  results of the TEAMSTA-5 study.  J Clin Hypertens  (Greenwich) 2011;13:459-66
34.   Neldam S, Edwards C, Jones  R. Switching patients with uncontrolled hyper-
tension on amlodipine 10 mg to single-pill combinations  of telmisartan  and amlodipine:   results of   the  TEAMSTA-10   study. Curr   Med Res Opin
2011;27:2145-53
35.   Neldam S, Edwards C, Lang M, Jones  R. Long-term tolerability and efficacy of single-pill combinations of telmisartan 40–80  mg plus amlodipine 5 or 10 mg in patients not initially controlled  on amlodipine  5 or 10 mg: open-label, long- term follow-ups of the TEAMSTA-5 and  TEAMSTA-10 studies. Curr Therapeut Res 2012;73:65-84
36.   Sharma  A, Bagchi A, Kinagi SB, et al. Results of a comparative, phase III, 12- week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment  of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlo- dipine versus  amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II  hyper- tension.  Clin Ther 2007;29:2667-76
37.   Faruqui   AA. Evaluation   of  safety and efficacy  of  telmisartan–amlodipine
combination  in     treating   hypertension.  J    Indian     Med   Assoc
2008;106:612-14,624
38.   Yuan H, Cai J, Huang Z. Amlodipine plus telmisartan  or amiloride for hyper- tensive patients:  focus on effects on metabolic profiles. Presented  at the American   Society  of  Hypertension   26th Annual  Scientific  Meeting   and Exposition,   New   York,  USA,  2011.  Poster PO-160. J  Clin  Hypertens
2011;13(Suppl  1):A80
39.   Cai J, Huang  Z, Cui R, et al. Amlodipine plus telmisartan or amiloride  for hypertension  in moderate  and high-risk patients:  a 24-week  observation. Presented at the American  Society of Hypertension  26th Annual Scientific Meeting  and Exposition,   New  York,  USA,  2011. Poster PO-161. J Clin Hypertens 2011;13(Suppl 1):A80
40.   Wang W,  Ma  L,  Zhang Y,   et al. The combination   of  amlodipine   and
angiotensin receptor blocker or diuretics in high-risk hypertensive patients:
rationale, design  and   baseline  characteristics. J   Hum   Hypertens
2011;25:271-7
41.   Ma L, Wang  W, Zhao  Y, et al. Combination of amlodipine plus angiotensin receptor blocker or diuretics in high-risk hypertensive patients:  a 96-week efficacy and safety study. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:137-42
42.   Fogari   R,  Derosa G,  Zoppi   A,  et  al. Effect  of  telmisartan–amlodipine
combination at   different doses  on   urinary albumin excretion in hypertensive  diabetic patients with  microalbuminuria.    Am  J  Hypertens
2007;20:417-22
43.   Faruqui  AA, Kadam  GG, Joshi C. Treatment of hypertension: postmarketing surveillance study results of telmisartan  monotherapy, fixed dose combination of   telmisartan þ hydrochlorothiazide/amlodipine.   J   Indian   Med Assoc
2009;107:730-3
44.   Guthrie RM, Dahlof B, Jamerson  KA, et al. Efficacy and tolerability of telmi- sartan plus amlodipine in added-risk  hypertensive  patients.  Curr Med Res Opin 2011;27:1995-2008
45.   Littlejohn   3rd  TW,    Ruilope    LM,    Chrysant SG,   et  al.  Efficacy    of
telmisartan in   combination    with   amlodipine    in   obese  hypertensive patients:   sub-analysis  from     a    factorial  design   study.   2009. Presented at  the  19th  Scientific   Meeting of   the  European Society of  Hypertension.    Milan,   Italy,  2009
46.   Littlejohn 3rd TW, Mancia G, Christensen S, et al. Telmisartan and amlodipine
in combination  are effective at lowering 24-h blood pressure  in diabetic and obese hypertensive  patients: findings   of   an  ABPM   sub-study. 2009. Presented at  the 19th Scientific  Meeting   of  the European   Society  of Hypertension.  Milan, Italy, 2009
47.   Moen MD. Telmisartan/amlodipine:   single-pill combination  in hypertension.
Am J Cardiovasc Drugs 2010;10:401-12
48.   Littlejohn 3rd TW, Ruilope LM, Raskin P, et al. Telmisartan in combination with amlodipine provides a highly effective and well-tolerated treatment  option for hypertensive  patients  with diabetes:  sub-analysis  from a factorial  design study.  2009. Presented  at the 19th Scientific  Meeting  of  the European Society of Hypertension.  Milan, Italy, 2009
49.   Yusuf S, Teo KK, Pogue  J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at
high risk for vascular  events.  N Engl J Med 2008;358:1547-59
50.   Jamerson   K, Weber  MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide   for  hypertension   in  high-risk  patients.   N Engl J Med
2008;359:2417-28
51.   MICARDIS. Summary of Product Characteristics. 2011. Boehringer Ingelheim Pharma  GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Germany.  Available at http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Informa tion/human/000209/WC500027641.pdf
52.   Liu W, Wang W, Song SW, et al. Synergism of telmisartan and amlodipine on
blood pressure  reduction and cardiorenal protection in hypertensive  rats. J Cardiovasc Pharmacol 2011;57:308-16
53.   Chrysant  SG, Melino M, Karki S, et al. The combination of olmesartan medox- omil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure:  COACH, arandomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587-604
54.   Chrysant SG, Lee J, Melino M, et al. Efficacy and tolerability of amlodipine  plus olmesartan  medoxomil in patients with difficult-to-treat hypertension. J Hum Hypertens 2010;24:730-8
55.   Bakris  GL. CON: blood  pressure treatment  goal for  patients   with  diabe- tes   should  be5130/80 mm   Hg.    J    Clin     Hypertens (Greenwich)
2011;13:263-5
56.   Mancia  G, Schumacher   H, Redon  J, et al. Blood pressure  targets  recom- mended by guidelines and incidence of cardiovascular and renal events in the Ongoing Telmisartan  Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET). Circulation 2011;124:1727-36
57.   Haller  H, Ito S, Izzo Jr JL, et al. Olmesartan  for the delay or prevention  of microalbuminuria in type 2 diabetes.  N Engl J Med 2011;364:907-17
58.   Messerli FH, Panjrath GS. The J-curve between blood pressure and coronary artery disease or essential  hypertension: exactly how essential?  J Am Coll Cardiol 2009;54:1827-34
59.   Yusuf S, Teo K, Anderson  C, et al. Effects of the angiotensin-receptor  blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angio- tensin-converting  enzyme  inhibitors: a randomised  controlled trial. Lancet 2008;372:1174-83
60.   Yusuf S, Diener HC, Sacco  RL, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular  events.  N Engl J Med 2008;359:1225-37
61.   Bangalore S, Messerli  FH, Wun CC, et al. J-curve revisited: an analysis  of blood pressure  and cardiovascular  events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Eur Heart J 2010;31:2897-908
62.   Messerli  FH, Mancia  G, Conti CR, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure  in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous?  Ann Intern Med 2006;144:884-93
63.   Sleight P. Clinical evidence  from ONTARGET: the value of an angiotensin II receptor blocker and an angiotensin-converting  enzyme inhibitor. J Hypertens Suppl 2009;27:S23-S29
64.   Albers   AR,  Krichavsky  MZ,  Balady   GJ. Stress testing in  patients with
diabetes   mellitus:  diagnostic  and   prognostic  value.   Circulation
2006;113:583-92
65.   Kurtz TW, Klein U. Next generation  multifunctional angiotensin receptor blockers. Hypertens Res 2009;32:826-34
66.   Barzilay JI, Gao P, Ryden L, et al. Effects of telmisartan  on glucose levels in
people at high risk for cardiovascular  disease  but free from diabetes:  the
TRANSCEND study. Diabetes Care 2011;34:1902-7
67.   Suksomboon   N,  Poolsup  N,  Prasit T.  Systematic   review  of  the effect  of telmisartan on insulin sensitivity in hypertensive  patients  with insulin resis- tance or diabetes. J Clin Pharm Ther 2012;37:319-27
68.   Bekki H, Yamamoto  K, Sone  M, et al. Beneficial cardiometabolic  actions  of
telmisartan plus amlodipine therapy in elderly patients with poorly controlled hypertension.  Clin Cardiol 2011;34:261-5
69.   Makani H, Bangalore  S, Romero J, et al. Peripheral edema associated with
calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate – a meta-analysis  of randomized trials. J Hypertens 2011;29:1270-80
70.   Makani H, Bangalore  S, Romero J, et al. Effect of renin–angiotensin  system
blockade on calcium channel  blocker-associated  peripheral edema. Am J Med 2011;124:128-35
71.   Fogari R, Zoppi A, Maffioli P, et al. Effect of telmisartan  addition to amlodipine
on ankle edema  development in treating hypertensive patients.  Expert Opin
Pharmacother 2011;12:2441-8
72.   McGill  JB. Improving  microvascular  outcomes   in  patients with  diabetes through management  of hypertension. Postgrad Med 2009;121:89-101