Lão hóa mạch máu sớm: Ý nghĩa và phòng chống

KHÁI NIỆM LÃO HÓA MẠCH MÁU SỚM

  Trên thực tế có những trường hợp có cách biệt lớn giữa tuổi theo khai sinh và tuổi sinh học. Có thể lấy ví dụ của một người tuổi mới ngoài 30 nhưng nghiện rượu và nghiện thuốc lá nặng. Ở người này có thể thấy

TS. Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

KHÁI NIỆM LÃO HÓA MẠCH MÁU SỚM

  Trên thực tế có những trường hợp có cách biệt lớn giữa tuổi theo khai sinh và tuổi sinh học. Có thể lấy ví dụ của một người tuổi mới ngoài 30 nhưng nghiện rượu và nghiện thuốc lá nặng. Ở người này có thể thấy những dấu hiệu lão hóa sớm về mặt sinh học như da nhăn nheo và thở khó khăn khi gắng sức (do suy giảm chức năng hô hấp). Sự lão hóa sớm về mặt sinh học này không chỉ biểu hiện ra bên ngoài mà còn hiện diện ở nhiều nội tạng.

  Trong thời gian gần đây, nhiều nhà nghiên cứu đã đề cập đến khái niệm lão hóa mạch máu sớm (Early Vascular Aging, viết tắt là EVA). Trong quá trình lão hóa mạch máu bình thường, có sự thay đổi chậm của cấu trúc và chức năng mạch máu, dẫn đến giảm độ đàn hồi và tăng độ cứng của các động mạch lớn.^1,2  Quá trình này có liên quan với những thay đổi về cấu trúc và sinh hóa phụ thuộc tuổi, ví dụ thay đổi lượng elastin và collagen trong thành mạch. Ở nhiều người, song song với quá trình lão hóa bình thường này có sự lão hóa bệnh lý của động mạch (xơ vữa động mạch) với những sang thương đặc trưng và sự hình thành mảng xơ vữa trong thành động mạch. Sự lão hóa bệnh lý bắt đầu với hiện tượng tăng bề dày của lớp áo trong-áo giữa (intima-media thickness, viết tắt là IMT) thành động mạch, đi kèm với bất thường của dãn mạch qua trung gian nội mô và giảm hoạt tính tiêu sợi huyết.³  Khi lão hóa bệnh lý chồng lên lão hóa bình thường, lão hóa chung của mạch máu sẽ xuất hiện sớm hơn và tiến triển nhanh hơn. Hệ quả của lão hóa mạch máu sớm là sự xuất hiện sớm của những bệnh tim mạch như bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não (đột quị, cơn thiếu máu não thoáng qua) và bệnh động mạch ngoại vi. Sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu với những biểu hiện như rối loạn chức năng nhận thức, trầm cảm, mất trí nhớ cũng có nguồn gốc từ lão hóa mạch máu sớm.⁴

  Trong lĩnh vực sinh học phân tử có một khám phá thú vị về sự teo telomere liên quan với lão hóa mạch máu sớm. Telomere là những cấu trúc chromatin chuyên biệt tạo nên đầu của chuỗi xoắn DNA, chúng bị rút ngắn lại mỗi lần tế bào phân chia cho đến khi tế bào không phân chia được nữa. Ở những người có lão hóa mạch máu sớm, có bệnh mạch vành, đái tháo đường týp 2, béo phì hoặc nghiện thuốc lá, các telomere ngắn hơn đáng kể so với người khỏe mạnh.⁴  Lão hóa mạch máu sớm có thể phát hiện bằng những nghiệm pháp cận lâm sàng như đo IMT động mạch cảnh, đo vận tốc sóng mạch (pulse wave velocity) và tính các chỉ số huyết áp động mạch chủ trung tâm. Bảng 1 tóm tắt đặc điểm của lão hóa mạch máu sớm.

Bảng 1:Những đặc điểm của lão hóa mạch máu sớm⁴

CHẨN ĐOÁN LÃO HÓA MẠCH MÁU SỚM

  Ở những người không có bệnh tim mạch trên lâm sàng nhưng có xác suất cao bị các biến cố tim mạch nặng trong tương lai, việc phân tầng nguy cơ rất quan trọng nhằm hướng dẫn điều trị phòng ngừa tiên phát. Bên cạnh việc tầm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển (như hút thuốc, ít vận động thể lực, béo phì, tăng cholesterol, đái tháo đường hoặc rối loạn dung nạp glucose, tăng huyết áp, tiền sử gia đình mắc bệnh tim sớm), việc phát hiện lão hóa mạch máu sớm cũng giúp ích nhiều cho phân tầng nguy cơ. Như đã nói ở trên, các phương pháp cận lâm sàng chẩn đoán lão hóa mạch máu sớm gồm đo vận tốc sóng mạch, đo IMT động mạch cảnh và tính các chỉ số động mạch chủ trung tâm.

  Nghiều nghiên cứu đã chứng minh các phương pháp cận lâm sàng này khi phối hợp với các yếu tố nguy cơ kinh điển giúp tăng khả năng dự báo các biến cố tim mạch nặng. Trong một nghiên cứu đoàn hệ kéo dài 5,9 năm trên 1045 bệnh nhân tăng huyết áp, Boutouyrie và cộng sự khảo sát giá trị dự báo các biến cố mạch vành nặng của vận tốc sóng mạch (vận tốc lan từ động mạch cảnh đến động mạch đùi) khi phối hợp với thang điểm Framingham.⁵  Kết quả nghiên cứu cho thấy vận tốc sóng mạch có giá trị dự báo cao nhất ở những bệnh nhân được xếp vào nhóm nguy cơ thấp theo thang điểm Framingham. Phối hợp đo vận tốc sóng mạch giúp tăng có ý nghĩa giá trị dự báo của thang điểm Framingham: Diện tích dưới đường cong ROC tăng từ 0,65 ± 0,07 lên 0,76 ± 0,09 (p < 0,001) (hình 1). Nghiên cứu của Mattace-Raso và cộng sự trên 2835 người cao tuổi cũng cho kết quả tương tự: Khi phối hợp đo vận tốc sóng mạch với đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển, khả năng dự báo nhồi máu cơ tim và đột quị (thể hiện qua diện tích dưới đường cong ROC) tăng có ý nghĩa (hình 1).⁶

Hình 1: Đo vận tốc sóng mạch giúp tăng khả năng dự báo các biến cố tim mạch nặng, thể hiện qua tăng có ý nghĩa diện tích dưới đường ROC, trong 2 nghiên cứu của Boutouyrie và Mattace-Raso. PWV: vận tốc sóng mạch; FRS: thang điểm Framingham; CV RF: yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển.

  Đo IMT động mạch cảnh được thực hiện với đầu dò siêu âm B-mode có độ phân giải cao. Các vị trí được khảo sát gồm động mạch cảnh chung, hành cảnh và động mạch cảnh trong. Nghiên cứu lớn nhất xác nhận giá trị dự báo các biến cố tim mạch nặng của IMT động mạch cảnh là ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), một nghiên cứu có sự tham gia của hơn 15.000 người thuộc cả 2 giới nam và nữ, tuổi từ 45 đến 64, được tuyển chọn từ 4 cộng đồng khác nhau ở Hoa Kỳ và được theo dõi từ 4 đến 7 năm (trung bình 5 năm). Kết quả ARIC cho thấy IMT động mạch cảnh càng dày thì nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng trong tương lai càng cao.^7,8  Ngoài ARIC còn có 3 nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu khác chứng minh giá trị dự báo các biến cố tim mạch nặng của IMT động mạch cảnh là CHS (Cardiovascular Health Study), KIHD (Kupio Ischemic Heart Disease) và nghiên cứu Rotterdam (xem bảng 2).^9-11

Bảng 2:Các nghiên cứu chứng minh giá trị dự báo các biến cố tim mạch nặng của IMT động mạch cảnh ở người không triệu chứng

Ghi chú:ĐM: động mạch; MV: mạch vành; NMCT: nhồi máu cơ tim.

  Bằng cách phối hợp 2 phương pháp đo áp lực tiếp xúc (applanation tonometry) tại động mạch quay và phân tích sóng mạch, các nhà nghiên cứu có thể tính được các chỉ số huyết áp động mạch chủ trung tâm gồm huyết áp tâm thu động mạch chủ trung tâm, huyết áp mạch động mạch chủ trung tâm và chỉ số gia tăng (augmentation index). Các chỉ số này giúp phát hiện sự lão hóa mạch máu sớm và có giá trị dự báo các biến cố tim mạch nặng. Nghiên cứu CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) thực hiện trên 2199 bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao cho thấy ứng với mỗi mức tăng 10 mm Hg của huyết áp mạch động mạch chủ trung tâm, nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng tăng 13% (KTC 95% từ 2% đến 26%).¹²

PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ LÃO HÓA MẠCH MÁU SỚM

  Các tác giả Nilsson, Boutouyrie và Laurent dùng cách chơi chữ khi nói về phòng ngừa và điều trị lão hóa mạch máu sớm: Để ngăn chặn EVA (lão hóa mạch máu sớm) thì phải nhờ đến ADAM, với ADAM là viết tắt của “Aggressive Decrease of Atherosclerosis Modifiers”, nghĩa là giảm tích cực các tác nhân làm thay đổi xơ vữa động mạch.¹³  ADAM bao gồm các biện pháp thay đổi lối sống và dùng thuốc để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh các biện pháp thay đổi lối sống như giảm cân, ăn ít muối và các thuốc điều trị tăng huyết áp, tăng cholesterol và tăng đường huyết có tác dụng giảm độ cứng động mạch.^2,14,15  Nghiên cứu MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) cho thấy tác động đồng thời lên nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch giúp giảm rõ rệt tử vong tim mạch về dài hạn (nghiên cứu này có thời gian theo dõi 16 năm).¹⁶  Ngay cả ở những người có tổn thương động mạch tiến triển, ví dụ người bệnh thận mạn giai đoạn cuối, tác động lên các yếu tố nguy cơ tim mạch cũng có lợi. Nghiên cứu của Guerin và cộng sự cho thấy ở người bệnh thận mạn giai đoạn cuối, kiểm soát huyết áp tích cực phối hợp với điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác giúp làm giảm độ cứng động mạch và kèm theo đó là giảm tử vong và biến cố tim mạch nặng.¹⁷

  Trong điều trị tăng huyết áp, ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy việc lựa chọn thuốc thích hợp có thể cải thiện tình trạng lão hóa mạch máu sớm một cách độc lập với hiệu quả hạ huyết áp của thuốc. Nghiên cứu CAFE được đề cập ở trên là một nhánh của nghiên cứu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả ngừa các biến cố mạch vành nặng của 2 phối hợp amlodipine-perindopril và atenolol-bendroflumethiazide. Kết quả ASCOT cho thấy phối hợp amlodipine-perindopril giảm các biến cố mạch vành nặng, đột quị, các biến cố và thủ thuật tim mạch toàn bộ và tử vong do mọi nguyên nhân nhiều hơn có ý nghĩa so với phối hợp atenolol-bendroflumethiazide.¹⁸  Trong CAFE, huyết áp ngoại vi đo ở cánh tay của 2 nhóm amlodipine-perindopril và atenolol-bendroflumethiazide không khác biệt, tuy nhiên các chỉ số huyết áp động mạch chủ trung tâm của 2 nhóm rất khác nhau: So với nhóm atenolol-bendroflumethiazide, nhóm amlodipine-perindopril có huyết áp tâm thu động mạch chủ trung tâm thấp hơn 4,3 mm Hg (p < 0,0001), huyết áp mạch động mạch chủ trung tâm thấp hơn 3 mm Hg (p < 0,0001) và chỉ số gia tăng thấp hơn 6,5% (p < 0,0001).¹²  Hình 2 biểu diễn thay đổi huyết áp mạch ngoại vi đo ở cánh tay và huyết áp mạch động mạch chủ trung tâm của 2 nhóm theo thời gian. Kết quả CAFE chứng tỏ ứng với cùng một mức hạ huyết áp đo ở ngoại vi, phối hợp amlodipine-perindopril có tác động thuận lợi hơn trên lão hóa mạch máu sớm. Tác động này có thể đã góp phần vào lợi ích lâm sàng của phối hợp amlodipine-perindopril ghi nhận được trong ASCOT.

Hình 2:Thay đổi theo thời gian của huyết áp mạch ngoại vi (2 đường biểu diễn trên) và huyết áp mạch động mạch chủ trung tâm (2 đường biểu diễn dưới) của nhóm atenolol-bendroflumethiazide (đường liên tục) và nhóm amlodipine-perindopril (đường ngắt quãng) trong nghiên cứu CAFE.

  Ngoài ASCOT và CAFE có một số nghiên cứu khác chứng tỏ khả năng ngăn chặn hữu hiệu lão hóa mạch máu sớm của thuốc ức chế men chuyển perindopril. Trong nghiên cứu DAPHNET (Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness) trên bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường týp 2, điều trị bằng perindopril trong 7 tháng làm giảm có ý nghĩa IMT và tăng có ý nghĩa độ đàn hồi (xác định bằng siêu âm kết hợp đo áp lực tiếp xúc) của động mạch cảnh.¹⁹  PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by IntraVascular ultrasound Evaluation) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên trên 118 bệnh nhân mạch vành, một nửa được cho dùng perindopril 8 mg/ngày, một nửa được cho dùng placebo và tất cả được khảo sát bằng siêu âm trong lòng mạch vành lúc mới vào nghiên cứu và sau thời gian trung vị 3 năm. Kết quả PERSPECTIVE cho thấy ở những đoạn động mạch vành không vôi hóa hoặc vôi hóa ít (0-25%) điều trị bằng perindopril làm giảm có ý nghĩa diện tích mảng xơ vữa so với placebo (-0,33 ± 1,74 mm² so với -0,03 ± 1,66 mm², p = 0,04).²⁰

  Ngoài các biện pháp thay đổi lối sống và dùng thuốc để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch, các nhà nghiên cứu còn theo đuổi việc tìm ra thuốc ức chế sự tổng hợp các sản phẩm cuối của glycat hóa tiến triển (advanced-glycation end products) và thuốc hoạt hóa telomerase nhằm ngăn chặn lão hóa mạch máu sớm.¹³  Nói tóm lại, khái niệm EVA và ADAM ra đời do kết quả của những tiến bộ kỹ thuật mới, góp phần quan trọng vào việc phân tầng nguy cơ tim mạch, đặc biệt ở những đối tượng được xếp loại nguy cơ thấp theo các thang điểm cổ điển, và là cơ sở để xây dựng những tiếp cận dự phòng trong hiện tại và tương lai.

  TÀI LIỆU THAM KHẢO
1)      Edward G, Lakatta EG, Najjar SS. Vascular aging: An emerging new global cardiovascular risk. The Valencia Forum 2002. URL: http://www.valenciaforum.com/Keynotes/el.html
2)      Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness : methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588-2605.
3)      Bots ML, Grobbee DE. Intima media thickness as a surrogate marker for generalised atherosclerosis. Cardiovasc Drugs Ther 2002;16:341-351.
4)      Nilsson PM. Early vascular aging (EVA): consequences and prevention. Vasc Health Risk Management 2008;4:547-552.

5)      Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10-15.
6)      Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam study. Circulation 2006;113:657-663.
7)      Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Am J Epiodemiol 1997;146:483-494.
8)      Chambless LE, Folsom AR, Clegg LX, et al. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Am J Epidemiol 2000;151:478-487.
9)      O’Leary D, Polak J, Kronmal R, et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults: cardiovascular health study. N Engl J Med 1999;340;14-22.
10)  Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam study. Circulation 1997;96:1432-1437.
11)  Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression. Circulation 1993;87:II56-II65.
12)  Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213-1225.
13)  Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular aging. A tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. Hypertension 2009;54:3-10.
14)  Balkestein EJ, Aggel-Leijssen DP, van Baak MA, et al. The effect of weight loss with or without exercise training on large artery compliance in healthy obese men. J Hypertens 1999;17:1831-1835.
15)  Avolio AP, Clyde KM, Beard TC, et al. Improved arterial distensibility in normotensive subjects on a low salt diet. Arteriosclerosis 1986;6:166-169.
16)  The Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 16 years for participants randomized to the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1996;94:946-951.
17)  Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001;103:987-992.
18)  Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
19)  Tropeano AI, Boutouyrie P, Pannier B, et al. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006;48:80-86.
20)  Bruining N, de Winter S, Roelandt JRTC, et al, on behalf of the EUROPA/PERSPECTIVE Investigators. Coronary calcium significantly affects quantitative analysis of coronary ultrasound: importance for atherosclerosis progression/regression studies. Coron Artery Dis 2009;20:409-414.