Hiệu quả của phối hợp cố định liều Perindopril/Amlodipin trên lâm sàng, tự theo dõi huyết áp và đo huyết áp lưu động, biến thiên huyết áp: nghiên cứu mở, không đối chứng trong thực hành chung

Tóm tắt

Mở đầuTheo các hướng dẫn hiện hành và những nghiên cứu lâm sàng lớn, kết hợp cố định liều các thuốc hạ áp cải thiện hiệu quả điều trị.

Yuri A. Karpov

Vladimir M. Gorbunov

Alexander D. Deev

Người dịch: Bùi Cao Mỹ Ái – Bệnh Viện Đại học Y Dược

Hiệu đính: PGS.TS. Nguyễn Văn Trí – Chủ tịch Hội Lão Khoa Tp. HCM

Mục tiêu Nghiên cứu này của Nga khảo sát hiệu quả trên huyết áp của việc thay thế những điều trị hạ áp không hiệu quả hiện tại bằng kết hợp cố định liều perindopril/ amlodipine ở những bệnh nhân tăng huyết áp chưa kiểm soát được.

Phương phápHuyết áp được đo ở phòng khám ở mỗi lần khám, mỗi ngày ở nhà, và bằng máy theo dõi lưu động ở thời điểm nhận vào và cuối của nghiên cứu.

Kết quả90 bệnh nhân (tuổi 52,7± 12,2; huyết áp nền trung bình 161,4/94,9 mmHg) có nguy cơ tim mạch cao và rất cao được nhận vào. Sự kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine (5/5, 10/5 hoặc 10/10mg) đã làm giảm huyết áp phòng khám nhanh (2 tuần) và có ý nghĩa (p<0,001), ổn định sau 3 tháng (-33,7/17,1 mmHg). Theo dõi huyết áp lưu động và tại nhà cho thấy rằng việc giảm huyết áp được duy trì có ý nghĩa trong suốt nghiên cứu (p<0,0001). Biến thiên huyết áp giảm, cho thấy hiệu quả hạ áp 24 giờ của kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine ổn định và đồng nhất. Chất lượng cuộc sống và sự tuân thủ điều trị cũng được cải thiện.

Kết luậnBa phương pháp đánh giá huyết áp chính cho thấy rằng việc thay thế điều trị tăng huyết áp không hiệu quả bằng kết hợp cố định liều perindopril/ amlodipine mang lại hiệu quả hạ áp nhanh chóng và rõ rệt, với mức huyết áp mục tiêu đạt được sau 3 tháng ở hầu hết bệnh nhân. Tác động có lợi này cũng được quan sát trên các thông số khác có liên quan đến biến thiên huyết áp, có thể phản ánh thêm đặc tính bảo vệ tim.

1.      Giới thiệu.

Tăng huyết áp động mạch là một trong những yếu tố nguy cơ độc lập chính của bệnh lý tim mạch[1]. Kiểm soát huyết áp thành công làm giảm có ý nghĩa nguy cơ này và những trường hợp tử vong có liên quan[2]. Theo tất cả các khuyến cáo, mục tiêu chính của điều trị hạ áp là làm giảm nguy cơ của các biến cố tim mạch, một mục tiêu được cho là có điều kiện dựa trên việc đạt được các giá trị huyết áp phòng khám mục tiêu[2–5]. Hiện nay điều này được mở rộng đến các giá trị huyết áp được đo ngoài phòng khám, trong điều kiện đo huyết áp lưu động[6,7].  Hiệu quả điều trị có thể có liên quan với các yếu tố như biến thiên huyết áp, đặc biệt là “biến thiên giữa 2 lần khám” (visit–to–visit variability), thể hiện bởi nghiên cứu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), là một yếu tố tiên lượng mạnh mẽ cho đột quỵ và biến cố mạch vành[8].

Hai phần ba những bệnh nhân tăng huyết áp người Nga được cho thuốc hạ áp, nhưng chỉ 22% đạt được hiệu quả điều trị[9]. Tỉ lệ kiểm soát huyết áp thấp cũng thấy được ở những nước Châu Âu khác[10-13]. Điều trị không hiệu quả thường do bởi việc chọn thuốc hoặc liều thuốc không thích hợp, kết hợp các điều trị không được khuyến cáo, và/hoặc không tuân thủ điều trị. Điều trị kết hợp thuốc hạ áp, đặc biệtkết hợp cố định liều perindopril/amlodipine có thể cải thiện hầu hết những vấn đề nêu trên nhằm tối ưu hóa điều trị và cải thiện huyết áp. Kết hợp thuốc hạ áp được khuyến cáo mạnh mẽ bởi các hướng dẫn tăng huyết áp Châu Âu và Mỹ hiện hành[3-5].

Một kết hợp cố định liều mới dựa trên perindopril arginine và amlodipine besylate (5/5, 10/5 hay 10/10) vừa được đưa vào thực hành lâm sàng ở Nga để điều trị bệnh nhân tăng huyết áp. Hội y tế về tăng huyết áp Nga khởi xướng chương trình PRORYV (có nghĩa là “Prestance, một khả năng cải thiện kiểm soát huyết áp thực sự ở tăng huyết áp động mạch chưa được kiểm soát”, Prestance là tên thương mại của một thuốc kết hợp cố định liều và PRORYV có nghĩa là “đột phá”) để nghiên cứu thuốc kết hợp cố định liều này. PRORYV khẳng định hiệu quả hạ áp của perindopril/amlodipine trên huyết áp phòng khám và khả năng dung nạp tốt của nó[14]. PRORYV–2 được thiết kế để nghiên cứu hiệu quả của kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine trên diện mạo huyết áp toàn diện và biến thiên huyết áp bằng việc đo huyết áp không chỉ ở phòng khám mà còn ở theo dõi huyết áp lưu động và huyết áp tại nhà ở những bệnh nhân tăng huyết áp chưa kiểm soát được. Đây là những bệnh nhân đã được bác sĩ tổng quát quyết định ngừng điều trị hạ áp không hiệu quả và bắt đầu với perindopril/amlodipine.

2.      Phương pháp và Thiết kế

PRORYV–2 bao gồm những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn tuổi từ 18–79 điều trị hạ áp không hiệu quả với đơn hay song trị liệu (huyết áp phòng khám ≥ 140/90mmHg lúc chọn mẫu vào và huyết áp trung bình ban ngày ≥ 135/85mmHg lúc nhận vào). Tất cả bệnh nhân đều ký cam kết đồng ý trước khi nhận vào.

Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: huyết áp phòng khám ≥ 180/110mmHg bất chấp điều trị, “hội chứng áo choàng trắng” được định nghĩa là huyết áp trung bình ban ngày ở lần khám thứ nhất < 135/85mmHg; tăng huyết áp thứ phát (do bệnh thận, u tuyến thượng thận, bệnh lý tuyến giáp); bệnh nhân sử dụng ≥ 3 thuốc hạ áp; nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não gần đây (< 1 năm); đau thắt ngực không ổn định; suy tim mạn (NYHA III–IV); đái tháo đường type 1 hoặc đái tháo đường type 2 mất bù; bất cứ tình trạng bệnh lý nghiêm trọng nào liên quan đến suy tế bào gan hoặc suy thận; bất cứ bệnh lý nghiêm trọng đi kèm nào cần điều trị thường xuyên; có chống chỉ định hoặc đã biết trước không dung nạp ức chế men chuyển và/hoặc ức chế canxi.

Nghiên cứu mở, không so sánh này kéo dài 3 tháng. Mỗi bệnh nhân được lập kế hoạch sáu lần khám (lần 0 đến 5: chọn bệnh (ngày 0), nhận vào (ngày 1), 2 tuần, 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng.

·         Khám chọn bệnh: sàng lọc và đánh giá khả năng nhận vào – xác minh các tiêu chuẩn nhận/ loại; đánh giá sự tuân thủ điều trị; đo huyết áp phòng khám trước khi gắn máy theo dõi huyết áp lưu động; ngưng những điều trị hạ áp trước đó (trừ ức chế beta). Những thuốc không phải thuốc hạ áp được duy trì suốt nghiên cứu, theo quyết định của bác sĩ. Bệnh nhân không bị bắt buộc hạn chế hoạt động thể lực hoặc ăn kiêng.

·         Khám nhận bệnh: phân tích dữ liệu huyết áp lưu động, đo huyết áp phòng khám, khởi đầu điều trị thuốc kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine ở các liều khác nhau, dựa vào phân độ huyết áp và đánh giá của bác sĩ, uống 1 lần mỗi ngày vào buổi sáng.

·         Ở những thời điểm thăm khám từ tuần thứ 2 đến tháng thứ 2: nếu không đạt huyết áp mục tiêu (< 140/90mmHg theo khuyến cáo của cơ quan y tế quốc gia), liều thuốc nên được điều chỉnh như sau: nếu bệnh nhân đang dùng 5/5mg, đổi thành 10/5mg; và nếu bệnh nhân đang dùng 10/5mg hoặc 5/10mg, đổi thành 10/10mg. Trong buổi khám bệnh, bệnh nhân phải uống thuốc ngay khi có quyết định liên quan đến liều thuốc của bác sĩ.

·         Ở những thời điểm thăm khám từ tuần thứ 2 đến tháng thứ 3: đo huyết áp phòng khám, đánh giá tuân thủ điều trị, phân tích dữ liệu huyết áp tại nhà.

·         Sau 3 tháng, huyết áp lưu động được tiến hành để đánh giá hiệu quả điều trị và đánh giá khả năng dung nạp điều trị.

2.1    Đo lường và các thông số đánh giá

2.1.1        Đo huyết áp

Huyết áp phòng khám được đo tại phòng bác sĩ bằng một dụng cụ tự động hoàn toàn đã được chuẩn hóa để đo huyết áp cánh tay, máy đo UA–787[16]. Huyết áp phòng khám được tính bằng trung bình cộng của 3 lần đo tay phải ở tư thế ngồi, cách nhau 1–5 phút trong buổi sáng 24 giờ sau khi dùng thuốc theo toa của nghiên cứu.

Tất cả bệnh nhân phải theo dõi huyết áp lưu động 2 lần, lúc nhận vào và cuối nghiên cứu, bằng dụng cụ BPLab[17]. Huyết áp được đo ở tay không thuận và ghi mỗi 15 phút từ 7 giờ – 23 giờ, mỗi 30 phút từ 23 giờ – 7 giờ sáng hôm sau. Phân tích dữ liệu huyết áp lưu động được thực hiện bởi mỗi bác sĩ theo hướng dẫn của châu Âu[3], và kết quả được ghi lại ở bảng thu thập của bệnh nhân. Các biến số chính sau đây được phân tích: (1) huyết áp trung bình ban ngày, ban đêm và huyết áp 24 giờ; (2) huyết áp tối đa; (3) biến thiên huyết áp lưu động; và (4) hiệu quả hạ áp đồng nhất, được đánh giá bằng “chỉ số êm dịu” [18].

Bệnh nhân được hướng dẫn cách đo huyết áp tại nhà và hoàn thành quyển nhật ký mỗi ngày được thiết kế đặc biệt, trừ những ngày có đo huyết áp lưu động hoặc huyết áp phòng khám. 3 cách đo đều thực hiện ở tư thế ngồi sau khi nghỉ ngơi 5 phút, luôn luôn ở cùng 1 tay, cách nhau 1–2 phút vào buổi sáng sau khi thức dậy (trước khi ăn sáng và uống thuốc) và buổi tối (trước bữa ăn tối). Huyết áp tại nhà sau đó được tính bằng trung bình cộng của huyết áp sáng và tối; số liệu huyết áp tại nhà sáng và tối được phân tích riêng. Chỉ có những dụng cụ đo đã được chuẩn hóa được sử dụng.

Tuân thủ điều trị được xác định bằng Morisky–Green test, một thước đo sự tuân thủ điều trị tự báo cáo có 4 mục với độ tin cậy alpha 0,61 [19,20]. Bảng câu hỏi được hoàn thành vào lần khám đầu và cuối nghiên cứu (lần 1 và lần 5).

Độ an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá dựa trên cơ sở những biến cố bất lợi mà bệnh nhân báo cáo trong quá trình nghiên cứu. Tất cả những biến cố bất lợi được phân tích theo tần số, loại, mức độ nghiêm trọng và mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu.

2.2    Kết cục của nghiên cứu

Kết cục chính bao gồm những thay đổi huyết áp phòng khám, huyết áp lưu động và huyết áp tâm thu, tâm trương tại nhà (từ lúc nhận bệnh đến 3 tháng) và đạt được huyết áp mục tiêu toàn mẫu. Kết cục phụ là số lượng bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp tâm thu  (< 140mmHg) hoặc huyết áp tâm thu trung bình ban ngày (< 135mmHg), và mục tiêu huyết áp tâm trương (< 90mmHg) hoặc huyết áp tâm trương trung bình ban ngày (< 85mmHg) dựa theo một trong 3 cách đo.

2.3    Thống kê phân tích

Số liệu thu thập được từ CRF của bệnh nhân vào cuối chương trình được chuyển cho bộ phận thống kê của Trung tâm nghiên cứu quốc gia về y tế dự phòng của Bộ Y Tế để phân tích và quản lý. Phần mềm SAS phiên bản 6.12 được dùng để phân tích.

Biến thiên huyết áp lưu động được đánh giá bằng việc dùng phân tích phương sai để đánh giá ảnh hưởng của các giá trị của huyết áp trung bình, được thể hiện bằng trung bình của độ lệch chuẩn và hệ số dao động của các lần khám; SI được định nghĩa là giá trị nghịch đảo của hệ số dao động của các tác dụng của thuốc trong 24 giờ, so sánh kết quả huyết áp lưu động lúc 3 tháng so với những lần khác lúc nhận vào. Biến thiên huyết áp tại nhà được định nghĩa là trung bình độ lệch chuẩn của các số đo huyết áp tại nhà trong 6 ngày trước ngày khám. Điểm số tuân thủ điều trị được tính bằng trung bình toàn bộ các điểm thu được từ các câu trả lời bảng câu hỏi.

Tất cả các thông số được phân tích bằng thống kê mô tả (số lượng bệnh nhân, số trung bình, sai số chuẩn, giá trị tối đa và tối thiểu). Đặc điểm cơ bản được ghi nhận lúc bắt đầu điều trị. Những thay đổi huyết áp tâm thu và tâm trương (và khoảng tin cậy) được đánh giá ở những bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu theo dự thảo. Trong trường hợp phân phối dữ liệu bình thường, student’s t test cho đo lường cặp được sử dụng, nếu không sẽ được thay thế bằng kiểm định phi tham số Wilcoxon.  Tỉ lệ phần trăm bệnh nhân có huyết áp được bình thường hóa được tính toán, cũng như tỉ lệ phần trăm bệnh nhân đáp ứng điều trị.

3         Kết quả

90 bác sĩ từ 50 thành phố tại liên bang Nga tham gia vào PRORYV–2; 90 bệnh nhân được nhận vào từ tháng 9 – 11 năm 2012 và được theo dõi đến tháng 2 năm 2013.  Đặc điểm lâm sàng lúc nhận vào được miêu tả ở bảng 1. Bệnh nhân chủ yếu là nam, và tuổi trung bình 52,7 ± 12,2 năm. Tất cả bệnh nhân đều đã dùng thuốc hạ áp: UCMC (70% bệnh nhân), UCTT (12%), UC beta (29%), UC canxi (17%) và lợi tiểu (22%). Những thuốc khác bao gồm statin (41%), acetylsalicylic acid (29%), clopidogrel (4%), trimetazidin (13%), nitrates và ivabradine 3 trường hợp. Mười bệnh nhân (11%) dùng thuốc kết hợp.

Bác sĩ quyết định liều perindopril/amlodipine dựa vào huyết áp lúc ban đầu và lượng thuốc hạ áp trước đó. Thuốc nghiên cứu được chỉ định với liều 5/5 cho 44 bệnh nhân, 5/10 cho 30 bệnh nhân và 10/10 cho 16 bệnh nhân. Trong số này, 43, 28 và 15 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu (86/90). Nguyên nhân dẫn đến sự ra khỏi nghiên cứu của bệnh nhân không liên quan đến việc dùng thuốc nghiên cứu: 1 bệnh nhân vì lý do gia đình (chăm sóc cho người thân), người thứ 2 có kế hoạch nhập viện vì bệnh khác và người thứ 3 mất theo dõi, và một trường hợp lý do chấm dứt nghiên cứu không được xác định. Tất cả bệnh nhân kết thúc nghiên cứu vẫn dùng liều khởi đầu của kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine (bảng 2).

3.1    Hiệu quả của kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine trên huyết áp phòng khám và nhịp tim.

Lúc ban đầu, huyết áp trung bình của toàn mẫu là 161,4/94,9 mmHg và nhịp tim trung bình là 76,3. Sau khởi đầu perindopril/amlodipine, hiệu quả nhanh chóng và ấn tượng trên huyết áp và nhịp tim được ghi nhận, với sự giảm có ý nghĩa  (p <0,001) ở cả 2 sau 2 tuần điều trị (Hình 1). Sau 3 tháng, huyết áp giảm có ý nghĩa so với ban đầu (33,7/17,1 mmHg) và nhịp tim trung bình giảm còn 69,9 (p<0,001) (Hình 1).

Bảng 2 cho thấy tỉ lệ % bệnh nhân đạt được huyết áp phòng khám mục tiêu tăng dần từ 2 tuần tới 3 tháng ở tất cả bệnh nhân và những phân nhóm được chia theo liều.

3.2   Đánh giá huyết áp lưu động

Bệnh nhân được đo huyết áp lưu động 2 lần, lúc nhận vào và ở thời điểm 3 tháng. Tất cả các thông số huyết áp lưu động (huyết áp 24 giờ, huyết áp ban ngày và ban đêm) giảm so với ban đầu (bảng 3). Hình 2 cho thấy sự giảm có ý nghĩa huyết áp lưu động (p < 0,0001) sử dụng số ghi huyết áp ban đầu và huyết áp 3 tháng.

           N0 và N3: số bệnh nhân lúc nhận vào và lúc 3 tháng

3.3   Đánh giá huyết áp nhà.

Tất cả mức giảm so với ban đầu ở các trị số huyết áp tự theo dõi vẫn có ý nghĩa (p < 0,0001) trong suốt nghiên cứu (bảng 4).

3.4   Biến thiên huyết áp.

Theo kết quả huyết áp theo dõi tại nhà, perindopril/amlodipine giảm biến thiên huyết áp và trung bình huyết áp tối đa tại nhà (hình 3). Sự ổn định hiệu quả hạ áp 24 giờ được chỉ ra bởi huyết áp lưu động (hình 2). Hiệu quả của perindopril/amlodipine trên các thông số huyết áp lưu động thêm vào khẳng định tính đồng nhất của hiệu quả hạ áp và giảm biến thiên huyết áp (bảng 5).

3.5   Tuân thủ điều trị

Tuân thủ điều trị tăng từ trung bình là 2,65 ± 1,19 điểm lúc ban đầu lên 3,57 ± 0,75 điểm lúc 3 tháng (theo thang điểm Morisky–Green)

3.6   Sự dung nạp

Perindopril/amlodipine được dung nạp tốt. Dù có 4/90 bệnh nhân không hoàn tất nghiên cứu, nhưng không có sự ngưng thuốc nào do tác dụng phụ bất lợi. Có 12 trường hợp xảy ra tác dụng phụ, trong đó 8 ca phù chi dưới.

4         Bàn luận

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh lợi ích của kết hợp perindopril/amlodipine trong kiểm soát huyết áp và cải thiện tiên lượng bệnh nhân tăng huyết áp. ASCOT-BPLA cho thấy rằng 70% kết hợp perindopril và amlodipine tự do, điều trị làm giảm nguy cơ tim mạch và tử vong chung, đột quỵ và biến cố mạch vành nhiều hơn kết hợp atenolol và thiazide. Ngoài việc giảm huyết áp, vài tác dụng có lợi của kết hợp perindopril/amlodipine liên quan đến tác dụng hiệp đồng trên rối loạn chức năng nội mạc, tiến triển mảng xơ vữa, sự cứng động mạch, huyết áp tâm thu trung tâm và áp lực mạch.

Bảng 3.Huyết áp lưu động trung bình (± độ lệch chuẩn, mmHg) khi đánh giá bằng phương pháp đo huyết  áp lưu động ở lúc nhận vào và sau 3 tháng điều trị phối hợp liều perindopril/amlodipine

·         Khác biệt có ý nghĩa so với ban đầu (p < 0,0001)

Hình 1:Mức thay đổi về huyết áp phòng khám (a) và nhịp tim (b) sau liệu trình điều trị 3 tháng với Perindopril/amlodipine, p < 0,0001(chụp từ tài liệu gốc)

Trong PRORYV, kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine làm giảm huyết áp trung bình 36/17mmHg và kiểm soát huyết áp khoảng 80%. Hiệu quả tương đương với kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine được quan sát trong chương trình lớn khác ở Nga KONSTANTA (điều trị kết hợp hạ áp với Presartan – nền tảng cho kiểm soát hiệu quả huyết áp và sự biến thiên huyết áp trong thực hành lâm sàng ở Nga) và các nghiên cứu khác tương tự [25–28]. Trong nghiên cứu PRORVY ban đầu, chúng tôi đã phân tích hiệu quả của thay thế đơn trị hay điều trị hạ áp phối hợp không hiệu quả bằng perindopril/amlodipine; trong mọi trường hợp, bất chấp điều trị trước đó, chúng tôi nhận thấy hiệu quả giảm huyết áp và cải thiện tỉ lệ kiểm soát huyết áp ở các phân nhóm. PRORYV–2 được thiết kế để nghiên cứu chính xác hơn ảnh hưởng của kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine trên huyết áp phòng khám, huyết áp lưu động và huyết áp theo dõi tại nhà ở tất cả bệnh nhân tăng huyết áp chưa kiểm soát được mặc dù được điều trị hạ áp liên tục. Những đặc điểm trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi xuất hiện trùng khớp với các số liệu dịch tễ ở Nga. Các số liệu dịch tễ tương tự cũng được quan sát ở các nước phương Tây khác. Để xác định hiệu quả của điều trị perindopril/amlodipine, huyết áp được đo bằng cách sử dụng tất cả các phương pháp đo huyết áp đang được khuyến cáo (huyết áp phòng khám, huyết áp lưu động và huyết áp tại nhà) và cả 3 phương pháp này khẳng định hiệu quả hạ áp của perindopril/amlodipine.

Đánh giá huyết áp phòng khám truyền thống đo huyết áp cánh tay của bệnh nhân ở phòng khám của bác sĩ.  Trong nghiên cứu KONSTANTA và PRORYV trước đó, khi thay thế những điều trị hạ áp không hiệu quả trước đó bằng kết hợp cố định liều perindopril/amlodipine, sự giảm nhanh huyết áp phòng khám (trong 2 tuần) được ghi nhận với khoảng 80% đạt huyết áp mục tiêu [14, 25]. Trong PRORYV–2 huyết áp giảm sau 3 tháng là 33,7/17,1 mmHg, tương tự với sự giảm quan sát được ở KONSTANTA và PRORYV (36/17mmHg ở 2 nghiên cứu) [14, 25]. Đối với hầu hết bệnh nhân (ngoại trừ 26 bệnh nhân có dùng ức chế βdo bệnh mạch vành) perindopril/amlodipine là điều trị hạ áp duy nhất).

Hình 2:Sự thay đổi của mức huyết áp lưu động trước và sau 3 tháng điều trị, p< 0,0001(chụp từ tài liệu gốc)

Bảng 4:Huyết áp trung bình buổi sáng và buổi tối (±độ lệch chuẩn, mmHg) khi đánh giá bằng phương pháp đo huyết áp tại nhà trong 3 tháng điều trị bằng perindopril/amlodipine

Khác biệt có ý nghĩa so với ban đầu ở tất cả các thông số (p<0,0001)

Chúng tôi cũng đánh giá hiệu quả điều trị bằng huyết áp lưu động, một phương pháp có thể giúp hạn chế, ít nhất một phần, tác động tiềm ẩn của “hội chứng áo choàng trắng”. Huyết áp lưu động tỏ ra nhạy hơn huyết áp phòng khám trong dự đoán biến cố tim mạch. Kết quả huyết áp lưu động của chúng tôi cũng chứng minh hiệu quả hạ áp rõ rệt của điều trị kết hợp, với sự giảm có ý nghĩa huyết áp ban ngày và ban đêm, và khẳng định perindopril/amlodipine không làm giảm quá mức huyết áp ban đêm.

PRORYV–2 cũng gồm cả đánh giá huyết áp tại nhà, một phương pháp ngày càng phổ biến trong thực hành và thử nghiệm. Kết quả huyết áp tại nhà tương quan hơn với tổn thương cơ quan đích trong tăng huyết áp hơn là huyết áp phòng khám, đặc biệt trong phì đại thất trái; huyết áp nhà cũng tốt hơn trong tiên đoán bệnh suất và tử suất do tim mạch so với huyết áp phòng khám [32-35]. Trong những nghiên cứu với cả huyết áp lưu động và huyết áp tại nhà, huyết áp tại nhà tương quan với tổn thương cơ quan đích tối thiểu là tốt tương đương huyết áp lưu động, với ý nghĩa tiên lượng không thua kém so với huyết áp lưu động [29, 30, 32, 33]. Kết quả huyết áp tại nhà của chúng tôi khẳng định lại hiệu quả hạ áp được quan sát bằng huyết áp lưu động khi dùng perindopril/amlodipine. Hầu như không có sự khác biệt nào quan sát được ở huyết áp tại nhà sáng và tối, khẳng định sự ổn định của sự giảm huyết áp 24 giờ.

Một mục tiêu khác của nghiên cứu này là để thảo luận sự liên quan giữa triển vọng điều trị thực tế và trong khoa học được khẳng định trong KONSTANTA [35] và để mang vấn đề biến thiên huyết áp và việc sử dụng thích hợp các phương pháp đo huyết áp khác nhau đến sự chú ý của bác sĩ. Trong ASCOT–BPLA [7, 21], biến thiên huyết áp tâm thu giữa 2 lần khám giảm có ý nghĩa hơn ở bệnh nhân dùng perindopril/amlodipine so với atenolol/ thiazide. Sau khi nhiều nghiên cứu khác nhau báo cáo hiệu quả tương tự trên biến thiên huyết áp, biến thiên huyết áp trở thành “một mục tiêu mới trong điều trị hạ áp” [36].  Biến thiên huyết áp ban đầu dựa trên kết quả đo huyết áp truyền thống, nhưng sau đó được thay thế bởi đo huyết áp lưu động, chính xác hơn và có tính lặp lại [36-38].  Một trong những mục tiêu của chúng tôi là nghiên cứu hiệu quả của perindopril/amlodipine trên biến thiên huyết áp lưu động, bổ sung vào nghiên cứu KONSTANTA về biến thiên huyết áp phòng khám giữa 2 lần khám và cùng 1 lần khám.

Trong bối cảnh này, huyết áp tại nhà đáng chú ý đặc biệt. Nhược điểm chính của cách tiếp cận bằng đo huyết áp giữa 2 lần khám là khả năng áp dụng giới hạn của nó điều trị hằng ngày các bệnh nhân tăng huyết áp. Biến thiên huyết áp hằng ngày được đánh giá bởi huyết áp tại nhà quan sát được sau vài ngày tỏ ra là một “phương pháp thay thế tránh được những khó khăn này” [38], theo đề nghị của các nghiên cứu chứng minh mối tương quan biến thiên huyết áp hằng ngày với các kết cục tim mạch [39]. Huyết áp tại nhà đánh giá biến thiên huyết áp hằng ngày chiếm vị trí trung gian giữa biến thiên huyết áp 24 giờ và biến thiên huyết áp giữa 2 lần khám [38].  Mặt khác, đo huyết áp tại nhà được thực hiện trong điều kiện tiêu chuẩn mà không phụ thuộc vào hoạt động của bệnh nhân; về mặt này, biến thiên huyết áp hàng ngày tương đương biến thiên huyết áp giữa 2 lần khám. Mặt khác, biến thiên huyết áp tại nhà có đặc điểm tương tự như biến thiên huyết áp 24 giờ, ví dụ việc đo huyết áp đều được tiến hành trong một khoảng thời gian ngắn, vì vậy những đặc điểm sinh lý cơ bản và điều trị vẫn ổn định. Sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân không chắc có ảnh hưởng đáng kể đến biến thiên huyết áp hàng ngày [38]. Vì vậy, đánh giá biến thiên huyết áp bằng theo dõi huyết áp tại nhà có thể được xem như “giải pháp trung hòa” giữa huyết áp lưu động và huyết áp phòng khám thông thường.

Hình 3:Thay đổi trong mức biến thiên huyết áp theo dõi tại nhà, p< 0,0001(chụp từ tài liệu gốc)

Bảng 5:Những thay đổi ở các thông số huyết áp lưu động khác (Biến thiên huyết áp, huyết áp tối đa, chỉ số êm dịu)

 *p < 0,05; ** p <0,01; *** p< 0,0001 so với lần khám đầu

Chỉ định perindopril/amlodipine làm giảm có ý nghĩa biến thiên huyết áp tại nhà. Chúng tôi giải thích sự thay đổi về lượng của biến thiên huyết áp như thế nào? Có vẻ chính xác, như các tác giả nghiên cứu KONSTANTA đã làm, khi so sánh kết quả của chúng tôi với dữ liệu NHANES III [40] và với những nghiên cứu dùng huyết áp tại nhà ðể ðánh giá biến thiên huyết áp. Trong nghiên cứu của Matsui và cộng sự [41], ðộ lệch chuẩn huyết áp tâm thu giảm từ 7,7 đến 6,0 mmHg trong suốt thời gian điều trị kết hợp azelnidipine và olmesartan. Matsumo và cộng sự [42] xác nhận tính hữu ích của đo huyết áp tại nhà trong dự đoán các rối loạn nhận thức. Mặc dù tầm quan trọng của biến thiên huyết áp phụ thuộc vào quá trình đo huyết áp tại nhà, sự thay thế điều trị hạ áp không hiệu quả bằng perindopril/amlodipine có thể làm giảm nguy cơ tim mạch bằng cách đưa bệnh nhân vào nhóm có biến thiên huyết áp “an toàn”.

Chỉ định perindopril/amlodipine cũng mang lại những thay đổi tích cực đối với huyết áp sinh học, đặc biệt là biến thiên huyết áp 24 giờ và chỉ số êm dịu, nghịch đảo của hệ số dao động. Chỉ số êm dịu có ích vì nó đánh giá sự phân phối của hiệu quả hạ áp của thuốc theo cả biên độ và thời gian [43, 44]. Mối tương quan giữa SI và sự thoái triển bệnh cơ tim phì đại và sự giảm tiến triển xơ vữa mạch cảnh, sự độc lập của huyết áp trung bình cũng đã được ghi nhận. Sự hợp lý của kết hợp ức chế men chuyển với ức chế canxi, khả năng chỉnh liều và sự cải thiện hiệu quả của cơ chế điều hòa tự động là lý do perindopril/amlodipine có hiệu quả trên biến thiên huyết áp.

Tuân thủ điều trị được cải thiện trong nghiên cứu, dẫn đến kiểm soát huyết áp tích cực. Cũng như trong những nghiên cứu khác [14, 26–28], tính an toàn của perindopril/amlodipine và sự tuân thủ điều trị thích hợp là những yếu tố có lợi góp phần vào việc giảm huyết áp.

5.         Kết luận

Việc chuyển từ điều trị hạ áp không hiệu quả sang điều trị kết hợp perindopril/amlodipine dẫn đến hiệu quả hạ áp ấn tượng và sự dung nạp tốt. Sự giảm huyết áp phòng khám nhanh chóng và có ý nghĩa, và huyết áp mục tiêu đạt được sau 3 tháng điều trị phối hợp cố định liều ở hầu hết bệnh nhân. Sự giảm huyết áp được xác định bằng huyết áp theo dõi tại nhà và huyết áp lưu động. Perindopril/ amlodipine cũng điều biến tích cực các thông số liên quan biến thiên huyết áp, có thể phản ánh đặc tính bảo vệ tim mạch thêm vào.