Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối sau đặt Stent

0
2347
Enoxaparin-h6Kháng kết tập tiểu cầu là nền tảng của điều trị nội khoa trong và sau đặt stent mạch vành để ngăn chặn biến chứng huyết khối cả ngắn và dài hạn. Điều trị hai thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) bằng aspirin và clopidogrel đã được chứng minh

BS. Nguyễn Thanh Hiền
Bệnh viện Nhân dân 115

MỞ ĐẦU

Kháng kết tập tiểu cầu là nền tảng của điều trị nội khoa trong và sau đặt stent mạch vành để ngăn chặn biến chứng huyết khối cả ngắn và dài hạn. Điều trị hai thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) bằng aspirin và clopidogrel đã được chứng minh  rất hiệu quả trong ngăn chặn các biến cố như huyết khối trong stent cấp và bán cấp, nhồi máu cơ tim (NMCT) và tử vong (TV) sau đặt stent mạch vành cho cả hai loại stent thường (BMS: Bare Metal Stents) và stent thuốc (DES: Drug Eluting Stents) với thời gian thay đổi từ  ít nhất 4 tuần (cho BMS) tới ít nhất 12 tháng (1-4), và gần đây hơn là ít nhất 15 tháng (cho DES) (5).

Kháng đông uống (KĐU) dùng để điều trị bệnh nhân có nguy cơ cao biến cố huyết khối thuyên tắc do rung nhĩ, van nhân tạo, thuyên tắc phổi, huyết khối thất trái và thuyên tắc tĩnh mạch (6,7).

Ngày nay, số lượng bệnh nhân có chỉ định dùng phối hợp 2 thuốc KKTTC và KĐU ngày càng tăng vì càng nhiều bệnh nhân đang uống KĐU có chỉ định phải can thiệp mạch vành và một số bệnh nhân đang dùng 2 thuốc KKTTC bị các biến cố lâm sàng phải dùng thêm kháng đông. Do vậy, những bệnh nhân này có thể cần 3 thuốc chống huyết khối bao gồm aspirin, clopidogrel và kháng vitamin K trong một thời gian nhất định. Tuy nhiên, việc dùng 3 thuốc này sẽ dẫn đến nguy cơ tăng chảy máu và các bác sĩ phải rất thận trọng khi quyết định dùng phối hợp này (8-14). Các vấn đề đặt ra khi dùng phối hợp 3 thuốc:

Khi nào nên dùng và không nên dùng phối hợp này?

Thời gian, liều lượng từng thuốc như thế nào?

Làm thế nào để hạn chế nguy cơ chảy máu khi dùng 3 thuốc và cách xử lý khi biến chứng xuất huyết xảy ra?

Biện pháp thay thế khi BN không dùng được chế độ 3 thuốc?

Phối hợp 3 thuốc chống huyết khối gồm nhiều phương thức: 3 thuốc chống tiểu cầu (aspirin, thienopyridines, ức chế thụ thể GP IIb/IIIa), heparin với 2 thuốc chống tiểu cầu, kháng vitamin K với 2 thuốc chống tiểu cầu… Bài tổng quan dưới đây sẽ chỉ đề cập đến phối hợp kháng vitamin K với 2 thuốc chống tiểu cầu.

I. LÝ DO ĐIỀU TRỊ KKTTC VÀ KHÁNG ĐÔNG

1. Lý do dùng 2 thuốc KKTTC ở bệnh nhân đặt stent

Trong thời kỳ đầu mới thực hiện kỹ thuật đặt stent mạch vành,  bệnh nhân chỉ dùng aspirin và KĐU sau đặt stent để ngăn chặn tắc mạch do huyết khối. Điều trị này có nhiều hạn chế vì có tỷ lệ huyết khối trong stent cao và gây nhiều biến chứng xuất huyết. Vì thế, người ta đã tìm cách tiếp cận khác với điều trị phối hợp 2 thuốc KKTTC (aspirin + Thienopyridines: đầu tiên là Ticlodipine và sau này là Clopidogrel). So với phối hợp aspirin và KĐU, KKTTC có lợi hơn trong làm giảm biến cố huyết khối (huyết khối trong stent và NMCT) và giảm biến chứng xuất huyết. Sau này, dựa trên rất nhiều nghiên cứu lớn cả trên BMS (ISAR, FANTASTIC, STARS,…) và DES (CURE, CREDO…), các hướng dẫn điều trị hiện nay đều nhất trí đề nghị phối hợp clopidogrel và aspirin là điều trị chuẩn cho bệnh nhân sau đặt stent bất kể đó là BMS hay DES với thời gian sử dụng 2 thuốc KKTTC tuỳ thuộc vào loại stent (2-6,8).

2. Lý do dùng thuốc KĐU:

KĐU dùng để ngăn chặn thuyên tắc huyết khối động mạch và tĩnh mạch với mức độ và thời gian điều trị khác nhau tùy theo tình huống lâm sàng.

2.1. Rung nhĩ

Rung nhĩ là lý do thường gặp nhất dùng KĐU dài hạn trong lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng lớn đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn của KĐU trong dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Khuyến cáo hiện nay chủ yếu dựa trên phân tầng nguy cơ theo hướng dẫn của AHA 2006 về rung nhĩ hay thang điểm CHADS 2 (Bảng 1,2A, 2B) (7,14).

2.2. Van tim cơ học

Bệnh nhân mang van tim cơ học là những người có nguy cơ thuyên tắc cao nhất nếu không dùng kháng đông. Tỷ lệ biến cố thuyên tắc toàn thân trên 100 bệnh nhân/năm là 8.6% nếu không điều trị chống huyết khối và 1.8% nếu dùng coumarin. KĐU là chỉ định tuyệt đối cho bệnh nhân có van tim cơ học (6,13).

2.3. Thuyên tắc tĩnh mạch

Khuyến cáo hiện nay để điều trị thuyên tắc tĩnh mạch bao gồm tắc tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi là KĐU. Tuy nhiên khác với trong rung nhĩ,  thời gian điều trị KĐU trong thuyên tắc tĩnh mạch thay đổi tùy theo bệnh nhân. Thông thường kháng đông uống sẽ duy trì trong vòng 3 – 6 tháng cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thuyên tắc thoáng qua ( bất động…) và 12 tháng cho bệnh nhân thuyên tắc tĩnh mạch tái phát. Thời gian thích hợp dùng KĐU cho bệnh nhân thuyên tắc tĩnh mạch vô căn (Idiopathic venous thromboembolism) còn chưa được xác định. Những bệnh nhân bệnh huyết khối di truyền cần phải dùng KĐU dài hạn nếu biến cố thuyên tắc huyết khối gây đe doạ tính mạng hay tái phát (6,13).

Bảng 1. Thang điểm CHADS 2 (7)

Suy tim xung huyết(C) : 1 điểm
THA    (H)                   : 1 điểm
Tuổi > 75 (A)               : 1 điểm
Tiểu đường(D)             : 1 điểm
Có tiền sử đột qụy thiếu máu trước đây (S): 2 điểm.

– Nguy cơ thấp: CHADS 2  0 điểm ( nguy cơ đột quỵ : 0,5%/ năm ), có thể điều trị với aspirin.
– Nguy cơ cao :CHADS 2  3 điểm ( nguy cơ đột quỵ: 5,3 – 6,9%/ năm), nếu không có chống chỉ định, nên điều trị với warfarin.
– Nguy cơ trung bình :CHADS 2 : 1-2 điểm (nguy cơ t đột quỵ: 1,5% -2,5%/ năm). Lựa chọn giữa warfarin và aspirin ở nhóm này tùy thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm đánh giá nguy cơ lâm sàng, khả năng theo dõi dùng kháng đông, nguy cơ chảy máu, và sự ưa thích cuả bệnh nhân.

Bảng 2A: YTNC cho thuyên tắc ở bệnh nhân RN theo AHA 2006 (7).

YTNC thấp            YTNC TB              YTNC cao
Giới nữ             >75 tuồi            T/sử ĐQ, TIA,thuyên tắc
Tuổi 65-74                 Tăng HA        
Bệnh ĐM vành             Suy tim              Hẹp van 2 lá
Cường giáp            EF <= 35%                    Van nhân tạo
Đái tháo đường

Bảng 2B: Khuyến cáo điều trị kháng đông ở bệnh nhân RN theo AHA 2006 (7).

Không nguy cơ , YTNC thấp                   aspirin, 81-325mg/ngày
Một YTNC trung bình                            aspirin, 81-325mg/ngày
Hoặc warfarin ( INR 2-3)

Bất kỳ YTNC cao hay                              warfarin ( INR 2,0-3,0).
Hơn một YTNC trung bình

2.4. Huyết khối trong buồng thất

KĐU được chỉ định để ngăn ngừa thuyên tắc toàn thân. Hướng dẫn hiện nay khuyến cáo dùng ít nhất 3 tháng và dài hạn cho bệnh nhân không có nguy cơ tăng chảy máu. Trong trường hợp bệnh nhân đặt stent và phải dùng 2 thuốc KKTTC, cần phải tính toán lợi ích dùng KĐU dựa trên thời gian bị huyết khối trong thất và tiền sử bị thuyên tắc hệ thống trước đây (3-6,13). 3. Lý do phối hợp hai thuốc KKTTC và KĐU

Trên lâm sàng, các tình huống sau cần đến phối hợp 3 thuốc chống huyết khối:

– Bệnh nhân có chỉ định dùng KĐU dài hạn bị bệnh động mạch vành cấp hay mạn phải đặt stent

– Bệnh nhân đang dùng 2 thuốc KKTTC xuất hiện tình trạng phải dùng KĐU

Hiện tại,  đã có các hướng dẫn (guideline) đề nghị phương thức phối hợp 3 thuốc chống huyết khối  ở BN đang dùng kháng đông phải đặt stent (bảng 3) (13,14).

Bảng 3. HƯỚNG DẪN ĐỀ NGHỊ PHỐI HỢP WARFARIN VÀ KKTTC

Hướng dẫn

Đề nghị

Mức khuyến cáo/ Bằng chứng

ACC/AHA/ SCAI 2007 cho PCI

–    Lưu ý đặc biệt và theo dõi INR cẩn thận (2.0 – 3.0) khi sử dụng warfarin + clopidogrel + aspirin liều thấp

–    BN RN kịch phát hay mạn tính và sau NMCT khi có chỉ định lâm sàng ( VD : RN, huyết khối thất trái) :

•  Phối hợp warfarin với aspirin và/hoặc clopidogrel kết hợp với tăng nguy cơ chảy máu và phải được theo dõi sát.

Ở BN đòi hỏi phải dùng warfarin, clopidogrel và aspirin sau PCI, mục tiêu INR 2.0 – 2.5 kết hợp với liều thấp aspirin ( 75 – 81 mg) và 75 mg clopidogre

Không có mức

khuyến cáo

Class IB

Class IC

ACC/AHA 2007 cho  NMCT có ST chênh lên

–    Điều trị nội khoa đơn thuần, nếu có chỉ định kháng đông, bổ sung warfarin (INR 2.0 – 3.0) với aspirin.

–    PCI với đặt stent ở BN không có đề kháng và dị ứng với aspirin hay không có tăng nguy cơ chảy máu :

Nếu có chỉ định kháng đông, bổ sung warfarin (INR 2.0 – 3.0)

Sử dụng warfarin phối hợp với aspirin và/hoặc clopidogrel kết hợp với tăng nguy cơ chảy máu và phải được theo dõi sát.

Ở BN đòi hỏi phải dùng warfarin, clopidogrel và aspirin sau PCI, mục tiêu INR 2.0 – 2.5 kết hợp với liều thấp aspirin ( 75 – 81 mg) và 75 mg clopidogrel.

NMCT với RN, hay huyết khối thất trái: warfarin Å KKTTC.

 

 

 

 

Class IB

Class IA

Class IB

Class IC

 

Class IA

ACC/AHA 2007 cho CĐTNKÔĐ / NMCT không ST chênh lên

 

–            Điều trị nội : Nếu có chỉ định kháng đông, bổ xung warfarin (INR 2.0 – 3.0)

–            PCI với stent :

Có chỉ định kháng đông, bổ sung warfarin

Class IIB

 

Class IIB

II. CÁC NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ PHỐI HỢP 3 THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI Ở BN ĐẶT STENT

Tỷ lệ bệnh nhân đang dùng kháng đông uống phải trải qua can thiệp mạch vành phụ thuộc nhiều vào quần thể nghiên cứu, nhìn chung  khoảng 5 – 10% (6,13,15). Ngoài ra, chiến lược phối hợp này cũng khác nhau tùy theo quốc gia (hình 1)(16). Ngày nay, khi tuổi trung bình BN can thiệp ngày một cao hơn, thì chỉ định dùng KĐU ở nhóm bệnh nhân này cũng nhiều hơn do tăng tỷ lệ bị rung nhĩ. Vì vậy  trong một giai đoạn nhất định bệnh nhân có thể phải dùng cả 3 thuốc chống huyết khối. Khi đó, bệnh nhân sẽ phải đối mặt với nguy cơ xuất huyết nhiều hơn, ngược lại, nếu tạm ngưng  thuốc KKTTC hay thuốc kháng đông do biến chứng xuất huyết bệnh nhân sẽ bị tăng nguy cơ huyết khối trong stent hoặc biến cố thuyên tắc huyết khối. Chính vì vậy, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của chế độ điều trị này rất cần thiết.

Có khoảng 13 nghiên cứu (1 nghiên cứu bệnh chứng , 2 nghiên cứu ca bệnh, 1 nghiên cứu ngẫu nhiên mở, 8 nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, 1 nghiên cứu tiền cứu) đánh giá về tiên lượng ở nhóm bệnh nhân này đã được công bố. Tuy nhiên, cũng cần nhắc lại khi phân tích các nghiên cứu này,  đa số các nghiên cứu là hồi cứu, không có nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên mù đôi nào, liều aspirin sử dụng khác nhau từ 81 – 325 mg/ ngày mục tiêu INR cũng khác nhau tuỳ theo chỉ định và không phải tất cả đều được nêu rõ trong các nghiên cứu (chỉ có hai nghiên cứu nêu) (6,14).

phoi_hop_3_thuoc-h1

Hình 1. Sự khác biệt về chế độ dùng thuốc phối hợp ở các nước khác nhau (16).

1. Biến cố chảy máu

Tỷ lệ chảy máu  nhẹ và nặng thay đổi từ 9.2 – 27.5% (6,8,15). Tỷ lệ chảy máu này khác nhau tuỳ thuôc vào nhiều yếu tố (8,16,17,18):

(1) Định nghĩa nhóm chứng (bao gồm dùng warfarin đơn độc, warfarin kết hợp với aspirin, warfarin kết hợp với clopidogrel, hay 2 KKTTC đơn thuần) và nhóm chứng có chỉ định phải dùng KĐU hay không.

(2) Thời gian dùng 3 thuốc: nếu dưới 30 ngày, tỉ lệ chảy máu nặng ít hơn (4,6%) so với dùng 6 tháng (10,3%).

(3) Nhóm bệnh  nghiên cứu (vd: tỉ lệ xuất huyết sẽ cao hơn ở nhóm  bị NMCT cấp phải làm can thiệp tiên phát so với nhóm bị bệnh động mạch vành mạn làm can thiệp theo chương trình do nhóm can thiệp tiên phát thường phải dùng thêm heparine, ức chế thụ thể GP IIb/IIIa…).

Trong 13 nghiên cứu này, chỉ có 3 nghiên cứu có nhóm chứng thực sự có chỉ định dùng KĐU. Kết quả chung cho thấy:

* Biến cố chảy máu nhiều hơn, đặc biệt trong tháng đầu. Tỉ lệ phải ngưng KĐU khoảng 8%, ngưng clopidogrel khoảng 6%.

* Hầu hết là xuất huyết tiêu hoá (40%).

* Nguy cơ tăng 5 lần so với 2 KKTTC vào tháng thứ 1,6 và.

* Các yếu tố thúc đẩy bao gồm: lớn tuổi, đã có tiền sử bị xuất huyết tiêu hóa, chấn thương, sử dụng thuốc chống đông trong và sau thủ thuật (thuốc ức chế GP IIb/IIIa, heparin…).

2. Biến cố tim mạch

Đánh giá dựa trên hai tiêu chí cơ bản là huyết khối trong stent và biến cố thuyên tắc huyết khối.

Karjalainen.PP và cs đã nghiên cứu đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các chế độ điều trị phối hợp KKTTC – warfarin sau đặt stent mạch vành trong vòng 12 tháng ở bệnh nhân có chỉ định KĐU, kết quả cho thấy bệnh nhân dùng 2 KKTTC có tỷ lệ đột quị cao nhất (8.8%) so với 3 thuốc (2.2%) và bệnh nhân dùng chế độ warfarin kết hợp với ASA có tỷ lệ huyết khối trong stent cao nhất (15.2%) so với 1.9% của nhóm điều trị 3 thuốc (19).

Reuz -Nodar. JM và cộng sự nghiên cứu tổng kết sử dụng thuốc chống huyết khối ở 426 BN rung nhĩ trải qua can thiệp, đây là nhóm BN có nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao. Kết quả cho thấy nếu không dùng KĐU (không dùng chế độ 3 thuốc) sẽ làm tăng nguy cơ tử vong chung (17.8% so với 27.8%, tỉ số chênh 3.43, p = 0.002) và tỷ lệ biến cố tim mạch chính (26.5% so với 38.7%, tỉ số chênh 4.9, p = 0.01). Kết quả cũng chứng tỏ chế độ 3 thuốc sẽ có lợi cho bệnh nhân nguy cơ cao dù làm tăng biến cố xuất huyết (20).

Nghiên cứu MUSICA cũng đánh giá các chiến lược điều trị chống huyết khối ở BN đang dùng KĐU dài hạn phải đặt stent mạch vành. Đây là nghiên cứu tiền cứu đầu tiên về chiến lược này với chế độ 3 thuốc độc lập với mức độ thuyên tắc huyết khối. Nghiên cứu bao gồm 405 BN, tuổi trung bình 71 đang dùng KĐU, sử dụng 3 chiến lược chống huyết khối là chế độ 3 thuốc (KĐU cộng với 2 thuốc KKTTC (68.8%), KĐU cộng với một thuốc KKTTC (4.4%), hay 2 thuốc KKTTC đơn thuần (20%). Kết quả cho thấy sau 6 tháng, bệnh nhân dùng 3 thuốc có tỷ lệ biến cố tim mạch thấp nhất nhưng có biến chứng chảy máu nhiều nhất.  Tuy nhiên, khi phân tích phân nhóm theo nguy cơ thuyên tắc huyết khối ( box 1),  nhóm nguy cơ thuyên tắc thấp có tỉ lệ chảy máu nhiều hơn tỉ lệ biến cố tim mạch, và nhóm nguy cơ thuyên tắc cao có lợi hơn từ điều trị này. Bệnh nhân dùng 2 KKTTC có nguy cơ thuyên tắc huyết khối thấp và không có biến chứng xuất huyết. Phối hợp KĐU và 1 thuốc KKTTC có tỷ lệ biến cố tim mạch nhiều nhất, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ thuyên tắc huyết khối trung bình – cao. Nghiên cứu này chứng tỏ hầu hết bệnh nhân đang dùng KĐU sử dụng chế độ 3 thuốc và chế độ này thực sự có hiệu quả ở nhóm nguy cơ thuyên tắc huyết khối trung bình – cao (21).

Box 1. Nguy cơ thuyên tắc huyết khối theo NC MUSICA
Theo nghiên cứu này, dù BN có chỉ định dùng KĐU nhưng vẫn chia ra:     – Nguy cơ thuyên tắc thấp: rung nhĩ CHADS2 < 2, tiền sử huyết khối tĩnh mạch sâu, bệnh cơ tim giãn với suy chức năng thất trái
– Trung bình: tiền sử thuyên tắc phổi hay huyết khối thất trái, rung nhĩ CHADS2 2-3, hay bệnh van 2 lá không có rung nhĩ
– Cao: rung nhĩ CHADS > 3, van cơ học, tiền sử đột quỵ

III. ĐỀ NGHỊ  THỰC HÀNH HIỆN NAY

1. Chỉ định và chống chỉ định

Hiện nay chưa có hướng dẫn dựa trên bằng chứng về điều trị bệnh nhân chỉ định dùng KĐU sau đặt stent mạch vành. Các phối hợp dùng thuốc chống huyết khối khác nhau trước đây và hiện nay chủ yếu tuỳ thuộc vào quan niệm của các bác sĩ can thiệp. Việc quyết định điều trị này là rất khó khăn và nhiều vấn đề phải quan tâm:

(1) BN thực sự cần 3 thuốc chống huyết khối và có thể chấp nhận được chế độ 3 thuốc?

(2) BN thực sự cần can thiệp và đặt stent? Loại stent?

(3) Nếu BN chỉ cần uống KĐU ngắn hạn, có thể trì hoãn can thiệp cho tới sau khi ngừng KĐU?

(4)    Các biện pháp đề phòng chảy máu và cách xử trí nếu xảy ra?

1.1 Chỉ định (2-6,8,9, 12,18,22,23):

Dựa trên các nghiên cứu và các hướng dẫn hiện nay, các tác giả thống nhất chỉ dùng chế độ 3 thuốc chống huyết khối cho bệnh nhân sau đặt stent có chỉ định dùng KĐU ở mức nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao (xem bảng 4A).

Trường hợp nguy cơ thuyên tắc huyết khối thấp, chỉ dùng 2 thuốc KKTTC như thông thường sau đó dùng aspirin dài hạn.

1.2   Chế độ phối hợp 3 thuốc không nên áp dụng cho:

BN > 75 tuổi.

Tiền căn XHN.

THA nặng chưa kiểm soát.

2. Thời gian và chiến lược dùng (2-6,8,9,12,18,22,23):

Thời gian và chiến lược dùng thuốc sẽ tùy thuộc vào loại stent, nguy cơ thuyên tắc huyết khối/ nguy cơ xuất huyết và nguy cơ nguy cơ thiếu máu cục bộ (ischemic risk) cũng như hậu quả nếu do huyết khối trong stent gây ra (bảng 4A ,B,C). Bảng 5 tóm tắt các phương thức phối hợp hiện nay.

Với BMS, hầu hết chỉ dùng phối hợp này trong 1 tháng, sau đó dùng warfarin đơn thuần (nếu là PCI chương trình) hay warfarin + clopidogrel cho tới 12 tháng, sau đó warfarin đơn thuần trong trường hợp hội chứng mạch vành cấp. Tuy nhiên nếu nguy cơ xuất huyết cao, thời gian dùng 3 thuốc có thể chỉ có 2 tuần.

Với DES: thời gian dùng còn chưa thống nhất và cần cân bằng giữa nguy cơ chảy máu với huyết khối thuyên tắc. Nhìn chung đa số thống nhất  dùng 3 tháng. Tuy nhiên, tùy theo từng bệnh nhân, thời gian có thể là 1 tháng nếu hậu quả huyết khối stent không  ảnh hưởng quá nhiều lên cơ tim, khi đó sẽ ngưng clopidogrel sau 1 tháng. Nếu hậu quả huyết khối trong stent ảnh hưởng rộng đến vùng cơ tim hay dùng DES paclitaxel, thời gian dùng 3 thuốc có thể kéo dài đến 6 tháng. Sau đó dùng kháng đông uống phối hợp với clopidogrel hay aspirin. Trường hợp nguy cơ xuất huyết cao không nên dùng DES.

Liều lượng và mục tiêu INR:

Liều ASA 81mg, clopidogrel 75mg và kháng vitamin K sao cho INR duy trì 2.0-2.5 hoặc 2.5-3.0 trong trường hợp van cơ học (có thể gối đầu bằng heparin).

Bảng 4A.  Nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao (8):

•    Rung nhĩ với:
√    Điểm CHADS2 > 2 hoặc
√    LV – EF < 30%
√    Đường kính nhĩ trái > 50 mm
√    Hẹp  van hai lá TB-nặng.
•    Van nhân tạo cơ học
•    Tiền sử đột quỵ thiếu máu
•    Huyết khối thất trái
•    Huyết khối tĩnh mạch < 3 tuần ở BN có các yếu tố nguy cơ còn tồn tại (bất động, ung thư, viêm tĩnh mạch huyết khối…)

Bảng 4B. Nguy cơ xuất huyết (18)

Yếu tố nguy cơ (1 điểm cho mỗi yếu tố)

Nguy cơ hàng năm

Tuổi > 65

Tiền sử đột quỵ

Tiền sử chảy máu

Hematocrit < 30%

Creatinine > 1,5mg%

Đái tháo đường

0 điểm:          3%        (thấp)

1-2 điểm:      8-12%    (trung bình)

3-4 điểm:      30-48% (cao)

Bảng 4C. Nguy cơ thiếu máu cục bộ cao (high ischemic risk) và hậu quả (24)

Đái đường
Hội chứng mạch vành cấp
Đường kính mạch máu nhỏ
Đặt nhiều stent hay đặt stent dài
Can thiệp tổn thương tái hẹp
Suy tim nặng
Anh hưởng rộng đến vùng cơ tim còn sống

3. Các vấn đề lâm sàng khi điều trị phối hợp 3 thuốc

3.1. Dự phòng chảy máu khi dùng chế độ 3 thuốc (9,23,25):

Bảng 5. Phương thức phối hợp 3 thuốc (tổng hợp từ 6,8,18,22,23)
phoi_hop_3_thuoc-h3

Khi tiến hành thủ thuật ở BN đang dùng KĐU nên chọn đường động mạch quay vì dễ kiểm soát chảy máu hơn. Tuy nhiên vẫn có thể dùng đường động mạch đùi với vị trí chọc ở thành trước và có dụng cụ đóng thích hợp. Nếu thời gian cho phép, chờ INR <1.5 mới thực hiện thủ thuật. Nếu thời gian không cho phép nên dùng plasma tươi nếu INR vượt quá giới hạn. Không nên dùng vitamine K vì bình thường hóa INR quá nhanh có thể gây biến chứng huyết khối.

Vì xuất huyết tiêu hoá chiếm tới 30 – 40% các biến cố xuất huyết ở bệnh nhân dùng chế độ 3 thuốc, nên làm giảm nguy cơ này là rất cần thiết. Các biện pháp đề nghị hiện nay là:

– Tuân thủ đúng liều lượng (lưu ý dùng aspirin liều thấp), thời gian dùng thuốc và mục tiêu INR như đã nêu trên

– Sử dụng thêm các thuốc ức chế bơm proton hoặc dùng ức chế thụ thể H2.

phoi_hop_3_thuoc-h2

Hình 2. Ở BN dùng chế độ 3 thuốc, nguy cơ chảy máu tồn tại theo thời gian, trong khi nguy cơ huyết khối trong stent giảm dần (6).

3.2. Điều trị chảy máu khi dùng 3 thuốc (9, 25, 26):

Đây là một vấn đề khó khăn trong lâm sàng. Quyết định ngưng một, hai, hay cả 3 thuốc cần dựa trên mức độ nguy hiểm và vị trí xuất huyết cũng như mức độ nguy hiểm nếu huyết khối trong stent xảy ra (vị trí đặt stent,…)

Nếu chảy máu nhẹ và trung bình, vẫn dùng phối hợp 3 thuốc với  duy trì chặt chẽ INR khoảng 2.0 .

Nếu chảy máu còn tiếp tục và kháng đông vẫn phải bắt buộc dùng (Ví dụ: bệnh nhân có van cơ học), ngưng aspirin vì warfarin kết hợp với clopidogrel có hiệu quả chống huyết khối trong stent tốt hơn warfarin kết hợp với ASA.

Trường hợp bệnh nhân vẫn tiếp tục chảy máu, ngưng tạm tiếp warfarin và chuyển sang dùng heparin không phân đoạn.

Trường hợp chảy máu nặng đe dọa tính mạng, cần ngưng ngay KĐU. Trong số ít trường hợp, có thể phải truyền tiểu cầu, hoặc hồng cầu lắng, hay tùy theo trường hợp mà bù các thành phần máu mất. Đôi khi cân nhắc các biện pháp cầm máu khác như nội soi, phẫu thuật… Nếu buộc lòng phải ngưng khẩn 2 thuốc KKTTC (do chảy máu nặng không kiểm soát được), bệnh nhân cần phải được theo dõi chặt chẽ nguy cơ huyết khối trong stent, đặc biệt ở bệnh nhân dùng DES.

3.3. Lựa chọn DES so với BMS

Trong khi nguy cơ chảy máu khi dùng 3 thuốc còn kéo dài theo thời gian thì nguy cơ huyết khối trong stent giảm dần, đặc biệt sau 4 tuần (hình 2).

DES và BMS khác nhau về khả năng nội mạc hoá nên BMS thường ưu tiên sử dụng hơn vì thời gian dùng 3 thuốc có thể chỉ giới hạn trong vòng 4 tuần. Trong thực hành chúng ta cần cân nhắc giữa nguy cơ tái hẹp (nguy cơ thiếu máu cục bộ) và nguy cơ chảy máu khi phải dùng 3 thuốc. Đề nghị chung hiện nay là dùng BMS cho mọi tổn thương nguy cơ tái hẹp thấp và dùng DES cho tổn thương nguy cơ tái hẹp cao . Tuy nhiên, cũng can nhấn mạnh lại, nếu nguy cơ chảy máu cao, không nên dùng DES(6,24).

4. Vấn đề sử dụng chung với ức chế thụ thể GP IIb/IIIa và heparin

Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá độ an toàn và hiệu quả của phối hợp 4 thuốc chống huyết khối ( warfarin + 2 thuốc KKTTC + heparin hoặc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa (9). Trên thực tế trước đây chúng tôi đã gặp các trường hợp xuất huyết nặng (não và đường tiêu hóa) ở những bệnh nhân dùng 4 thuốc này cùng một lúc. Theo ý kiến cá nhân, chúng ta không nên phối hợp 4 thuốc này cùng một lúc, chỉ nên dùng thêm KĐU với 2 thuốc KKTTC khi đã ngừng heparin hoặc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa.

5. Biện pháp thay thế:

Ở BN nguy cơ cao khi dùng phối hợp 3 thuốc, các biện pháp thay thế có thể là:

– Đợi BN hết thời hạn dùng KĐU lúc đó mới tiến hành can thiệp nếu có thể trì hoãn được. Tuy nhiên tình huống này ít gặp trong lâm sàng vì đa số BN phải dùng KĐU dài hạn.

– Nong không đặt stent (hiện nay ít dùng).

– Phẫu thuật bắc cầu nếu chỉ định thích hợp.

– Chọn BMS hoặc stent tương thích sinh học “biocompatible”    (phủ carbon, heparin…)(9,26).

– Dùng phối hợp 2 thuốc là KĐU và clopidogrel (không dùng aspirin) hoặc dùng phối hợp 3 thuốc cải biên: aspirin và KĐU hàng ngày + clopidogrel cách nhật (27).

KẾT LUẬN

Điều trị 3 thuốc chống huyết khối được chỉ định tốt nhất cho bệnh nhân có chỉ định dùng KĐU do nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao phải trải qua can thiệp đặt stent mạch vành. Phối hợp này có hiệu quả trong bảo vệ tránh nguy cơ huyết khối và biến cố thiếu máu cục bộ cơ tim tuy làm tăng nguy cơ chảy máu. Do nguy cơ xuất huyết  sẽ tăng theo thời gian điều trị, nên ở bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cao cần phải rút ngắn thời gian điều trị 3 thuốc bằng cách dùng BMS.

Khi quyết định điều trị, các bác sĩ cần cân nhắc kỹ nguy cơ – lợi ích, tình trạng bệnh nhân… để ngay từ đầu có chiến lược tái tưới máu thích hợp. Khi đã điều trị, phải tuân thủ đúng liều lượng, chế độ theo dõi, thời gian dùng thuốc,… để hạn chế biến chứng.

Trong tương lai, các thuốc kháng đông mới, những cải tiến kỹ thuật về stent  cũng như  các nghiên cứu sau này sẽ tiếp tục đánh giá chiến lược tốt nhất cho nhóm bệnh nhân này.

ĐIỂM CHÍNH

– Điều trị 3 thuốc gồm aspirin, clopidogrel và KĐU là có lợi và an toàn ở bệnh nhân có chỉ định KĐU phải đặt stent mạch vành.

– Mức độ kháng đông uống nên thấp hơn trong điều trị 3 thuốc, INR 2.5 – 3 cho van cơ học và 2.0 – 2.5 cho các tình trạng khác. Liều aspirin : 81mg/ngày, clopidogrel: 75mg/ngày.

– Thời gian điều trị tuỳ thuộc chủ yếu vào loại stent sử dụng, nguy cơ thuyên tắc huyết khối/ nguy cơ chảy máu, và bị bệnh mạch vành cấp hay mạn: thường 1 tháng cho stent BMS và 3 tháng cho DES.

– Sau khi điều trị 3 thuốc kết thúc, điều trị KĐU kết hợp với 1 thuốc KKTTC cho đủ 1 năm với DES, sau đó KĐU uống đơn thuần.

– Không nên dùng phối hợp 3 thuốc cho BN: >75 tuổi, tiền căn XHN, THA nặng chưa kiểm soát.

Tài liệu tham khảo:

1. Mehta.SR, Yusuf.S, Peters. RJ et al: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. The Lancet 2001;358: 527-533.

2. King.SB et al: 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for PCI. Circulation 2008;117: 261- 295.

3. 2007 Focused Update Guideline for Management of Pts with Non- ST Elevation Myocardial Infarction.

4. 2007 Focused Update Guideline for Management of Pts with ST Elevation Myocardial Infarction

5. Kushner.FG et al: 2009 Focused  Update : ACC/AHA Guidelines for the Management of Pts with ST- Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2009; 120: 2271-2306.

6. Schomig.A,  Sarafoff.N,  Seyfarth.M: Triple antithrombotic management after stent implantation: when and how? Heart 2009;95;1280-1285.

7. Fuster.V et al: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Pts with AF. JACC 2006; 48: e149- e 246.

8. May.AE,  Geisler.T,  Gawaz.M:  Individualized antithrombotic therapy in high risk patients after coronary stenting. A double-edged sword between thrombosis and bleeding, Thromb Haemost 2008; 99: 487-493.

9. Holmes.DR et al:  Combining Antiplatelet and Anticoagulant Therapies. JACC Vol. 54, No. 2, 2009.

10.   Orford.JL et al: Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation, Am Heart J 2004;147: 463-7.

11.   Ferna´ndez.SG,  Pastor.FJ: Increased Major Bleeding Complications , Related to Triple Antithrombotic Therapy Usage in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous CoronaryArtery Stenting. CHEST 2008; 134: 559-567.

12.   Cutlip.DE, Windecker.S, Mehran.R, Boam.A: Clinical End Points in Coronary Stent Trials A Case for Standardized Definitions Circulation. 2007;115:2344-2351.

13.   Helft.G, Gilard.M, Le Feuvre.C  and  Zaman.AG:  Drug Insight: antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention in patients with an indication for anticoagulation. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine  2006. Vol 3, No 12; p: 673-680.

14.   Hermosillo.AJ  and Spinler.SA:  Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous. Ann Pharmacother 2008;42:790-805.

15.   Johnson.SG,  Rogers.K,  Delate.T and  Witt.DM:  Outcomes Associated With Combined Antiplatelet and Anticoagulant Therapy, CHEST 2008; 133:948-954.

16.   Nguyen.MC et al: Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stenting in the Global Registry of Acute Coronary Events: is it safe and effective to use just one antiplatelet agent? European Heart Journal 2007;  28: 1717-1722.

17.   Serensen.R et al: Risk of bleeding in Pts with AMI treated different combinations of asprin, clopidogrel, and vitamine K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nation with registry data. Lancet 2009; 374: 1967-1974.

18.   Rubboli.A,  Halperin.JL, Juhani Airaksinen.KEAet al:  Antithrombotic therapy in patients treated with oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting. An expert consensus document with focus on atrial fibrillation. Annals of Medicine 2008; 40: 428-436.

19.   Karjalainen.PP, Porela.P, Ylitalo.A: Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting, European Heart Journal 2007; 28: 726-732.

20.   Ruiz-Nodar. JM,  Marn.F:  Anticoagulant and Antiplatelet Therapy Use in 426 Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention and Stent Implantation Implications for Bleeding Risk and Prognosis. J Am Coll Cardiol 2008;51:818-25.

21.   Sambola.A, Ferreira-Gonzalez, Angel.J, Alfonso.F et al:  Therapeutic strategies after coronary stenting in chronically anticoagulated patients: the MUSICA study Heart 2009; 95:1483-1488.

22.   Rubbolia.A, Verheugtb.FWA:  Review Antithrombotic treatment for patients on oral anticoagulation undergoing coronary stenting- A review of the available evidence and practical suggestions for the clinician. International Journal  of Cardiology. 2007.

23.   Cutlip.D & Levin.T: Antithrombotic therapy for intracoronary stent implantation: General use. Uptodate 17.1- 2009.

24.   Patti.G et al: Antithrombotic strategies in Pts on oral anticoagulant therapy undergoing percutaneous coronary intervention: A proposed algorithm base on individual risk stratification. Catheterization and cacdiovascular interventions 2010,75: 128-134.

25.   Bhatt.DL et al: ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Documention Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. Circulation 2008; 118: 1894-1909.

26.   Rubboli.A, Verheugt.F.W.A: Antithrombotic treatment for patients on oral anticoagulation undergoing coronary stenting. Int J of cardio 2007: 1-5.

Baber.U et al: Efficacy of modified dual antiplatelet therapy combined with warfarin following PCI with DES. J invasive Cardiol 2010; 22: 80-83.