Phối hợp cố định Irbesartan và Hydrochlorothiazide trong điều trị tăng huyết áp (Phần II)

0
99
Một vài phân tích phân nhóm của số liệu nghiên cứu INCLUSIVE đã khẳng định hiệu quả của phác đồ điều trị trên bệnh nhân mà tình trạng tăng huyết áp thường khó kiểm soát. Trong số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu này

Peter Bramlage
Viện Dược lý học và Dịch tễ học Tim mạch Mahlow, Đức

Tài liệu do Sanofi-Aventis cung cấp
Một vài phân tích phân nhóm của số liệu nghiên cứu INCLUSIVE đã khẳng định hiệu quả của phác đồ điều trị trên bệnh nhân mà tình trạng tăng huyết áp thường khó kiểm soát. Trong số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu này, 30% (n = 254) bị tiểu đường týp 2, 46% (n = 386) có hội chứng chuyển hóa và 21% (n = 177) có cả hội chứng chuyển hóa lẫn tiểu đường týp 2. Một phân tích phân nhóm các bệnh nhân tiểu đường týp 2 (n = 227) nhận thấy mức thay đổi trung bình so với ban đầu của HA tâm thu/HA tâm trương ở phân nhóm này là -18,2/-8,7 mmHg.42 Mức giảm này chỉ hơi thấp hơn so với toàn bộ quần thể nghiên cứu và giảm có ý nghĩa thống kê so với ban đầu (p <0,001). Ngoài ra, 56% số bệnh nhân tiểu đường đạt được đích HA tâm thu là 130 mmHg, 63% đạt đích HA tâm trương là 80 mmHg, và 40% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Phân tích số liệu của phân nhóm bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa (n = 345) cũng cho thấy các mức giảm HA tương tự so với toàn bộ quần thể nghiên cứu (mức thay đổi trung bình so với ban đầu của HA tâm thu/HA tâm trương là -21,0/-10,4 mmHg) và cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p <0,001). Trong phân nhóm này, 73% số bệnh nhân đạt được đích HA tâm thu, 77% đạt đích HA tâm trương và 61% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Đối với bệnh nhân vừa có hội chứng chuyển hóa vừa bị tiểu đường týp 2 (n = 157), 57% đạt được đích HA tâm thu, 59% đạt đích HA tâm trương và 39% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Như vậy, irbesartan/HCTZ LCĐ giúp đạt được đích HA tâm thu ở xấp xỉ ba phần tư số bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và ở hơn phân nửa số bệnh nhân tiểu đường týp 2, dù rằng đích HA ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 là nghiêm ngặt hơn.42 Sự kiểm soát HA đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân này, vốn là những người bị tăng nguy cơ tim mạch.
Ảnh hưởng có thể có của chủng tộc và tuổi tác trên sự đáp ứng với liệu pháp irbesartan/ HCTZ LCĐ cũng đã được đánh giá.43,44 Trong khi gần hai phần ba số bệnh nhân trong nghiên cứu INCLUSIVE là người da trắng (n = 515, 61%), thì gần một phần tư là người Mỹ gốc Phi (n = 191, 23%) và 14% (n = 119) là người Mỹ Latin hoặc gốc Tây Ban Nha. Mức thay đổi trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương tương tự nhau giữa tất cả các phân nhóm và có ý nghĩa thống kê so với lúc ban đầu (p <0,001). Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích HA tâm thu/HA tâm trương cũng tương tự nhau ở các phân nhóm chủng tộc khác nhau: người da trắng: 70%; người Mỹ gốc Phi: 66%; người Mỹ Latin/gốc Tây Ban Nha: 65%.43 Một phần tư số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu là người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên, n = 212, 25%).44 Phân tích số liệu của phân nhóm này cho thấy mức giảm trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương đạt được cũng tương tự như kết quả của toàn bộ quần thể nghiên cứu (23,0/10,9 mmHg; p <0,001). Khi kết thúc nghiên cứu, HA tâm thu/HA tâm trương trung bình là 134,0 ± 14,7/75,1 ± 8,4 mmHg, và 72% số bệnh nhân đạt được đích kép HA tâm thu/HA tâm trương. Tỉ lệ đáp ứng này tương tự như tỉ lệ đạt được trong toàn bộ quần thể nghiên cứu (69%) và cho thấy irbesartan/HCTZ LCĐ có hiệu quả cao trên người cao tuổi cũng như trên bệnh nhân còn trẻ. Một phân tích thứ hai trên số liệu từ nghiên cứu INCLUSIVE cho thấy HA tâm thu lúc đầu cao hơn, giới nữ, tiểu đường týp 2, và điều trị statin là những yếu tố có tính chất tiên đoán cho tác dụng hạ áp cộng thêm, gợi ý rằng phối hợp LCĐ irbesartan/HCTZ là một sự lựa chọn điều trị đặc biệt thích hợp ở những bệnh nhân này.45
Irbesartan/HCTZ LCĐ dùng làm liệu pháp ban đầu
Vì bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng có nhiều khả năng cần dùng ³ 2 thuốc chống tăng áp để đạt đích HA, nên có cơ sở lý luận rõ ràng để điều trị với liệu pháp phối hợp ngay từ đầu. Giá trị của irbesartan/HCTZ LCĐ ban đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng đã được khảo sát trong hai nghiên cứu đa trung tâm lớn: các nghiên cứu RAPiHD vừa và nặng.
Nghiên cứu RAPiHD vừa, một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính, khảo sát hiệu quả của irbesartan/HCTZ LCĐ trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa (HA tâm trương ³ 110 mmHg) không được điều trị hoặc bệnh nhân có HA tâm trương ³ 100 mmHg trong khi đang dùng đơn liệu pháp chống tăng áp.46 Ban đầu, bệnh nhân được dùng giả dược trong 1 tuần, sau đó tất cả những bệnh nhân có HA tâm trương ³ 110 mmHg được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 2:1 để dùng irbesartan/HCTZ LCĐ hoặc irbesartan đơn độc (dùng làm thuốc đối chứng có hoạt tính). Irbesartan/HCTZ LCĐ được khởi trị với liều 150/12.5 mg và tăng lên 300/25 mg khi kết thúc tuần điều trị thứ nhất (n = 468), trong khi irbesartan được khởi trị với liều 150 mg và tăng lên 300 mg (n = 227). Điều trị liều cao này được dùng trong 6 tháng.
Đến tuần 5, số bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp đạt HA tâm trương <90 mmHg (kết điểm chính) nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng đơn liệu pháp (47,2% so với 33,2%; p = 0,0005). Tương tự, tỉ lệ bệnh nhân đạt đích HA kép (HA tâm thu/HA tâm trương <140/90 mmHg) ở nhóm irbesartan/HCTZ LCĐ cũng lớn hơn rõ rệt: 34,6% so với 19,2%, p <0,0001 (Bảng 1). Thật vậy, một sự khác biệt có ý nghĩa trong việc đạt được đích HA tâm trương trở nên hiển nhiên sau 1 tuần điều trị (15,2% so với 9,2%, p = 0,03). Ngoài ra, mức giảm trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương với liệu pháp phối hợp LCĐ cũng lớn hơn; ở tuần 5 mức khác biệt trung bình giữa liệu pháp phối hợp và liệu pháp đơn trị của HA tâm trương và HA tâm thu, theo thứ tự, là 4,7 mmHg và 9,7 mmHg (p <0,0001). Như vậy, điều trị ban đầu với irbesartan/HCTZ LCĐ làm giảm HA nhanh hơn dơn liệu pháp irbesartan trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng, và vì thề làm giảm có ý nghĩa sự phơi nhiễm của họ với tăng huyết áp nặng.
Trong số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu RAPiHD nặng, khoảng một phần từ (n = 199, 29%) có HA tâm thu ³ 180 mmHg lúc ban đầu. Phân tích số liệu của phân nhóm bệnh nhân này cho thấy mức giảm HA tâm thu/HA tâm trương đạt được 41/23 mmHg với liệu pháp phối hợp vào tuần 5 so với 29/19 mmHg với liệu pháp đơn trị (p <0,0001 đối với HA tâm thu và p = 0,0071 đối với HA tâm trương).47 Ngoài ra, ngay từ tuần 1 sau khi khởi trị, hơn 70% số bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp không còn xếp vào loại tăng huyết áp giai đoạn 3.
Nghiên cứu RAPiHD vừa thu nhận bệnh nhân tăng huyết áp vừa, được định nghĩa là HA tâm thu từ 160 đến 179 mmHg và HA tâm trương <110 mmHg ở bệnh nhân không điều trị; hoặc HA tâm thu ³ 150 đến <180 mmHg và HA tâm trương ³ 95 đến <110 mmHg ở bệnh nhân không kiểm soát được HA khi dùng đơn liệu pháp.48 Sau 3 tuần dùng giả dược, bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 3:1:1 để dùng irbesartan/HCTZ 300/25 mg (n = 328), irbesartan 300 mg đơn độc (n = 106) hoặc HCTZ 25 mg đơn độc (n = 104). Bắt đầu điều trị với nửa liều, rồi sau 2 tuần tăng lên trọn liều và tiếp tục điều trị thêm 10 tuần nữa. Kết điểm chính về hiệu quả là sự thay đổi HA tâm thu sau 8 tuần điều trị thuốc có hoạt tính.
Irbesartan/HCTZ LCĐ cho thấy làm giảm HA tâm thu và HA tâm trương lớn hơn một cách có ý nghĩa so với mỗi đơn liệu pháp. Mức giảm trung bình của HA tâm thu là 27,1 mmHg với irbesartan/HCTZ, so với 22,1 mmHg với đơn liệu pháp irbesartan (p = 0,0016) và 15,7 mmHg với HCTZ (p <0,0001), trong khi mức giảm trung bình của HA tâm trương từ lúc ban đầu đến tuần 8 là 14,6 mmHg ở nhóm irbesartan/HCTZ so với 11,6 mmHg ở nhóm irbesartan (p = 0,0013) và 7,3 mmHg ở nhóm HCTZ (p <0,0001). Tốc độ giảm và tổng mức độ giảm đạt được ở nhóm irbesartan/HCTZ là lớn nhất, và thấp nhất ở nhóm HCTZ. Ngoài ra, tỉ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị (HA tâm thu <140 mmHg và HA tâm trương <90 mmHg) vào tuần 8 ở nhóm irbesartan/HCTZ (53.4%) lớn hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm irbesartan (40,6%; p = 0,0254) và nhóm HCTZ (20,2%; p <0,0001) đơn độc (Bảng 1). Như vậy, điều trị irbesartan/HCTZ LCĐ làm giảm HA nhanh hơn đơn liệu pháp irbesartan hoặc HCTZ trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa.
Một phân tích gộp hậu nghiệm với số liệu từ hai nghiên cứu này và nghiên cứu ngẫu nhiên trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng cho thấy liệu pháp phối hợp ban đầu càng cần thiết khi HA lúc ban đầu càng cao và đích HA càng thấp trong toàn bộ các mức HA thuộc phạm vi tăng huyết áp vừa và nặng (Hình 1).49 Chẳng hạn, xác suất đạt trị số HA sau điều trị <140 mmHg đối với một bệnh nhân có HA tâm thu lúc ban đầu là 185 mmHg xấp xỉ khoảng 30% với irbesartan/ HCTZ và 16% với đơn liệu pháp irbesartan, trong khi đối với bệnh nhân có HA tâm thu lúc ban đầu là 160 mmHg, các xác suất tương ứng là 66% và 48%.
Một phân tích gộp hậu nghiệm khác với số liệu từ cả hai nghiên cứu này cho thấy các mức giảm HA tâm thu/HA tâm trương (27–31/16–22 mmHg) tương tự nhau bất luận tuổi tác, tình trạng béo phì và bệnh tiểu đường týp 2 (Hình 2).50 Tuy nhiên, các mức giảm HA tâm thu/HA tâm trương với irbesartan/HCTZ LCĐ ở bệnh nhân nguy cơ cao lại lớn hơn so với bệnh nhân nguy cơ thấp (30,4/22,1 mmHg so với 28,4/15,6 mmHg). Khi hiệu chỉnh các yếu tố gồm tuổi lúc ban đầu, BMI, bệnh tiểu đường týp 2, giới tính, chủng tộc, cholesterol, hư tổn cơ quan đích, và hội chứng động mạch vành cấp, mức giảm trung bình của HA tâm thu ở bệnh nhân ³ 65 tuổi cao hơn so với mức giảm ở bệnh nhân <65 tuổi (24,6 so với 21,0 mmHg; mức khác biệt: 3,6 mmHg; p = 0,015).
Gộp chung lại, kết quả từ hai nghiên cứu RAPiHD chứng tỏ giá trị của việc khởi sự điều trị với irbesartan/ HCTZ LCĐ trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng.
Các nghiên cứu về tính hiệu quả của irbesartan/ HCTZ trong chăm sóc ban đầu
Bằng chứng thêm nữa về hiệu quả của irbesartan/HCTZ LCĐ trong điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân không kiểm soát được khi dùng đơn liệu pháp và được dùng như liệu pháp ban đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng là từ kết quả của một nghiên cứu ở Trung Quốc, một số nghiên cứu quan sát, và hai nghiên cứu hậu mại.
Một nghiên cứu đa trung tâm, công khai tên thuốc, một nhánh, trên bệnh nhân người Trung Quốc  đã báo cáo hiệu quả của irbesartan/HCTZ LCĐ ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến vừa (n = 968).51 Bệnh nhân được dùng irbesartan/ HCTZ LCĐ 150/12,5 mg trong 2 tuần đầu rồi tăng liều lên 300/12,5 mg (sau 2 tuần) và 300/25 mg (sau 4 tuần) nếu cần để đạt được HA tâm trương  <85 mmHg. Thời gian điều trị là 8 tuần. Trong số bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu, 69% đã dùng irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg, 23% dùng mức liều trung gian (300/12,5 mg) và 8% dùng mức liều cao nhất (300/25 mg). Sau 8 tuần, mức giảm trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương đạt được là 22,0/16,1 mmHg (p <0,01) và sự kiểm soát HA đạt được ở 84% số bệnh nhân.
Hai nghiên cứu ở Đức đã báo cáo lợi ích của irbesartan/HCTZ trên bệnh nhân tăng huyết áp và tiểu đường. Trong một nghiên cứu quan sát gồm 9057 bệnh nhân tăng huyết áp và tiểu đường, sự cải thiện kiểm soát HA được đánh giá qua một thời gian 6 tháng ở bệnh nhân đang dùng irbesartan hoặc irbesartan/HCTZ.52 Lúc ban đầu, chỉ 20% số bệnh nhân có mức HA tâm thu trong giới hạn đích (tức là <140 mmHg) và 57% có mức HA tâm trương trong giới hạn đích (tức là <90 mmHg). Tuy nhiên, sau 6 tháng, tỉ lệ kiểm soát HA được cải thiện đến 63% đối với HA tâm thu và 93% đối với HA tâm trương. Trong nghiên cứu quan sát thứ hai, bệnh nhân tăng huyết áp và tiểu đường týp 2 (n = 31793) được chuyển từ liệu pháp chống tăng áp trước đó sang dùng irbesartan (38%) hoặc irbesartan/HCTZ (61%).53 Tác dụng trên HA được đánh giá sau 3 tháng dùng liệu pháp irbesartan. HA tâm thu và HA tâm trương trung bình, theo thứ tự, giảm được 22,5 mmHg và 10,7 mmHg, trong khi sự bình thường hóa HA tâm thu (HA tâm thu <140 mmHg) và bình thường hóa HA tâm trương (HA tâm trương <90 mmHg), theo thứ tự, đạt được ở 43% và 74% số bệnh nhân. Ngoài ra, albumin-niệu trung bình giảm được 27,7 mg/dL. Như vậy, kết quả của hai nghiên cứu quan sát này khẳng định lợi ích của irbesartan/HCTZ trên bệnh nhân bị tăng huyết áp và tiểu đường được báo cáo trong nghiên cứu INCLUSIVE và gợi ý rằng irbesartan và irbesartan/HCTZ có thể giúp đạt được tỉ lệ kiểm soát HA cao trong thực hành lâm sàng thường qui.
Bằng chứng thêm nữa về lợi ích của irbesartan/HCTZ LCĐ trong thực hành lâm sàng hàng ngày là từ một nghiên cứu 3 tháng giai đoạn IV, đa trung tâm, tiền cứu, công khai tên thuốc với  irbesartan hoặc irbesartan/HCTZ trên 72.479 bệnh nhân tăng huyết áp (92% là người thừa cân hoặc béo phì) tại 6989 phòng mạch đa khoa trên khắp nước Đức.54 Qua 3 tháng nghiên cứu, mức giảm trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương đạt được là 23/12 mmHg và 48% số bệnh nhân có sự bình thường hóa HA (HA tâm thu/HA tâm trương <140/90 mmHg). Ngoài ra, 79% số bệnh nhân đạt đích điều trị cá nhân do thầy thuốc của họ qui định.
Sau cùng, một nghiên cứu khác đã đánh giá tác dụng của irbesartan và irbesartan/HCTZ trên HA ở 14.200 bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát, có hoặc không có hội chứng chuyển hóa.55,56 Cả irbesartan và irbesartan/ HCTZ đều làm cho HA tâm thu/HA tâm trương giảm có ý nghĩa qua thời gian 9 tháng nghiên cứu (đơn liệu pháp irbesartan: 26,8/13,3 mmHg, p <0,0001; irbesartan/HCTZ: 27,9/14,2 mmHg, p <0,0001), và sự bình thường hóa HA đạt được ở 66% số bệnh nhân dùng đơn liệu pháp và 79% số bệnh nhân dùng irbesartan/HCTZ. Khoảng hai phần ba (n = 9281, 65%) số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu này có hội chứng chuyển hóa. Trên phân nhóm bệnh nhân này, mức giảm HA tâm thu/HA tâm trương đạt được với đơn liệu pháp và liệu pháp phối hợp cũng tương tự như kết quả của toàn bộ quần thể nghiên cứu (đơn liệu pháp irbesartan: 26,3/13,0 mmHg, p <0,0001; irbesartan/HCTZ: 27,5/14,1 mmHg, p <0,0001). Giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng được nhận thấy trên bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa.
Kết quả của những nghiên cứu đa trung tâm lớn này cung cấp thêm bằng chứng về lợi ích của irbesartan/HCTZ trong xử trí HA, trên bệnh nhân tăng huyết áp đơn thuần cũng như bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch khác bao gồm tiểu đường, hội chứng chuyển hóa và béo phì.
Ý nghĩa lâm sàng của giảm HA tâm thu/HA tâm trương
Kết quả của những nghiên cứu này cho thấy irbesartan/HCTZ, được dùng như một phác đồ nâng cao từ đơn liệu pháp HCTZ hoặc như một liệu pháp phối hợp ngay từ đầu, có hiệu quả cao để làm giảm HA tâm thu/HA tâm trương và đạt đích HA tâm thu/HA tâm trương. Việc đạt được các mức giảm HA tâm thu/HA tâm trương như thế hy vọng có thể được diễn dịch thành sự cải thiện có ý nghĩa trong các kết điểm lâm sàng.57 Phân tích số liệu từ 29 thử nghiệm ngẫu nhiên gồm 162.341 bệnh nhân, cho thấy các can thiệp hạ áp làm giảm nguy cơ các tai biến tim mạch quan trọng, và các mức giảm lớn hơn được tạo ra bởi các phác đồ chống tăng áp nhắm đến các đích HA thấp hơn.57 Ngoài những lợi ích đi kèm với giảm HA, có bằng chứng gợi ý rằng việc sớm đạt được giảm HA có thể làm cho nguy cơ đột quỵ giảm nhiều hơn so với khi giảm HA muộn, như đã thấy trong nghiên cứu VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation).58 Phân tích số liệu từ nghiên cứu này cho thấy việc đạt được sự kiểm soát HA (HA tâm thu <140 mmHg) trong vòng 6 tháng đầu của nghiên cứu đi kèm với những lợi ích có ý nghĩa đối với các kết cục quan trọng về sau, bao gồm nguy cơ  tai biến tim gây tử vong và không tử vong, đột quỵ gây tử vong và không tử vong, và chết do mọi nguyên nhân. Ngoài ra, việc đạt được một đáp ứng HA chỉ sau 1 tháng điều trị (được định nghĩa là không có sự gia tăng HA trên bệnh nhân đổi thuốc từ một liệu pháp trước đó hoặc đạt được mức giảm HA tâm thu ³ 10 mmHg trên bệnh nhân trước đó không điều trị) tiên đoán cho giảm nguy cơ tai biến tim và đột quỵ, và thời gian sống sót được cải thiện. Điều này gợi ý rằng sự nhanh chóng đạt được đích HA với phối hợp CTTA/HCTZ LCĐ có khả năng cải thiện rõ rệt các kết điểm lâm sàng so với liệu pháp ban đầu dùng một thuốc đơn độc.
Độ an toàn và khả năng dung nạp của phối hợp irbesartan/HCTZ
Người ta đã chứng minh rõ rằng cả HCTZ và irbesartan đều được dung nạp tốt, và những nghiên cứu sau đó đã chứng minh rằng việc dùng thêm irbesartan bên cạnh HCTZ và ngược lại không làm tăng xuất độ tác dụng phụ. Chẳng hạn, trong một nghiên cứu 8 tuần của Kochar và cs.22 trong đó bệnh nhân được cho dùng các phối hợp liều cố định irbesartan (0, 37,5, 100 hoặc 300 mg) cộng với HCTZ (0, 6,25, 12,5, hoặc 25 mg), không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa giả dược, đơn liệu pháp irbesartan hoặc liệu pháp phối hợp irbesartan/ HCTZ về xuất độ của các tác dụng phụ thường xảy ra, và không thấy các tác dụng phụ liên quan với liều dùng. Thật vậy, đối với một số tác dụng phụ thường gặp, như nhức đầu, đơn liệu pháp irbesartan và irbesartan/ HCTZ kết hợp với một xuất độ tác dụng phụ thấp hơn so với giả dược. Cũng vậy, việc dùng thêm irbesartan bên cạnh HCTZ làm đảo gược tác dụng hạ kali-máu do HCTZ gây ra và sự gia tăng nồng độ acid uric huyết thanh được nhận thấy với HCTZ.
Tỉ lệ tác dụng phụ trong các nghiên cứu lớn với irbesartan/HCTZ LCĐ được trình bày trong Bảng 2. Trong nghiên cứu INCLUSIVE, irbesartan/HCTZ LCĐ 150/12,5 mg và irbesartan/HCTZ 300/25 mg được nhận thấy dung nạp tốt qua 12 tháng điều trị (Bảng 2).41 Chỉ có chóng mặt và hạ huyết áp là xảy ra nhiều hơn trong thời gian điều trị với irbesartan/HCTZ so với giả dược (chóng mặt: giả dược 1%; irbesartan/ HCTZ 150/12,5 mg 2%; irbesartan/ HCTZ 300/25 mg 3%; hạ huyết áp: giả dược 0%; irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg 0,1%; irbesartan/HCTZ 300/25 mg 1%). Không có bệnh nhân nào bỏ cuộc nghiên cứu vì tác dụng phụ.
Độ an toàn và khả năng được dung nạp là một vấn đề quan trọng trong liệu pháp chống tăng áp tích cực vốn có thể kết hợp với hạ huyết áp, ngất, nhức đầu và hạ kali-máu. Tuy nhiên, trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng46 hoặc tăng huyết áp vừa,48 bắt đầu điều trị với irbesartan/ HCTZ LCĐ được dung nạp tốt như khi khởi trị với đơn liệu pháp irbesartan. Các tỉ lệ dtp và ngưng dùng thuốc được trình bày trong Bảng 2. Trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa, 7 trong số 22 bệnh nhân đang dùng liệu pháp phối hợp phải ngưng thuốc vì chóng mặt hoặc hạ huyết áp nhưng những tác dụng phụ này chủ yếu xảy ra sau khi tăng liều ở bệnh nhân đã kiểm soát được HA.48 Trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng, không có trường hợp ngất nào được báo cáo trong thời gian nghiên cứu, và xuất độ hạ huyết áp thấp <1% ở bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ LCĐ.46
Trong các nghiên cứu so sánh, irbesartan/ HCTZ LCĐ có đặc tính tác dụng phụ tương tự với losartan/HCTZ40 và valsartan/ HCTZ.39 Số liệu an toàn dài hạn trên bệnh nhân dùng irbesartan/ HCTZ (dù không phải là liệu pháp phối hợp liều cố định) cũng ủng hộ cho đặc tính an toàn thuận lợi.33,34
Tóm lại, số liệu độ an toàn tích lũy đối với liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ cho thấy phối hợp chống tăng áp CTTA/HCTZ này được dung nạp tốt trên bệnh nhân tăng huyết áp; phần lớn các tác dụng phụ có cường độ nhẹ hoặc trung bình và chỉ kéo dài thoáng qua. Nói chung, không có bằng chứng về sự gia tăng xuất độ tác dụng phụ khi tăng liều điều trị, ngoại trừ chóng mặt và hạ huyết áp. Tuy nhiên, xuất độ chung của tất cả các tác dụng phụ là thấp. Xuất độ tác dụng phụ với irbesartan/HCTZ tỏ ra tương tự với xuất độ của đơn liệu pháp irbesartan, trong khi so với đơn liệu pháp HCTZ, irbesartan/ HCTZ tỏ ra được dung nạp tốt hơn. Điều này phản ánh việc HCTZ làm giảm nồng độ kali huyết thanh theo kiểu liên quan với liều dùng. Tuy vậy, ảnh hưởng này ít rõ rệt hơn khi dùng thêm hoặc tăng liều irbesartan, và irbesartan 300 mg tỏ ra có lợi ích lớn nhất trong việc đảo ngược tác dụng hạ kali-máu của HCTZ. Ngoài ra, HCTZ 25 mg còn làm tăng nhẹ acid uric huyết thanh, nhưng dùng thêm irbesartan lại giảm được tác dụng này. Như vậy, không thấy sự mất cân bằng điện giải có ý nghĩa lâm sàng nào xảy ra trong các nghiên cứu với liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ hoặc với đơn liệu pháp irbesartan. Kết luận là irbesartan/HCTZ được dung nạp tốt và có đặc tính an toàn tương tự như đơn liệu pháp irbesartan.
Sự gắn bó và sự chấp thuận của bệnh nhân với irbesartan/HCTZ LCĐ
Huyết áp được giảm nhanh và hữu hiệu trên bệnh nhân tăng huyết áp giúp đề phòng các tai biến tim mạch quan trọng nhưng sự không gắn bỏ của bệnh nhân trong việc dùng thuốc chống tăng áp thường gây trở ngại cho việc đạt đích HA tối ưu của họ, như đã bàn luận. Irbesartan/HCTZ LCĐ có ưu điểm quan trọng là giảm bớt số viên thuốc mà bệnh nhân phải uống và do đó hy vọng sẽ cải thiện sự tuân trị, và qua đó cải thiện hiệu quả của liệu pháp chống tăng áp so với việc điều trị bằng những viên thuốc CTTA và HCTZ riêng biệt. Thật vậy, lợi ích của liệu pháp phối hợp trong một viên thuốc duy nhất so với việc dùng thuốc dưới dạng những viên riêng biệt, xét về mặt cải thiện sự tuân trị, đã được chứng minh rõ ràng trong ba nghiên cứu về sự gắn bó lâu dài với điều trị chống tăng áp. Một nghiên cứu đã so sánh hồi cứu sự gắn bó lâu dài của bệnh nhân được kê toa enalapril/HCTZ dưới dạng một viên thuốc duy nhất hoặc enalapril cộng với một thuốc lợi tiểu dưới dạng những viên thuốc riêng biệt, và của bệnh nhân được kê toa lisinopril/HCTZ hoặc lisinopril cộng với một thuốc lợi tiểu dưới dạng những viên thuốc riêng biệt. Mười hai tháng sau khi kê toa lần đầu, tỉ lệ bệnh nhân vẫn còn điều trị lisinopril/HCTZ cao hơn 18,8% so với lisinopril cộng thuốc lợi tiểu và tỉ lệ vẫn còn điều trị enalapril/HCTZ cao hơn 21,7% so với enalapril cộng thuốc với lợi tiểu. Những sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p <0,05). Hai nghiên cứu khác sau đó đã xác định sự gắn bó lâu dài của bệnh nhân với amlodipin/benazepril LCĐ hoặc một thuốc ƯCMC cộng với một thuốc CKC.20,24 Gerbino và cs.20 đã báo cáo tỉ lệ gắn bó lâu dài với amlodipin/ benazepril LCĐ là 87,9% so với 69,2% khi kê toa cho dùng những viên thuốc riêng biệt, một mức khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,0001), trong khi Dickson và cs.24 cũng báo cáo một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê thuận lợi cho liệu pháp phối hợp LCĐ trong nghiên cứu của họ trên bệnh nhân cao tuổi (63,4% so với 49,0%, p <0,0001).

Kết luận
Irbesartan/HCTZ LCĐ được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm soát HA ở bệnh nhân thất bại với đon liệu pháp chống tăng áp và khi được dùng như là liệu pháp ban đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng, vốn là những người thường cần dùng nhiều thuốc để đạt được sự kiểm soát HA. Liệu pháp này có hiệu quả trên bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2, hội chứng chuyển hóa, và bệnh nhân cao tuổi cũng như bệnh nhân còn trẻ, và sự đáp ứng đều tương tự nhau bất kể chủng tộc. Trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng hoặc vừa, điều trị từ đầu với irbesartan/HCTZ LCĐ làm HA giảm nhanh hơn khi dùng từng thuốc đơn độc và tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp nặng đạt được đích HA cũng cao hơn. Điều này rất có thể là một lợi ích trị liệu có ý nghĩa trên những bệnh nhân như vậy vì các nghiên cứu đã cho thấy việc sớm đạt được giảm HA dự báo cho các kết cục tim mạch tốt hơn. Irbesartan/HCTZ LCĐ được dung nạp tốt, giống như đơn liệu pháp irbesartan, và tỏ ra làm giảm xuất độ của hạ kali-máu và tăng nồng độ acid uric huyết thanh được nhận thấy với HCTZ. Các liệu pháp phối hợp thuốc CTTA/HCTZ có vai trò quan trọng trong việc điều trị tăng huyết áp trong thực hành lâm sàng.

Tài liệu tham khảo
1.   WHO, facts and figures. World Health Organization. 2008.
2.   Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365(9455):217–223.
3.   Cifkova R, Erdine S, Fagard R, et al. Practice guidelines for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelines. J Hypertens. 2003;21(10):1779–1786.
4.  Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360(9349): 1903–1913.
5.  Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension treatment and control in fi ve European countries, Canada, and the United States. Hypertension. 2004;43(1):10–17.
6.  Wang YR, Alexander GC, Stafford RS. Outpatient hypertension treatment, treatment intensifi cation, and control in Western Europe and the United States. Arch Intern Med. 2007; 167(2): 141–147.
7.  Mancia G, Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control in antihypertensive drug trials. J Hypertens. 2002; 20(8):1461–1464.
8.  Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, L’Italien GJ, Lapuerta P. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension. 2001;37(3):869–874.
9.   Williams B, Lindholm LH, Sever P. Systolic pressure is all that matters. Lancet. 2008;371(9631):2219–2221.
10. Bramlage P. Clinical practice and recent recommendations in hypertension management – reporting a gap in a global survey of 1259 primary care physicians in 17 countries. Current Medical Research and Opinions. 2007;23 (4):783–791.
11. McCombs JS, Nichol MB, Newman CM, Sclar DA. The costs of interrupting antihypertensive drug therapy in a Medicaid population. Med Care. 1994;32(3):214–226.
12. Jones JK, Gorkin L, Lian JF, Staffa JA, Fletcher AP. Discontinuation of and changes in treatment after start of new courses of antihypertensive drugs: a study of a United Kingdom population. BMJ. 1995;311(7000):293–295.
13. Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens. 1999;21(5–6):973–985.
14. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25(6):1105–1187.
15. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289(19):2560–2572.
16. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2004;27(Suppl 1):S15–S35.
17. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351(9118):1755–1762.
18. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, et al. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH trial): the first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first-line combination therapies in hypertension. Am J Hypertens. 2004;17(9):793–801.
19. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851–860.
20. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(5 Suppl 1): S1–S290.
21. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326(7404):1427.
22. Kochar M, Guthrie R, Triscari J, Kassler-Taub K, Reeves RA. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-mnoderate hypertension. Am J Hypertens. 1999;12(8 Pt 1): 97–805.
23. Gerbino PP, Shoheiber O. Adherence patterns among patients treated with fixed-dose combination versus separate antihypertensive agents. Am J Health Syst Pharm. 2007; 64(12): 1279–1283.
24. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fi xed-dose combination amlodipine/ benazepril versus component-based free-combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs. 2008; 8(1): 45–50.
25. Bangalore S. Fixed-dose combination improves medication compliance. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;(Suppl A):A72.
26. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359(23):2417–2428.
27. Bakris GL, Toto RD, McCullough PA, Purkayastha D, Davis P. Effects of different ACE inhibitor combinations on albuminuria: results of the GUARD study. Kidney Int. 2008;1303–1309.
28. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care. 2006;29(12):2592–2597.
29. Allemann Y, Fraile B, Lambert M, Barbier M, Ferber P, Izzo JL, Jr. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10(3):185–194.
30. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebocontrolled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther. 2008;30(4):587–604.
31. Avalide prescribing information. 2007. Available from: www.avaproavalide. com/pi_pop.aspx.
32. CoAprovel summary of product characteristics. 2007. Available from: emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/ DisplayDoc asp?DocumentID=15112.
33. Raskin P, Guthrie R, Flack J, Reeves R, Saini R. The long-term antihypertensive activity and tolerability of irbesartan with hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens. 1999;13(10):683–687.
34. Littlejohn T, III, Saini R, Kassler-Taub K, Chrysant SG, Marbury T. Long-term safety and antihypertensive efficacy of irbesartan: pooled results of five open-label studies. Clin Exp Hypertens. 1999;21(8):1273–1295.
35. Marino MR, Langenbacher K, Ford NF, Uderman HD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 1998;38(3):246–255.
36. Schindler C, Ferrario CM. Olmesartan for the treatment of arterial hypertension. Future Cardiol. 2008;4(4):357–372. 37. Marino M, Lagenbacher K. Effect of hydrochlorothiazide on the pharmacokinetics and pharmadodynamics of angiotensin II blocker irbesartan. Drug Invest. 1997;383–391.
38. Coca A, Calvo C, Sobrino J, et al. Once-daily fixed-combination irbesartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg and circadian  blood pressure profi le in patients with essential hypertension. Clin Ther. 2003;25(11):2849–2864.
39. Bobrie G, Delonca J, Moulin C, Giacomino A, Postel-Vinay N, Asmar R. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive effi cacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens. 2005; 18(11):1482–1488.
40. Neutel JM, Smith D. Ambulatory blood pressure comparison of the anti-hypertensive effi cacy of fi xed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide and losartan/ hydrochloro-thiazide in patients with mild-to-moderate hypertension. J Int Med Res. 2005;33(6): 620–631.
41. Neutel JM, Saunders E, Bakris GL, et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005;7(10):578–586.
42. Sowers JR, Neutel JM, Saunders E, et al. Antihypertensive effi cacy of Irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8(7):470–480.
43. Ofi li EO, Ferdinand KC, Saunders E, et al. Irbesartan/HCTZ fixed combinations in patients of different racial/ethnic groups with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy. J Natl Med Assoc. 2006;98(4):618–626.
44. Cushman WC, Neutel JM, Saunders E, et al. Efficacy and safety of fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in older vs younger patients with hypertension uncontrolled with monotherapy Am J Geriatr Cardiol. 2008;17(1):27–36.
45. Saunders E, Cable G, Neutel J. Predictors of blood pressure response to angiotensin receptor blocker/diuretic combination therapy: a secondary analysis of the irbesartan/ hydrochlorothiazide blood pressure reductions in diverse patient populations (INCLUSIVE) study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10(1):27–33.
46. Neutel JM, Franklin SS, Oparil S, Bhaumik A, Ptaszynska A, Lapuerta P. Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; 8(12):850–857.
47. Franklin SS, Neutel JM, Donovan M, Bouzamondo H. Irbesartan/hydrochlorothiazide as initial therapy: subanalysis in patients with systolic HA #180 mmHg and diastolic HA #110 mmHg, efficacy and safety. J Hypertens. 2008;(Suppl 1): S159.
48. Neutel JM, Franklin SS, Lapuerta P, Bhaumik A, Ptaszynska A. A comparison of the effi cacy and safety of irbesartan/ HCTZ combination therapy with irbesartan and HCTZ monotherapy in the treatment of moderate hypertension. J Hum Hypertens. 2008;22:266–274.
49. Franklin S, Lapuerta P, Cox D, Donovan M. Initial combination therapy with irbesartan/hydrochlorothiazide for hypertension: an analysis of the relationship between baseline blood pressure and the need for combination therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(12 Suppl 5):15–22.
50. Weir MR, Neutel JM, Bhaumik A, de Obaldia ME, Lapuerta P. The efficacy and safety of initial use of irbesartan/ hydrochlorothiazide fixed-dose combination in hypertensive patients with and without high cardiovascular risk. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(12 Suppl 5):23–30.
51. Sun NL, Jing S, Chen J. [The control rate of irbesartan/hydrochlorothiazide combination regimen in the treatment of Chinese patients with mild to moderate hypertension]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2005; 33(7): 618–621.
52. Schmieder RE, Krekler M. [Observational study of blood pressure control and microalbuminuria in type 2 diabetics on irbesartan or irbesartan/HCTZ]. MMW Fortschr Med. 2005; 147 Suppl 3:97–101.
53. Strutz F, Bramlage P, Paar WD. Effect of three months’ treatment with irbesartan on blood and pulse pressure of hypertensive type 2 diabetic patients: open, observational study in 31,793 patients. Curr Med Res Opin. 2005; 21(9): 1433–1440.
54. HA tâm thurma AM, Bramlage P, Kirch W. Antihypertensive effect of irbesartan and predictors of response in obesity-associated hypertension: a prospective, open-label study. Clin Drug Investig. 2005;25(12):765–776.
55. Schrader J, Bramlage P, Luders S, Thoenes M, Schirmer A, Paar DW. HA goal achievement in patients with uncontrolled hypertension: results of the treat-to-target post-marketing survey with irbesartan. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783–796.
56. Kintscher U, Bramlage P, Paar WD, Thoenes M, Unger T. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc Diabetol. 2007; 6:12.
57. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet. 2003;362(9395):1527–1535.
58. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet. 2004; 363(9426):2049–2051.
59. Franklin S, Lapuerta P, Cox D, Donovan M. Initial combination therapy with irbesartan/hydrochlorothiazide for hypertension: an analysis of the relationship between baseline blood pressure and the need for combination therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9(12 Suppl):15–22.
60. Weir MR, Neutel JM, Bhaumik A, Obaldia ME, Lapuerta P. The efficacy and safety of initial use of irbesartan/ hydrochlorothiazide fixed-dose combination in hypertensive patients with and without high cardiovascular risk. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(12 Suppl):23–30. (XEM PHẦN I)