Nghiên Cứu Plato: Kết quả ở phân nhóm đái tháo đường và bệnh thận mạn

0
397

Clopidogrel là thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uốngthuộc nhóm thienopyridine, ức chế thụ thể P2Y12 ở mức độ vừa phải. Ticagrelor  là thuốc ức chế tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu.Ticagrelor ức chế tiểu cầu nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với clopidogrel.

 

BS. Đinh Đức Huy

Bệnh viện tim Tâm Đức

 

Nghiên cứu PLATO, một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm trên 18624 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp đã được công bố và xuất bản vào năm 2009 (clinicaltrials.gov NCT00391872).Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị với ticargrelor hoặc clopidogrel trong vòng 24 giờ kể từ lúc có triệu chứng thiếu máu cơ tim và trướccan thiệp mạch vành qua da. Ticagrelor được dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg mỗi ngày 2 lần. Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa dùng liều nạp và không dùng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mgmỗi ngày. Những bệnh nhân khác ở nhóm clopidogrel được tiếp tục dùng liều75 mgmỗi ngày. Bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da sau phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc bổ sung vào lúc can thiệp- 300 mg clopidogrel/ giả dược hoặc 90 mg ticagrelor/ giả dược- cho những người được can thiệp hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên.Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg  mỗi ngày. Bệnh nhân trước đó chưa dùng aspirin được cho uống liều nạp 325 mg. Liều aspirin lên đến 325 mgmỗi ngày cũng được dùng trong 6 tháng đầu sau đặt stentvà sau đó giảm liều. Ở những bệnh nhân được phẫu thuật bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước phẫu thuật.Kết quả là, so sánh với clopidogrel, ticagrelorlàm giảm có ý nghĩa tiêu chí đánh giá chính bao gồm tử vong do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim và đột quỵ

1.     Phân nhóm bệnh nhân đái tháo đường

Phương pháp

Tình trạng đái tháo đường và điều trị với insulin hay không được ghi nhận vào lúc phân nhóm ngẫu nhiên. Bệnh nhân không nhịn đói được lấy mẫu máu trực tiếp từ chỗ chích tĩnh mạch. Mẫu máu này được làm đông lạnh và gửi tới phòng xét nghiệm trung tâm để phân tích lượng đường huyết và huyết sắc tố A1c (HbA1c).

            Kết quả

Trong 18624 bệnh nhân của PLATO, 4662 bệnh nhân (25%) được xác nhận có đái tháo đường (Bảng 1); phần lớn (96%) là type 2. Trước phân nhóm ngẫu nhiên, gần một phần tư bệnh nhân đái tháo đường đang được điều trị insulin dài hạn, hơn một nửa điều trị với insulin và 84% nhận một thuốc điều trị đái tháo đường bất kỳ trong lần nhập viện ban đầu. Các bệnh nhân đái tháo đường ít được chụp mạch vành và can thiệp qua da hơn; được phẫu thuật bắc cầu mạch vành nhiều hơn. So với nhóm không đái tháo đường, vào thời điểm xuất viện, nhóm đái  tháo đường có nhiều bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên hơn và ít hội chứng mạch vành cấp ST chênh lên hơn

Bảng 1: đặc điểm bệnh nhân

Đặc điểm

Đái tháo đường

(n=4662)

Không đái tháo đường

(n=13951)

Giá trị p

Tuổi (trung vị, bách phân vị 25-75)

Tuổi ≥ 75 %, (số ca)

Giới tính, phụ nữ %, (số ca)

Cân nặng (trung vị, bách phân vị 25-75)

Cân nặng <60kg %, (số ca)

BMI (trung vị, bách phân vị 25-75)

Vòng bụng (trung vị, bách phân vị 25-75)

64 (56-72)

17.4 (809)

34.8 (1624)

81 (70-93)

 

5.9 (274)

28.7 (25.7-32)

102 (93-110)

61 (53-70)

14.8 (2067)

26.2 (3660)

79 (70-89)

 

7.4 (1038)

27 (24.5-29.8)

97 (89-105)

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

0.0011

<0.0001

<0.0001

 

Chủng tộc – %, (số ca)

Da đen

Da trắng

Phương đông

           Khác

 

2.1 (98)

89.4 (4169)

6.8 (319)

1.6 (76)

 

0.9 (131)

92.5 (12898)

5.6 (777)

1 (145)

<0.0001

 

Nguy cơ tim mạch, % (số ca)

Thói quen hút thuốc lá

Tăng huyết áp

Rối loạn lipide máu

 

24.8 (1156)

81.6 (3802)

59.7 (2782)

 

39.6 (5522)

60.1 (8381)

42.3 (5907)

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

Tiền sử , % (số ca)

Đau thắt ngực

NMCT

Suy tim sung huyết

PCI

CABG

TIA

Đột quỵ không xuất huyết

Bệnh động mạch ngoại biên

Bệnh thận mạn

 

54 (2517)

27 (1261)

9.4 (440)

18.2 (847)

10 (464)

3.4 (157)

5.8 (269)

9.2 (431)

7.8 (362)

 

41.9 (5841)

18.4 (2563)

4.4 (610)

11.8 (1645)

4.6 (642)

2.5 (342)

3.2 (453)

5.1 (713)

3 (423)

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

0.0011

<0.0001

<0.0001

<0.0001

Điều trị, % (số ca)

 Liều Clopidogrel (nhãn mở) ≥600mg trước phân ngẫu nhiên

 Tổng liều Clopidogrel (nhãn mở & thuốc nghiên cứu) ≥ 600mg trước phân ngẫu nhiên cho đến 24 giờ sau liều đầu

Được phân ngẫu nhiên dùng ticagrelor

Có kế hoạch điều trị xâm lấn từ đầu

 

9 (421)

 

16.4 (765)

 

 

 

49.9 (2326)

 

66.7 (3109)

 

13.2 (1846)

 

22.1 (3080)

 

 

 

50.2 (6999)

 

73.8 (10289)

 

<0.0001

 

<0.0001

 

 

 

0.7445

 

<0.0001

Các xét nghiệm cơ bản(trung vị, bách phân vị 25-75)

Đường huyết (mmol/l)

HbA1c (%)

Creatinine clearance (ml/p)

Troponine lần đầu (µmol/l)

 

 

9.8 (7.2-13.2)

7.6 (6.7-9)

76.4 (58-96.6)

2.1 (0.2-11.7)

 

 

6.4 (5.6-7.7)

5.8 (5.6-6.1)

81.6 (64.7-99.6)

2.1 (0.2-12)

 

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

0.2857

Đái tháo đường có liên quan chặt chẽ với biến cố thiếu máu cơ tim và biến cố chảy máu (Bảng 2 và 3). Sau khi hiệu chỉnh với phân tích đa biến, đái tháo đường làm gia tăng có ý nghĩa tiêu chí đánh giá chính, tử vong và chảy máu nặng. Mức đường huyết và HbA1c ban đầu cũng liên quan có ý nghĩa với biến cố thiếu máu cơ tim và biến cố chảy máu. HbA1c liên quan mạnh hơn tới tiêu chí đánh giá chính (χ2:38, P=0.001 vs. 30, P=0.001) và tử vong do mọi nguyên nhân (χ2:31, P=0.001 vs. 22, P=0.001); liên quan yếu hơn tới biến cố chảy máu nặng (χ2:21, P=0.001 vs. 25, P=0.001).

Bảng 2: sự liên quan giữa đái tháo đường và các tiêu chí nghiên cứu

Đặc điểm

 χ 2

HR (95%CI)

Giá trị p

Tiêu chí tính hiệu quả

  Tử vong tim mạch, NMCT, hoặc đột quỵ

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

  Tử vong do mọi nguyên nhân

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

 Nhồi máu cơ tim (NMCT)

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

 Huyết khối trong stent xác định

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

 

 

108.87

67.22

90.72

 

78.87

83.47

75.14

 

44.09

9.92

34.85

 

1.91

12.68

5.2

 

 

1.66 (1.51-1.82)

1.12 (1.09-1.15)

1.3 (1.23-137)

 

1.84 (1.61-2.1)

1.21 (1.16-1.25)

1.4 (1.3-1.51)

 

1.53 (1.35-1.73)

1.06 (1.02-1.10)

1.24 (1.15-1.33)

 

1.26 (0.91-1.77)

1.19 (1.08-1.31)

1.24 (1.03-1.5)

 

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

<0.0001

0.0016

<0.0001

 

0.1673

0.0004

0.0226

Tiêu chí tính an toàn

 Xuất huyết nặng

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

Xuất huyết nặng nhóm non-CABG

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

Xuất huyết nặng liên quan CABG

     +đái tháo đường

     +đường huyết cơ bản (đã rút ngắn)

     +HbA1c cơ bản (đã rút ngắn)

 

 

48.13

14.91

20.39

 

14.5

9.78

0.03

 

34.16

5.49

28.65

 

 

1.41 (1.28-1.55)

1.03 (1.01-1.04)

1.07 (1.04-1.11)

 

1.38 (1.17-1.62)

1.04 (1.01-1.06)

1 (0.95-1.06)

 

1.42 (1.26-1.6)

1.02 (1-1.04)

1.1 (1.06-1.14)

 

 

<0.0001

0.0001

<0.0001

 

0.0001

0.0018

0.8676

 

<0.0001

0.0191

<0.0001

Bảng 3: liên quan giữa tiêu chí nghiên cứu với tình trạng đái tháo đường và kiểm soát đường huyết

Ticagrelor làm giảm một cách có ý nghĩa tiêu chí gộp chính và các tiêu chí riêng rẽ- tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim và huyết khối trong stent ở bệnh nhân không bị đái tháo đường (Hình 1 và 2). Trong phân nhóm nhỏ hơn của các bệnh nhân đái đường, các lợi ích này vẫn hằng định với với kết quả chung của nghiên cứu, nhưng không đạt mức có ý nghĩa thống kê (Bảng 3). Biến cố chảy máu xảy ra tương đương ở hai nhóm ticagrelor và clopidogrel, không phụ thuộc tình trạng đái tháo đường (Hình 3).

Hình 1: đường K-M biểu diễn tiêu chí hiệu quả chính (tổng hợp của tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ


 

Hình 2: đường K-M biểu diễn tỷ lệ tử vong chung

Hình 3: đường K-M biểu diễn tỷ lệ xuất huyết nặng chung

Ở bệnh nhân với mức HbA1c trên 6%, so với clopidogrel, ticagrelor làm giảm có ý nghĩa tiêu chí gộp chính 2.8% (20% tương đối), tử vong do mọi nguyên nhân 1.8% (22% tương đối); với mức độ chảy máu tương đương (Bảng 3, Hình 4 và 5). Ở bệnh nhân có mức đường huyết trên 6.8 mmol/L, so với clopidogrel, ticagrelor làm giảm có ý nghĩa tiêu chí gộp chính 2.3% (15% tương đối), tử vong do mọi nguyên nhân 1.8% (21% tương đối).

Hình 4: đường K-M biểu diễn tiêu chí hiệu quả chính (tổng hợp của tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

Hình 5: đường K-M biểu diễn tỷ lệ xuất huyết nặng chung

Bảng 4: liên quan giữa tiêu chí nghiên cứu theo các nhóm điều trị đã phân ngẫu nhiên với các dạng của đái tháo đường

Các kết quả trong nhóm bệnh nhân đái tháo đường không thay đổi theo biểu hiện lâm sàng (hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên); cách điều trị dự kiến ban đầu (bảo tồn hay xâm lấn); và chức năng thận. Bệnh nhân điều trị bằng insulin bị nhiều các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá hơn so với bệnh nhân đái tháo đường không điều trị bằng insulin (Bảng 4).

 

n

Chung

Ticagrelor

Clopidogrel

HR (95%CI)

p (tương tác

Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

 +Đái tháo đường, không insulin

 +Đái tháo đường, insulin

 +Đái tháo đường, type 1

 +Đái tháo đường, type 2

 

 

 

3625

 

 

1036

 

209

 

4451

 

 

 

13.7(468)

 

 

20.3(190)

 

14.4(28)

 

15.2(631)

 

 

 

13.1(225)

 

 

17.7(84)

 

12.4(13)

 

14.2(296)

 

 

 

14.2(243)

 

 

22.8(106)

 

16.4(15)

 

16.1(335)

 

 

 

0.93(0.78-1.12)

 

 

0.78(0.58-1.03)

 

0.78(0.37-1.63)

 

0.89(0.76-1.04)

 

 

 

0.3

 

 

 

 

0.73

Tử vong do mọi nguyên nhân

+Đái tháo đường, không insulin

+Đái tháo đường, insulin

 +Đái tháo đường, type 1

 +Đái tháo đường, type 2

 

 

 

3625

 

 

1036

 

209

 

4451

 

 

 

7(238)

 

 

10.9(102)

 

3.9(8)

 

8.1(333)

 

 

 

6.2(105)

 

 

10(48)

 

4.6(5)

 

7.2(148)

 

 

 

7.8(133)

 

 

11.7(54)

 

3.1(3)

 

9(185)

 

 

 

0.79(0.61-1.03)

 

 

0.88(0.6-1.3)

 

1.53(0.37-6.41)

 

0.81(0.65-1)

 

 

 

0.66

 

 

 

 

0.39

Xuất huyết

+Đái tháo đường, không insulin

+Đái tháo đường, insulin

 +Đái tháo đường, type 1

 +Đái tháo đường, type 2

 

3593

 

 

1027

 

208

 

4412

 

 

14.2(458)

 

 

15.2(134)

 

14.8(29)

 

14.4(563)

 

13.8(217)

 

 

15.1(70)

 

18(19)

 

13.9(268)

 

14.7(241)

 

 

15.1(64)

 

11.1(10)

 

14.9(295)

 

0.91(0.76-1.09)

 

 

1.12(0.8-1.58)

 

1.79(0.83-3.86)

 

0.92(0.78-1.09)

 

0.28

 

 

 

 

0.08

            Kết luận

Các kết quả trên cho thấy đái tháo đường, mức đường huyết cao và HbA1C cao liên quan chặt chẽ với việc gia tăng các biến cố nặng của thiếu máu cơ tim và chảy máu. Bệnh nhân điều trị bằng insulin có nguy cơ biến cố nặng và tử vong cao hơn. PLATO chứng minh ticagrelor, với khả năng ức chế tiểu cầu mạnh hơn và hằng định hơn clopidogrel, làm giảm tiêu chí gộp chính bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ trên bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp. Hơn thế nữa, ticargrelor cũng làm giảm tỷ lệ tử vong toàn bộ và nguy cơ huyết khối trong stent mà không làm tăng nguy cơ chảy máu nặng. Các kết quả này không thay đổi theo tình trạng đái tháo đường, điều trị insulin và mức kiểm soát đường huyết

2.     Phân nhóm bệnh nhân có bệnh thận mạn

 

Phương pháp

Các mẫu máu được lấy trực tiếp từ chỗ chích tĩnh mạch. Mẫu máu được làm đông lạnh và gửi tới phòng xét nghiệm trung tâm để phân tích lượng creatinine huyết thanh. Độ thanh thải creatinine (CrCl) được tính bằng phương trình Cockcroft-Gault và công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Tất cả CrCl được hiểu chỉnh theo diện tích cơ thể 1.73 m2 (BSA). Creatinine huyết thanh được làm lại sau 12 tháng và 1 tháng sau khi ngưng điều trị.

            Kết quả

15202 bệnh nhân (81.9%) được lấy mẫu creatinine huyết thanh ban đầu có mức CrCl trung bình 80.3 mL/phút (63-99 mL/phút, bách phân vị thứ 25-75). Bệnh nhân có bệnh thận mạn (CKD), được định nghĩa khi CrCl < 60 mL/phút/1.73 m2 BSA, chiếm 21% số bệnh nhân được lấy mẫu creatinine huyết thanh, có các yếu tố nguy cơ cao hơn bệnh nhân với chức năng thận bình thường (Bảng 5)

Bảng 5: đặc điểm bệnh nhân theo mức CrCl 60ml/p

Đặc điểm

CrCl (Cockcroft-Gault)

p

<60mL/p (n=3237)

≥60mL/p(n=11965)

Tuổi, trung vị

Tuổi ≥75, số ca (%)

Giới nữ, số ca (%)

Trọng lượng cơ thể, trung vị

Cân nặng <60kg, số ca (%)

Vòng bụng, trung vị, cm

Chủng tộc, số ca (%)

Da trắng

Da đen

Phương đông

           Khác

Bệnh lý kèm theo, số ca (%)

  +Tăng huyết áp

  +Rối loạn lipide máu

  +Đái tháo đường

Tiền sử , % (số ca)

  +Đau thắt ngực

  +NMCT

  +Suy tim sung huyết

  +PCI

  +CABG

  +TIA

  +Đột quỵ không xuất huyết

  +Bệnh động mạch ngoại biên

  +Bệnh thận mạn

Khuynh hướng điều trị ban đầu

  +xâm lấn

  +không xâm lấn

Các xét nghiệm

  +creatinine (n=15502), µmol/l

  +glucose (n=15192), mmol/l

  +HbA1c (n=14874), %

  +hemoglobine (n=14609), mg/L

  +NT-proBNP (n=14428), ng/L

  +troponin I (n=14923), µg/L

74 (68-79)

1498 (46.3)

1289 (39.8)

72 (64-82)

458 (14.2)

96 (88-104)

 

2865 (88.5)

50 (1.5)

247 (7.6)

75 (2.3)

 

2517 (77.8)

1548 (47.8)

1068 (33)

 

1798 (55.6)

916 (28.3)

406 (12.5)

510 (15.8)

297 (9.2)

129 (4)

213 (6.6)

314 (9.7)

462 (14.3)

 

1931 (59.7)

1306 (40.3)

 

115 (97-133)

7.2 (5.8-9.4)

6.1 (5.7-6.9)

132 (120-144)

174 (54-565)

2.1 (0.2-13.1)

60 (52-67)

843 (7.1)

3042 (25.4)

81 (72-91)

626 (5.2)

98 (90-107)

 

11132 (93)

117 (1)

628 (5.3)

88 (0.7)

 

7329 (61.8)

5477 (45.8)

2763 (23.1)

 

5097 (42.6)

2200 (18.4)

449 (3.8)

1494 (12.5)

589 (4.9)

267 (2.2)

374 (3.1)

634 (5.3)

173 (1.5)

 

8882 (74.2)

3083 (25.8)

 

80 (71-88)

6.8 (5.7-8.7)

6 (5.6-6.5)

141 (131-150)

45 (16-131)

2.1 (0.2-11.7)

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

<0.0001

0.0388

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

 

 

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

<0.0001

0.5781

Bảng 6: liên quan giữa các tiêu chí nghiên cứu và chức năng thận (tính theo CrCl)

Mức CrCl ban đầu giúp tiên đoán mạnh mẽ các biến cố thiếu máu cơ tim và biến cố chảy máu. Có sự gia tăng có ý nghĩa (P<0.001) tiêu chí gộp chính 12%, tử vong toàn bộ 19%, nhồi máu cơ tim 8%, đột quỵ 11% và chảy máu nặng 4% cho mỗi mức tăng CrCl 5 mL/phút/1,73 m2 BSA (Bảng 6). Tính chung, bệnh nhân CKD có tần suất bị tiêu chí gộp chính gấp 2 lần, tử vong gần gấp 4 lần, chảy máu nặng gấp 1.5 lần so với bệnh nhân với chức năng thận bình thường (Bảng 6 và 7).

Biến cố

N (cả 2 nhóm điều trị)

χ2

p

HR

95%CI

Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

Tử vong tim mạch

Tử vong do mọi nguyên nhân

NMCT

Đột quỵ

Xuất huyết nặng

1538

 

643

728

 

910

184

1518

361

 

367

429

 

103

48

77

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

 

<0.0001

<0.0001

<0.0001

1.12

 

1.19

1.19

 

1.08

1.11

1.04

1.11-1.13

 

1.17-1.21

1.17-1.21

 

1.07-1.1

1.08-1.15

1.03-1.05

(HR cho giá trị CrCl <100ml/p, ngoại trừ đột quỵ và xuất huyết nặng thì HR cho mọi CrCl)

Bảng 7: bảng kết quả giữa 2 nhóm điều trị với Ticagrelor và Clopidogrel với phân nhóm bệnh thận mạn so với chức năng thận bình thường (CrCl theo Cockcroft Gault)

Hình 6 và 7 mô tả so sánh tiêu chí gộp chính và tử vong ở 2 nhóm ticagrelor và clopidogrel, tính theo mức CrCl. So với clopidogrel, trên bệnh nhân CKD ticagrelor làm giảm nguy cơ tuyệt đối tiêu chí chính 4.7% (23% tương đối), tử vong 4.0% (28% tương đối); trên bệnh nhân với chức năng thận bình thường, các con số này là 1% (10% tương đối) và 0.5% (11% tương đối). Cần điều trị (NTT) 21 bệnh nhân CKD với Ticagrelor để tránh được một biến cố tiêu chí chính (95% CI, 13-56) và cần điều trị 25 bệnh nhân CKD với Ticagrelor để tránh một biến cố tử vong (95% CI, 16-63).

Hình 7: K-M đánh giá biến cố tử vong chung theo mức CrCl

Trong nhóm nhỏ hơn 214 bệnh nhân với CrCl < 30 mL/phút, kết quả tiêu chí chính là 28.9% (27 bệnh nhân) ở nhóm ticagrelor so với 39.0% (39 bệnh nhân) ở nhóm clopidogrel (HR 0.77; 95% CI, 0.49-1.30); tử vong là 23.4% (21 bệnh nhân) so với 29.6% (29 bệnh nhân) (HR 0.77; 95% CI, 0.47-1.44). Tính chung, so với clopidogrel, ticagrelor làm giảm tiêu chí chính và tử vong một cách hằng định, không phụ thuộc mức CrCl của bệnh nhân CKD (Hình 8 và 9).

Biến cố chảy máu nặng gia tăng khi CrCl ban đầu giảm, ở cả hai nhóm ticagrelor và clopidogrel (Hình 10). Tần suất chảy máu nặng không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm ticagrelor và clopidogrel, trên bệnh nhân CKD hay bệnh nhân với chức năng thận bình thường (Bảng 7 và Hình 10)

Tác dụng phụ khó thở gặp nhiều hơn ở nhóm ticagrelor so với nhóm clopidogrel, tăng tuyệt đối 5% ở bệnh nhân CKD và 6.2% ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường (Bảng 7). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tần suất ngưng xoang ≥ 3 giây giữa hai nhóm. Tăng creatinine huyết thanh (thời điểm 12 tháng sau so với ban đầu) gặp nhiều hơn ở bệnh nhân với chức năng thận bình thường so với bệnh nhân CKD; và nhiều hơn ở nhóm ticagrelor so với nhóm clopidogrel (Bảng 8)

CrCl, ml/p

Dân số chung

Ticagrelor

Clopidogrel

p

n

Trung vị

(bách phân vị 25-75)

n

Trung vị

(bách phân vị 25-75)

n

Trung vị

(bách phân vị 25-75)

Thay đổi creatinine từ giá trị nền cho đến 12 tháng, %

   Chung

   <60

   ≥60

 

 

 

 

8106

1574

6532

 

 

 

 

10(0-18.6)

0.0(-9.3-12.7)

10(0.0-20.5)

 

 

 

 

3050

568

2482

 

 

 

 

10(0.0-21.3)

6.4(-9.1-18.2)

10.2(0.0-21.3)

 

 

 

 

3036

543

2493

 

 

 

 

10(0.0-20.5)

0.0(-9.3-13.9)

10(0.0-21.3)

 

 

 

 

0.0001

0.0225

0.0010

Thay đổi creatinine từ giá trị nền cho đến 1 tháng sau kết thúc điều trị, %

     Chung

     <60

     ≥60

 

 

 

 

 

6086

1111

4975

 

 

 

 

 

10(0.0-21.3)

0.0(-9.3-16.7)

10(0.0-21.3)

 

 

 

 

 

2997

584

2413

 

 

 

 

 

10(0.0-20.5)

0.0(-11.3-15.7)

10(0.0-21.3)

 

 

 

 

 

2968

583

2385

 

 

 

 

 

10(0.0-20.5)

0.0(-10.2-14.5)

10.2(0.0-21.3)

 

 

 

 

 

0.7879

0.7340

0.9071

            Kết luận

Ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, bất cứ mức độ suy giảm chức năng thận nào cũng làm xấu hơn tiên lượng của bệnh nhân và gia tăng nguy cơ chảy máu. Các kết quả nêu trên cho thấy, bất kể mức độ chức năng thận, ticagrelor đều có khả năng ức chế tiểu cầu mạnh hơn clopidogrel và không cần phải giảm liều để ngăn ngừa biến cố chảy máu. Đối với bệnh nhân có bệnh thận mạn (CrCl < 60 mL/phút/ 1.73m2 BSA), ticagrelor làm giảm một cách có ý nghĩa các biến cố do thiếu máu cơ tim và tử vong mà không làm tăng nguy cơ chảy máu nặng.

 

Tài liệu tham khảo

1.       Ong AT, Hoye A, Aoki J, van MieghemCA, Rodriguez Granillo GA, Sonnenschein K, Regar E, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen WJ, de Jaegere PP, de Feyter P, van Domburg RT, Serruys PW. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2005;45:947-953.

2.       Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Garg S, Serruys PW, Dehmer GJ, Ellis SG, Williams DO,Kimura T, Moliterno DJ. Stent thrombosis. J Am Coll Cardiol.2010;56:1357-1565.

3.       Wenaweser P, Dörffler-Melly J, Imboden K, Windecker S, Togni M, Meier B, Haeberli A, Hess OM. Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol.2005;45:1748-1752.

4.       Ajzenberg N, Aubry P, Huisse MG, Cachier A, El Amara W, Feldman LJ, Himbert D, Baruch D, Guillin MC, Steg PG. Enhanced shear-induced platelet aggregation in patients who experienced subacute stent thrombosis: a case-control study.J Am Coll Cardiol.2005;45:1753-1756.

5.       Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL,Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD,Sabatine MS. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304:1821-1830.

6.       Storey RF, Husted S, Harrington RA, Heptinstall S, Wilcox RG, Peters G, Wickens M, Emanuelsson H, Gurbel P, Grande P, Cannon CP. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, areversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1852-1856.

7.       Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C, Teng R, Antonino MJ, Patil SB, Karunakaran A, Kereiakes DJ, Parris C, Purdy D, Wilson V, Ledley GS, Storey RF. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation.2009;120:2577-2585.

8.       James S, AkerblomA, Cannon CP, EmanuelssonH, Husted S, Katus H, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington R, Becker R, Wallentin L. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics ofthe PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial.Am Heart J. 2009;157:599-605.

9.       Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, Freij A, Thorsen M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.2009;361:1045-1057.

10.   Steg PH, Harrington RA, Emanuelsson H, et al. Stent thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the prospective, randomized PLATO trial. Circulation 2013; DOI 10.1161/circulationaha.113.002589.

11.   James SAngiolillo DJCornel JH,et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010 Dec;31(24):3006-16.

12.   James SBudaj AAylward P, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1056-67.