Phối hợp Rosuvastatin và thuốc hạ áp ở đối tượng nguy cơ trung bình, không có bệnh tim mạch – Lợi ích được chứng minh từ thử nghiệm lâm sàng Hope-3

0
216

Bệnh tim mạch là nguyên nhân chính của tử vong và bệnh tật trên thế giới [1]. Cả huyết áp tâm thu và lipoprotein tỉ trọng thấp cholesterol (LDL-C) có mối liên quan với bệnh tim mạch và chiếm 2/3 nguy cơ bệnh tim mạch trong dân số [2-4].

 

ThS. BS TRẦN CÔNG DUY

Bộ môn Nội Tổng Quát

Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

 

Do đó, việc phối hợp giảm LDL-C và huyết áp có thể có tác dụng giảm biến cố tim mạch nhiều hơn từng liệu pháp đơn thuần. Do phần lớn các biến cố tim mạch xảy ra ở những người nguy cơ trung bình không có tiền sử bệnh tim mạch, nên chiến lược điều trị LDL-C và huyết áp trong dân số rộng rãi có thể hiệu quả hơn là chỉ nhắm đến các đối tượng nguy cơ cao [5]. Nhận định này hình thành cơ sở cho quan niệm viên phối hợp với giả thuyết giảm biến cố tim mạch nhiều hơn bằng cách điều trị thuốc phối hợp ở những người trung niên và lớn tuổi trong dân số chung [6],[7].

Nhóm tác giả nghiên cứu HOPE-3 đã đánh giá tác dụng của một statin mạnh với liều trung bình (không theo dõi lipid) so với giả dược, viên phối hợp liều trung bình cố định của ức chế thụ thể angiotensin và lợi tiểu (không có mục tiêu huyết áp) so với giả dược và phối hợp cả hai biện pháp điều trị so với giả dược kép trong phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng. Bài báo này tập trung nói về hiệu quả và tính an toàn của phối hợp giảm LDL-C và huyết áp so với giả dược.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation)-3 là một thử nghiệm đa trung tâm, quốc tế, dài hạn, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược với thiết kế giai thừa 2×2. Nghiên cứu đánh giá việc giảm cholesterol bằng rosuvastatin so với giả dược, giảm huyết áp bằng phối hợp candesartan và hydrochlorothiazide so với giả dược, và phối hợp giảm cholesterol và huyết áp so với giả dược kép trong phòng ngừa biến cố tim mạch ở những người không có bệnh tim mạch và nguy cơ trung bình (nguy cơ biến cố tim mạch nặng hàng năm khoảng 1%) [8]. Thử nghiệm này được tiến hành tại 228 trung tâm ở 21 quốc gia.

Tiêu chuẩn nhận bệnh

Thử nghiệm nhận vào nam ≥ 55 tuổi hoặc nữ ≥ 65 tuổi không có bệnh tim mạch và có ít nhất một yếu tố nguy cơ khác: tỉ số vòng eo – hông tăng, tiền sử HDL-C thấp, hút thuốc lá hiện tại hoặc gần đây, rối loạn đường huyết, tiền sử gia đình bệnh mạch vành sớm và rối loạn chức năng thận. Nghiên cứu cũng nhận vào nữ ≥ 60 tuổi có ít nhất hai yếu tố nguy cơ. Những người có bệnh tim mạch và chỉ định hoặc chống chỉ định với statin, ức chế thụ thể angiotensin, ức chế men chuyển angiotensin hoặc lợi tiểu thiazide bị loại bỏ khỏi nghiên cứu. Thử nghiệm không đặt ra mức lipid hoặc huyết áp chuyên biệt để nhận vào. Nồng độ lipid và đường huyết đói được đo để thông báo với bác sĩ về nguy cơ của người tham gia, nhưng tiêu chuẩn nhận vào của thử nghiệm dựa vào nguyên tắc không chắc chắn (uncertainty principle): chỉ loại bỏ những người có chỉ định rõ ràng hoặc chống chỉ định với các thuốc thử nghiệm theo đánh giá của bác sĩ và các hướng dẫn, tiêu chuẩn thực hành tại nơi nghiên cứu.

PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH

Những người thích hợp tham gia vào pha run-in mù đơn, trong đó họ nhận cả hai biện pháp điều trị tích cực (giảm huyết áp và giảm cholesterol) trong 4 tuần. Những người tham gia tuân thủ chế độ điều trị và không có tác dụng phụ nặng được phân ngẫu nhiên vào nhóm phổi hợp candesartan 16 mg/ngày và hydrochlorothiazide (12,5 mg/ngày) hoặc giả dược và rosuvastatin 10 mg/ngày hoặc giả dược.

Các lần tái khám theo dõi xảy ra vào tuần thứ 6 và tháng thứ 6 sau khi phân nhóm và mỗi 6 tháng sau đó. Người tham gia được tư vấn về lối sống theo nhu cầu cá nhân và đo huyết áp vào mỗi lần khám trong năm đầu tiên và mỗi năm sau đó. Nồng độ lipid được xét nghiệm ban đầu ở tất cả người tham gia và 1 năm, 3 năm và vào cuối thử nghiệm ở 10 đến 20% người tham gia (đại diện cho vùng địa lý và nhóm chủng tộc và sắc tộc).

Kết cục

Tất cả các biến cố tim mạch và trường hợp đái tháo đường mới mắc được ghi nhận. Có hai kết cục chính: tổ hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong (kết cục chính thứ nhất) và tổ hợp của các biến cố này cộng với ngưng tim được hồi sức, suy tim hoặc tái thông mạch máu (kết cục chính thứ hai). Kết cục phụ là tổ hợp của các biến cố bao gồm kết cục chính thứ hai cộng với đau thắt ngực có chứng cứ thiếu máu cục bộ cơ tim. Kết cục này được xác nhận bởi Ủy ban điều hành vào ngày 15/ 7/2015 và không chỉnh sửa đề cương trước khi xóa mù vào ngày 3/11/2015. Vào thời điểm đó, kết cục thận bị loại bỏ do hạn chế của độ mạnh nghiên cứu. Các kết cục khác đã xác định trước bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân, các thành phần của kết cục chính, đái tháo đường mới mắc, chức năng nhận thức (ở người tham gia ≥ 70 tuổi) và rối loạn chức năng cương ở nam.

Phân tích thống kê

Với tỉ lệ biến cố hàng năm ước đoán là 1% đối với kết cục chính thứ nhất ở nhóm giả dược kép, thời gian theo dõi trung bình 5,5 năm, tỉ lệ không tuân thủ điều trị tích lũy 23%, tỉ lệ mất mẫu 11% và tỉ lệ mất theo dõi dưới 1%, nhóm nghiên cứu ước đoán cỡ mẫu 12.700 người (trong đó 6.348 người được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị hoặc giả dược kép) sẽ cho độ mạnh 80% để phát hiện nguy cơ kết cục chính của nhóm điều trị thấp hơn nhóm giả dược kép ít nhất 35% [8].

Phân tích chính được thực hiện theo nguyên tắc dự định điều trị (intention-to-treat principle). Đường cong sống còn được vẽ bằng thủ thuật Kaplan-Meier. Mô hình tỉ lệ nguy cơ Cox được sử dụng để ước đoán tác dụng điều trị và đánh giá ảnh hưởng ở các phân nhóm. Không có sự tương tác ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị. Trị số p dưới 0,05 được sử dụng để kiểm định cả hai kết cục chính khi so sánh nhóm điều trị phối hợp so với nhóm giả dược kép ở 6.348 người tham gia. Phân tích dưới nhóm dựa vào giả thuyết xác định trước được thực hiện theo một phần ba nguy cơ ban đầu (xác định theo thang điểm nguy cơ INTERHEART) [12] của huyết áp tâm thu và nồng độ LDL-C. Phân tích hậu kiểm biến cố tái phát được thực hiện để mô tả ảnh hưởng đối với nguy cơ của tổng các biến cố tim mạch.

KẾT QUẢ

Đối tượng nghiên cứu và theo dõi

Có 12.705 người tham gia tuân thủ chế độ điều trị và không có tác dụng phụ nặng trong pha run-in trải qua phân nhóm ngẫu nhiên. 3.180 người được phân vào nhóm candesartan-hydrochlorothiazdie và rosuvastatin (điều trị phối hợp), 3.181 người ở nhóm rosuvastatin và giả dược, 3.176 người ở nhóm candesartan-hydrochlorothiazdie và giả dược, và 3.168 người ở nhóm giả dược kép. Đặc điểm ban đầu của đối tượng nghiên cứu được mô tả ở Bảng 1. Tuổi trung bình của người tham gia là 65,7 và 46,2% người tham gia là nữ. Huyết áp tâm thu trung bình là 138,1 mmHg, và nồng độ LDL trung bình là 127,8 mg/dl (3,3 mmol/l). Thời gian theo dõi trung vị là 5,6 năm. Vào cuối thử nghiệm, 12.587 người tham gia còn sống (99,1%).

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân

 

 

 

Đặc điểm

Candesartan– Hydrochlorothiazide và Rosuvastatin (N= 3180)

 

Rosuvastatin và      giả dược (N= 3181)

Candesartan– Hydrochlorothiazide và      giả dược (N= 3176)

 

Giả dược và giả dược (N= 3168)

 Tuổi — năm

65,7±6,3

65,8±6,4

65,6±6,4

65,7±6,3

 Giới nữ — số bệnh nhân (%)

1465 (46,1)

1486 (46,7)

1445 (45,5)

1478 (46,7)

 Yếu tố nguy cơ tim mạch — số bệnh nhân (%)

 Tỉ số vòng eo – hông tăng

2771 (87,1)

2769 (87,0)

2740 (86,3)

2754 (86,9)

 Hút thuốc lá hiện tại hoặc gần đây

889 (28,0)

851 (26,8)

893 (28,1)

891 (28,1)

 Nồng độ  HDL cholesterol thấp

1201 (37,8)

1143 (35,9)

1096 (34,5)

1148 (36,2)

 Rối loạn đường huyết đói hoặc rối loạn dung nạp glucose

392 (12,3)

417 (13,1)

407 (12,8)

400 (12,6)

 Đái tháo đường sớm

196 (6,2)

178 (5,6)

190 (6,0)

167 (5,3)

 Tiền sử gia đình bệnh mạch vành sớm

834 (26,2)

841 (26,4)

834 (26,3)

826 (26,1)

 Rối loạn chức năng thận sớm

89 (2,8)

80 (2,5)

95 (3,0)

86 (2,7)

 Tăng huyết áp

1200 (37,7)

1203 (37,8)

1198 (37,7)

1213 (38,3)

 2 yếu tố nguy cơ

1486 (46,7)

1516 (47,7)

1486 (46,8)

1438 (45,4)

 ≥3 yếu tố nguy cơ

795 (25,0)

750 (23,6)

743 (23,4)

780 (24,6)

 Huyết áp — mm Hg

 Tâm thu

138,2±14,8

137,9±15,0

138,2±14,7

137,9±14,6

 Tâm trương

      81,9±9,4

81,8±9,3

82,0±9,3

81,8±9,2

 Tần số tim — lần/phút

73,0±10,3

72,6±10,2

72,9±10,1

72,5±10,3

 Chỉ số khối cơ thể

      27,2±4,8

27,1±4,8

27,1±4,8

27,1±4,7

 Tỉ số vòng eo – hông

0,94±0,08

0,94±0,08

0,94±0,08

0,94±0,09

 Cholesterol — mg/dl

 Toàn phần

201,3±43,5

201,8±41,6

201,5±41,7

201,2±41,7

 LDL

127,0±37,0

128,6±35,2

127,9±36,0

127,9±36,0

 HDL

44,7±14,1

44,8±13,7

45,1±13,7

44,8±13,8

 Triglycerides — mg/dl

 Trung vị

128,3

129,2

126,5

126,5

 Khoảng tứ phân vị

92,0–182,3

93,8–176,1

92,9–178,8

92,9–174,9

 Đường huyết đói — mg/dl

 Trung vị

96,0

95,4

95,4

95,4

 Khoảng tứ phân vị

87,0–106,2

86,4–106,0

86,4–106,0

87,0–106,0

 Apolipoprotein B — g/l

1,02±0,27

1,03±0,26

1,02±0,26

1,02±0,26

 Apolipoprotein A1 — g/l

1,46±0,34

1,46±0,34

1,47±0,34

1,46±0,33

 Tỉ số apolipoprotein B / apolipoprotein A

0,75±0,36

0,75±0,31

0,74±0,31

0,74±0,32

 Protein phản ứng C siêu nhạy — mg/l

 Trung vị

2,1

2,0

2,0

2,0

 Khoảng tứ phân vị

1,0–4,1

1,0–3,9

1,0–4,0

1,0–3,8

 Creatinine huyết thanh — mg/dl

0,90±0,22

0,89±0,22

0,90±0,22

0,90±0,21

 Điểm số nguy cơ INTERHEART

14,6±5,2

14,5±5,2

14,5±5,1

14,3±5,2

 Chủng tộc hoặc sắc tộc — số bệnh nhân (%)

 Trung Quốc

922 (29,0)

932 (29,3)

922 (29,0)

915 (28,9)

 Hispanic

864 (27,2)

880 (27,7)

875 (27,6)

877 (27,7)

 Da Trắng

651 (20,5)

635 (20,0)

633 (19,9)

627 (19,8)

 Nam Á

465 (14,6)

462 (14,5)

467 (14,7)

460 (14,5)

 Châu Á khác

169 (5,3)

172 (5,4)

173 (5,4)

182 (5,7)

 Da Đen

58 (1,8)

55 (1,7)

58 (1,8)

54 (1,7)

 Khác

51 (1,6)

45 (1,4)

48 (1,5)

53 (1,7)

 Thuốc sử dụng — số bệnh nhân (%)

 Ezetimibe

7 (0,2)

4 (0,1)

3 (0,1)

3 (0,1)

 Niacin

4 (0,1)

2 (0,1)

2 (0,1)

3 (0,1)

 Aspirin

358 (11,3)

328 (10,3)

381 (12,0)

326 (10,3)

 Ức chế beta

259 (8,1)

245 (7,7)

265 (8,3)

251 (7,9)

 Ức chế canxi

444 (14,0)

497 (15,6)

484 (15,2)

460 (14,5)

 Ức chế alpha

38 (1,2)

38 (1,2)

34 (1,1)

31 (1,0)

 Lợi tiểu nonthiazide

23 (0,7)

16 (0,5)

13 (0,4)

13 (0,4)

 Kháng Aldosterone

3 (0,1)

9 (0,3)

3 (0,1)

2 (0,1)

 Thuốc hạ đường huyết uống

92 (2,9)

75 (2,4)

84 (2,6)

86 (2,7)

 

Sự tuân thủ chế độ thử nghiệm

Trong số những người tham gia nhóm candesartan-hydrochlorothiazide và rosuvastatin, 83,6% sử dụng cả hai thuốc vào năm 2; và 74,6% sử dụng hai thuốc vào cuối thử nghiệm; tỉ lệ tương ứng ở nhóm giả dược kép là 83,3% và 71,8%. Trong nhóm điều trị phối hợp, thêm 1,6% người chỉ sử dụng rosuvastatin vào năm 2; và 2,9% người chỉ sử dụng rosuvastatin vào cuối thử nghiệm; thêm 1,4% và 1,5% chỉ sử dụng candesartan-hydrochlorothiazide vào những thời điểm tương ứng. Trong nhóm giả dược kép; 1,2% người tham gia chỉ sử dụng giả dược rosuvastatin vào năm 2; và 1,6% người chỉ sử dụng rosuvastatin vào cuối thử nghiệm; 1,9% và 3,5% người tham gia chỉ sử dụng candesartan-hydrochlorothiazide vào hai thời điểm đó.

Huyết áp và nồng độ lipid

Trong thời gian thử nghiệm, huyết áp tâm thu trung bình ở nhóm điều trị phối hợp thấp hơn 6,2 mmHg so với nhóm giả dược kép, huyết áp tâm trương trung bình thấp hơn 3,2 mmHg và nồng độ LDL-C thấp hơn 33,7 mg/dl (0,87 mmol/l) (Hình 1) (P<0,001 đối với tất cả so sánh). Sự khác biệt huyết áp tương tự đối với những người tham gia nhóm candesartan-hydrochlorothiazide đơn thuần so với giả dược; sự khác biệt nồng độ LDL-C tương tự đối với những người ở nhóm rosuvastatin đơn thuần so với giả dược.

Hình 1. Huyết áp tâm thu và nồng độ LDL cholesterol ở các nhóm thử nghiệm

 

Kết cục lâm sàng

Kết cục chính thứ nhất xảy ra ở 113 (3,6%) người tham gia nhóm điều trị phối hợp và 157 (5,0%) người tham gia nhóm giả dược kép (tỉ số nguy cơ 0,71; khoảng tin cậy (KTC) 95% 0,56 – 0,90; P=0,005; sự khác biệt tương đối 29%; sự khác biệt tuyệt đối 1,4 phần trăm điểm; số người cần điều trị để phòng ngừa một biến cố: 72) (Bảng 2). Kết cục chính thứ hai xảy ra ở 136 (4,3%) người tham gia nhóm điều trị phối hợp và 187 (5,9%) người tham gia nhóm giả dược kép (tỉ số nguy cơ 0,72; khoảng tin cậy (KTC) 95% 0,57 – 0,89; P=0,003; sự khác biệt tương đối 28%; sự khác biệt tuyệt đối 1,6 phần trăm điểm; số người cần điều trị để phòng ngừa một biến cố: 63) (Bảng 2 và Hình 2).

Cũng có sự khác biệt ý nghĩa giữa hai nhóm về tỉ lệ mới mắc kết cục phụ (147 [4,6%] người tham gia nhóm điều trị phối hợp so với 205 [6,5%] người ở nhóm giả dược kép; tỉ số nguy cơ 0,71; KTC 95% 0,57 – 0,87; P=0,001) và tỉ lệ độ quỵ (32 [1,0%] so với 55 [1,7%]; tỉ số nguy cơ 0,56; KTC 95% 0,36 – 0,87; P=0,009). Có 163 người tử vong ở nhóm điều trị phối hợp và 178 người ở nhóm giả dược kép; nhóm điều trị phối hợp có ít người tử vong do nguyên nhân tim mạch hơn nhóm giả dược kép (75 so với 91), nhưng không khác biệt về số người tử vong do nguyên nhân khác (88 so với 87). Trong phân tích hậu kiểm, có ít biến cố đầu tiên và tái phát của kết cục chính thứ nhất ở nhóm điều trị phối hợp so với nhóm giả dược kép (tỉ số nguy cơ 0,68; KTC 95% 0,53 – 0,87; P=0,002) và ít hơn biến cố đầu tiên và tái phát của kết cục chính thứ hai (tỉ số nguy cơ 0,66; KTC 95% 0,52 – 0,84; P=0,001).

Bảng 2. Kết cục chính, phụ và kết cục khác

 

 

 

 Kết cục

Candesartan– Hydrochlorothiazide và Rosuvastatin (N = 3180)

Rosuvastatin       và giả dược          (N = 3181)

Candesartan– Hydrochlorothiazide    và giả dược (N = 3176)

Giả dược            và giả dược        (N = 3168)

Candesartan–Hydrochlorothiazide        và Rosuvastatin so với giả dược             và giả dược

Tỉ số nguy cơ  (KTC 95%)         Trị số P

 Kết cục chính — số bệnh nhân (%)

 Kết cục chính thứ nhất

113 (3,6)

122 (3,8)

147 (4,6)

157 (5,0)

0,71 (0,56–0,90)

0,005

 Kết cục chính thứ hai

136 (4,3)

141 (4,4)

176 (5,5)

187 (5,9)

0,72 (0,57–0,89)

0,003

 Kết cục phụ — số bệnh nhân (%)

147 (4,6)

159 (5,0)

188 (5,9)

205 (6,5)

0,71 (0,57–0,87)

0,001

 Thành phần của kết cục chính và phụ — số bệnh nhân (%)

 Tử vong do nguyên nhân tim mạch

75 (2,4)

79 (2,5)

80 (2,5)

91 (2,9)

0,82 (0,60–1,11)

 Nhồi máu cơ tim tử vong                    hoặc không  tử vong

21 (0,7)

24 (0,8)

31 (1,0)

38 (1,2)

0,55 (0,32–0,93)

 Đột quỵ tử vong hoặc không tử vong

31 (1,0)

39 (1,2)

44 (1,4)

55 (1,7)

0,56 (0,36–0,87)

 Ngưng tim được hồi sức

1 (<0,1)

3 (0,1)

1 (<0,1)

3 (0,1)

0,33 (0,03–3,18)

 Tái thông mạch máu

27 (0,8)

29 (0,9)

37 (1,2)

45 (1,4)

0,59 (0,37–0,95)

 Suy tim

10 (0.3)

11 (0,3)

11 (0,3)

18 (0,6)

0,55 (0,25–1,19)

 Đau thắt ngực với chứng cứ thiếu  máu cơ tim

25 (0,8)

31 (1,0)

26 (0,8)

38 (1,2)

0,65 (0,39–1,08)

 Kết cục khác

 Tử vong do bất kỳ nguyên nhân         — số bệnh nhân. (%)

163 (5,1)

171 (5,4)

179 (5,6)

178 (5,6)

0,91 (0,73–1,12)

 Đái tháo đường mới mắc                     — số bệnh  nhân/tổng số (%)

123/2982 (4,1)

109/3001 (3,6)

113/2984 (3,8)

113/2999 (3,8)

1,09 (0,85–1,41)

 Nhập viện — số bệnh nhân (%)

 Do nguyên nhân tim mạch

141 (4,4)

140 (4,4)

178 (5,6)

191 (6,0)

0,73 (0,59–0,91)

0,005

 Không do nguyên nhân tim mạch

463 (14,6)

418 (13,1)

436 (13,7)

443 (14,0)

1,04 (0,92–1,19)

0,52

 Biến cố đầu tiên và tái phát của kết cục chính thứ hai

 Số bệnh nhân có  ≥1 biến cố

136

141

176

187

 

 Số bệnh nhân có  ≥ 2 biến cố

29

39

30

59

 

 Số bệnh nhân có  ≥ 3 biến cố

2

4

3

13

 

 Tổng số biến cố

169

184

211

262

0,66 (0,52–0,84)

0,001

Phân tích dưới nhóm

Không có sự tương tác ý nghĩa giữa các phân nhóm về kết cục chính thứ nhất và thứ hai ở ba phân nhóm đã xác định trước theo nguy cơ đột quỵ, nồng độ LDL-C và huyết áp tâm thu ban đầu. Trong phân tích hậu kiểm của kết cục chính thứ nhất so sánh nhóm một phần ba trên của huyết áp tâm thu (> 143,5 mmHg) với nhóm hai phần ba dưới, tỉ số nguy cơ thấp hơn ở nhóm một phần ba trên (tỉ số nguy cơ 0,59; KTC 95% 0,40 – 0,85) so với nhóm hai phần ba dưới (tỉ số nguy cơ 0,82; KTC 95% 0,59 – 1,12) mặc dù trị số P = 0,19 không có ý nghĩa. Không có sự khác biệt ý nghĩa về tác dụng của điều trị phối hợp ở các phân nhóm theo tuổi, giới, chủng tộc hoặc sắc tộc.

Giảm cholesterol đơn thuần so với giảm huyết áp đơn thuần

Có xu hướng thiên về nguy cơ thấp hơn của kết cục chính thứ nhất ở nhóm rosuvastatin và giả dược so với nhóm candesartan-hydrochlorothiazdie và giả dược (122 người [3,8%] và 147 người [4,6%], tỉ số nguy cơ 0,82; KTC 95% 0,65 – 1,05; P=0,11) (Bảng 2). Có sự khác biệt ý nghĩa về nguy cơ của kết cục chính thứ hai (141 người [4,4%] ở nhóm rosuvastatin và giả dược so với 176 người [5,5%] ở nhóm candesartan-hydrochlorothiazdie và giả dược; tỉ số nguy cơ 0,79; KTC 95% 0,64 – 0,99; P=0,04).

Tác dụng phụ

Yếu cơ và hoa mắt thường gặp ở nhóm điều trị phối hợp hơn nhóm giả dược. Tỉ lệ yếu cơ hoặc đau cơ tương tự ở nhóm điều trị phối hợp và nhóm rosuvastatin và giả dược; và tỉ lệ hoa mắt, choáng váng hoặc tụt huyết áp tương tự ở nhóm điều trị phối hợp và nhóm candesartan-hydrochlorothiazide và giả dược. Tỉ lệ ngừng điều trị vĩnh viễn khác nhau không có ý nghĩa giữa nhóm điều trị phối hợp và nhóm giả dược kép (26,3% và 28,8%), và tác dụng phụ nặng cũng khác biệt không có ý nghĩa.

Hình 2. Đường cong Kaplan-Meier của kết cục chính thứ hai, đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tái thông mạch vành

BÀN LUẬN

Trong thử nghiệm HOPE-3 về phòng ngừa nguyên phát ở dân số có nguy cơ trung bình, điều trị phối hợp bằng rosuvastatin 10mg/ngày, candesartan 16mg/ngày, và hydrochlorothiazide 12,5mg/ngày trong thời gian trung vị 5,6 năm làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch hơn giả dược kép (29% nguy cơ tương đối và 1,4 phần trăm điểm nguy cơ tuyệt đối của kết cục chính thứ nhất). Số người cần điều trị trong 5,6 năm để phòng ngừa một biến cố kết cục chính thứ nhất là 72, và số người cần điều trị để phòng ngừa một biến cố kết cục chính thứ hai là 63. Trong phân tích hậu kiểm biến cố tái phát, lợi ích lớn hơn với mức độ ít.

Nồng độ LDL-C giảm khoảng 33,7mg/dl trong thời gian thử nghiệm (tương tự với 38,7mg/dl [1,00mmmol/l] như mong đợi) [8], và huyết áp tâm thu giảm 6,2mmHg (thấp hơn mức mong đợi 8mmHg). Tỉ lệ tuân thủ điều trị rosuvastatin và candesartan-hydrochlorothiazide cao, do đó mức độ giảm cholesterol và huyết áp trong mẫu dân số nghiên cứu lớn,  điều trị  qua thời gian trung vị 5,6 năm có thể mang tính đại diện hơn mức độ giảm ở các thử nghiệm nhỏ, ngắn hạn trên những người tăng huyết áp hoặc nồng độ lipid cao. Nồng độ LDL-C và huyết áp tâm thu có thể giảm nhiều hơn với chế độ điều trị tích cực hơn và các kết cục tim mạch có thể giảm nhiều hơn [14],[15], nhưng tính an toàn của tiếp cận đó cần được nghiên cứu.

Nhóm nghiên cứu thực hiện phân tích hậu kiểm dưới nhóm so sánh nhóm một phần ba trên của huyết áp tâm thu với nhóm hai phần ba dưới. Ở nhóm một phần ba trên, nguy cơ của hai kết cục chính thấp hơn khoảng 40% với điều trị phối hợp so với giả dược kép, trong khi nguy cơ tương đối chỉ thấp hơn 20% ở nhóm hai phần ba dưới. Mặc dù kiểm định tương tác giữa hai ảnh hưởng này không có ý nghĩa nhưng các kết quả này (so sánh giữa điều trị phối hợp và giả dược kép) dựa vào chỉ một nửa dân số thử nghiệm. Trong toàn bộ thử nghiệm, tương tác phân nhóm có ý nghĩa theo một phần ba huyết áp tâm thu ban đầu khi so sánh candesartan-hydrochlorothiazide với giả dược; chỉ nhóm một phần ba cao nhất của huyết áp tâm thu có lợi từ điều trị giảm huyết áp [10]. Các kết quả này phù hợp với hai phân tích gộp các thử nghiệm giảm huyết áp, cho thấy lợi ích rõ ràng của điều trị hạ áp ở những người có huyết áp tâm thu ≥ 140mmHg nhưng không có lợi ích về biến cố tim mạch ở những người với huyết áp tâm thu ban đầu dưới 140 mmHg [16],[17]. Ngược lại, tác dụng của rosuvastatin trong thử nghiệm HOPE-3 không phụ thuộc huyết áp và mức lipid. Các chứng cứ này cho thấy điều trị phối hợp (một statin và điều trị giảm huyết áp) có tác dụng tốt nhất ở những người tăng huyết áp, trong khi statin đơn thuần có tác dụng tốt nhất ở những người không tăng huyết áp.

Tỉ lệ nhồi máu cơ tim thấp hơn ở nhóm điều trị phối hợp so với nhóm giả dược kép (sự khác biệt tương đối 45%; sự khác biệt tuyệt đối 0,5% điểm), tương tự tỉ lệ đột quỵ cũng thấp hơn (sự khác biệt tương đối 44%; sự khác biệt tuyệt đối 0,8% điểm). Các kết quả này tương tự với thử nghiệm ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [18] về phối hợp giảm lipid và huyết áp (mặc dù với các chế độ giảm huyết áp khác nhau), trong đó giảm 80% nguy cơ tương đối do tác dụng của một viên phối hợp (bao gồm ba thuốc hạ áp, một statin, folate, và aspirin) [6]. Nghiên cứu HOPE-3 không sử dụng ba thuốc hạ áp do thiếu dữ liệu về tính an toàn dài hạn ở những người không tăng huyết áp. Aspirin không được sử dụng bởi vì vai trò trong phòng ngừa nguyên phát không rõ ràng [19], và các thử nghiệm folate ở các nước phương Tây gây thất vọng [20] (mặc dù trong một thử nghiệm gần đây ở Trung Quốc, nơi mà lượng folate thu nhận qua thức ăn thấp, cho thấy giảm tỉ lệ đột quỵ [21]).

Không có sự khác biệt ý nghĩa giữa nhóm điều trị phối hợp và nhóm giả dược kép về tỉ lệ đái tháo đường mới mắc, rối loạn chức năng thận, ngất, bất thường chức năng gan, các vấn đề về mắt hoặc ung thư. Mặc dù tỉ lệ đau cơ hoặc yếu cơ và hoa mắt thấp hơn ở nhóm điều trị phối hợp so với nhóm giả dược kép (0,9 phần trăm điểm và 2,2 phần trăm điểm theo thứ tự) nhưng các tác dụng phụ này hồi phục khi ngưng thuốc nghiên cứu. Chỉ có một trường hợp ly giải cơ vân (ở nhóm rosuvastatin và giả dược) phát hiện trên lâm sàng, cho thấy ít cần thiết xét nghiệm máu thường quy với chiến lược điều trị phối hợp. Hơn nữa, tiếp cận của nghiên cứu này chọn lựa bệnh nhân dựa vào tuổi và các yếu tố nguy cơ dễ xác định nghĩa là không cần tầm soát phức tạp cũng như xét nghiệm máu để khởi trị liều thấp các thuốc phối hợp. Thử nghiệm này bao gồm những người tham gia thuộc các chủng tộc và sắc tộc đa dạng từ 21 quốc gia với lợi ích và an toàn phù hợp rộng rãi.

KẾT LUẬN

Tóm lại, trong thử nghiệm HOPE-3, điều trị với liều cố định rosuvastatin và hai thuốc hạ áp có liên quan với nguy cơ biến cố tim mạch thấp hơn ý nghĩa so với giả dược ở những người nguy cơ trung bình và không có tiền sử bệnh tim mạch.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Roth GA, Forouzanfar MH, Moran AE, et al. Demographic and epidemiologic drivers of global cardiovascular mortality. N Engl J Med 2015;372:1333-41.
2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937- 52.
4. ODonnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study.  Lancet 2010;376:112-23.
5. Rose G. Strategy of prevention: lessons from cardiovascular disease. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:1847-51.
6. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003;326: 1419.
7. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 360: 2-3.
8. Lonn E, Bosch J, Pogue J, et al. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants baseline characteristics. Can J Cardiol 2016;32: 311-8.
9. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016;374:2021-31.
10. Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, et al. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016; 374: 2009-20.
11. Sackett  DL.  Why  randomized  controlled trials fail but neednt. 1. Failure to gain “coal-face” commitment and to use the uncertainty principle. CMAJ 2000;162: 1311-4.
McGorrian C, Yusuf S, Islam S, et al. Estimating modifiable coronary heart disease risk in multiple regions of the world: the INTERHEART Modifiable Risk Score. Eur Heart J 2011;32:581-9.
Lin D, Wei LJ, Yang I, Ying Z. Semiparametric regression for the mean and rate functions of recurrent events. J R Stat Soc [B] 2000;62:711-30.
The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: 1575-85.
The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373:2103-16.
Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313: 603-15.
Brunstrom  M,  Carlberg  B.  Effect  of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses.  BMJ 2016; 352: i717.
Sever P,  Dahlöf  B,  Poulter  N,  et  al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006;27:2982-8.
19. Antiplatelet  Trialists  Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308: 81-106.
20. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: meta- analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170:1622-31.
21. Huo Y,  Li  J,  Qin  X,  et  al.  Efficacy  of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 2015;313:1325-35.