Điều trị phối hợp hạ huyết áp tối ưu

0
279

Giới thiệu

Hơn 3 thập kỷ qua đã cho thấy việc kiểm soát HA tối ưu làm giảm có ý nghĩa bệnh tật và tỉ vong tim mạch. Mặc dù chắc chắn rằng việc hạ áp có nhiều lợi ích, tuy nhiên, kiểm soát huyết áp trong điều trị tăng huyết

Massimo  Volpe,  1,2  Giuliano  Tocci  2  Sami  A,Omar  3

Biên  dịch:  BS.  HỒ  VIẾT  LỆ  DIỄM

Khoa  Phẫu  thuật  tim  –  Bệnh  viện  Chợ  Rẫy

 

Giới thiệu

Hơn 3 thập kỷ qua đã cho thấy việc kiểm soát HA tối ưu làm giảm có ý nghĩa bệnh tật và tỉ vong tim mạch. Mặc dù chắc chắn rằng việc hạ áp có nhiều lợi ích, tuy nhiên, kiểm soát huyết áp trong điều trị tăng huyết áp trên thế giới vẫn chưa đạt được tối ưu [2,3]. Hơn nữa, tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp được chẩn đoán và điều trị vẫn không thay đổi nhiều trong 2 thập kỷ qua [4]. Có nhiều yếu tố góp phần giải thích cho điều này, bao gồm sự thay đổi trong tiếp cận và sẵn có của hệ thống y tế [5,6], thái độ của bác sĩ [7,8], việc đo huyết áp không chính xác [9], việc sử dụng thuốc chưa đúng liều, chưa đúng cách trong cả đơn trị liệu và điều trị phối hợp [10,11].

Trên cơ sở những nhận xét này, bài báo không nhằm mục đích bàn luận về việc ảnh hưởng của kinh tế xã hội lên vấn đề chăm sóc sức khỏe cũng như kỹ thuật đo huyết áp. Thay vào đó, bài báo tìm cách giải thích tầm quan trọng của việc đạt được kiểm soát huyết áp tối ưu sớm và sử dụng phương pháp điều trị phối hợp như là một chiến lược trong điều trị tăng huyết áp hiện đại trên lâm sàng.  

Tầm quan trọng của việc kiểm soát huyết áp

Những khuyến cáo gần đây của các hướng dẫn điều trị trên thế giới nhấn mạnh cần đạt được huyết áp mục tiêu càng sớm càng tốt ở tất cả bệnh nhân tăng huyết áp [11,12,13].  Mức huyết áp mục tiêu này thay đổi phụ thuộc vào yếu tố nguy cơ tim mạch toàn diện trên từng bệnh nhân khác nhau. Do đó, tùy theo mức độ nguy cơ mà chúng ta sẽ chọn mức huyết áp mục tiêu chấp nhận được, mức độ điều trị tích cực và sự chọn lựa các nhóm thuốc và liều lượng của thuốc hạ áp khác nhau để đạt được mức huyết áp mục tiêu này. Khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ thấp, nên giảm huyết áp tâm thu <140mmHg và huyết áp tâm trương <90 mmHg.

Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh thận, bệnh mạch máu não và có thể có bệnh mạch vành thì nên đạt được mục tiêu tích cực hơn với huyết tâm thu <130 mmHg và huyết áp tâm trương <80 mmHg nếu bệnh nhân dung nạp được hoặc không có chống chỉ định. Trong những phần được đề cập sau đây, mặc dù nhiều hướng dẫn cho thấy có thể có hiện tượng đường cong J, nghĩa là hạ huyết áp quá mức, hầu hết là huyết áp tâm thu có thể làm tăng tần suất biến cố mạch vành đặc biệt ở những bệnh nhân có suy mạch vành trước đó hoặc được chẩn đoán xơ vữa mạch vành, nhưng người ta vẫn tiếp tục hạ huyết áp mục tiêu thấp hơn nữa nếu bệnh nhân dung nạp được [14].

Chiến lược điều trị

Chiến lược điều trị tăng huyết áp được chia thành 2 nhóm chính: dùng thuốc và không dùng thuốc. Việc chọn lựa giữa 2 phương pháp này dựa vào nguy cơ tim mạch toàn diện của từng bệnh nhân hơn là dựa vào mức huyết áp tuyệt đối. Tuy nhiên, cho dù là nguy cơ tim mạch toàn diện nào, điều trị bằng thuốc đều cần phối hợp với không dùng thuốc là thay đổi lối sống, để đạt được mức mục tiêu huyết áp nhanh chóng và ổn định.

Chiến lược điều trị không dùng thuốc

Chiến lược điều trị không dùng thuốc nên được khuyến khích ở tất cả bệnh nhân tăng huyết áp nếu không có chống chỉ định (ví dụ như không thể hoạt động thể lực, rối loạn sinh lý, rối loạn tâm thần) để giảm mức huyết áp, đó là bước tiếp cận đầu tiên và cũng là cách điều trị đồng thời trên bệnh nhân tăng huyết áp. Bao gồm: bỏ thuốc lá, giảm uống rượu bia, hạn chế muối, ăn kiêng, giảm cân và tập thể dục [15].  Mặc dù, mức độ thành công của việc thay đổi lối sống có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và khuynh hướng tuân thủ điều trị giảm dần theo thời gian [16], nhưng việc này nên được đề cập đến ở tất bệnh nhân đang được điều trị tăng huyết áp, những người có mức huyết áp bình thường cao và người có yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch đi kèm.

Việc khuyên nhủ bệnh nhân thay đổi lối sống nên được kèm theo sự hỗ trợ đầy đủ và giáo dục thích hợp để điều chỉnh những thói quen hiện tại của bệnh nhân. Bệnh nhân nên được theo dõi thường xuyên vì 2 lý do: thứ nhất là để nhắc nhở nhiều lần về cách thay đổi lối sống, thứ hai là để theo dõi huyết áp của bệnh nhân để điều chỉnh thuốc thích hợp khi cần thiết và trước khi bệnh nhân có biến cố tim mạch xảy ra.

Chiến lược điều trị dùng thuốc

Chiến lược điều trị dùng thuốc có thể áp dụng ở những bệnh nhân tăng huyết áp độ 1 trở lên. Ngoài ra, điều trị này nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có huyết áp bình thường cao kèm theo nguy cơ tim mạch cao như những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh tim mạch hoặc bệnh thận.

Có tất cả 5 nhóm thuốc hạ áp chính được chứng minh là hạ huyết áp và cải thiện kết cục tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp không phụ thuộc vào tuổi, giới tính, có hay không có bệnh đái tháo đường hoặc bệnh nội khoa khác đi kèm [17,18]. Những nhóm thuốc này bao gồm: thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể Angiotensin, thuốc chẹn bêta, thuốc ức chế Canxi và lợi tiểu. Cả 5 nhóm này đều có thể là lựa chọn thích hợp đầu tiên để hạ áp. Tuy nhiên, khi chọn lựa thuốc nên xem xét bệnh lý đi kèm, nó có thể có lợi hoặc làm nặng hơn khi chọn nhóm thuốc khác nhau, tương tác thuốc và tác dụng phụ có thể xảy ra, mức liều lượng và ảnh hưởng lên sự tuân thủ điều trị, chi phí và những điều trị trước đó với nhóm thuốc đặc biệt có thể quyết định thành công hay thất bại trong điều trị cho bệnh nhân.

Đơn trị liệu và điều trị phối hợp

Cân bằng huyết áp được điều hòa bởi các con đường sinh lý khác nhau mà những con đường sinh lý thay đổi ở từng bệnh nhân khác nhau. Có lẽ cũng không có gì ngạc nhiên khi dùng đơn trị liệu chỉ tác động lên một con đường chuyên biệt nên có thể không đạt được mức huyết áp mục tiêu theo khuyến cáo ở hầu hết các bệnh nhân tăng huyết áp do sự hoạt hóa của cơ chế bù trừ. Một ví dụ sự tăng nhịp tim qua sự hoạt hóa của hệ thần kinh giao cảm, phóng thích Catecholamin sau khi dùng nifedipin tác dụng ngắn [19]. Một ví dụ khác là khi bệnh nhân điều trị hạ áp lâu dài với thuốc ức chế men chuyển thì có hiện tượng “trốn thoát” sự ức chế của men chuyển .

Để vượt qua những hạn chế của đơn trị liệu và nhìn nhận hiệu quả đạt được khi kiểm soát huyết áp nhanh và sớm (VALUE, ASCOT, RAPID, INCLUSIVE, ACCELERATE), người ta có thể tăng liều của một loại thuốc hạ áp từng bước đến liều tối đa theo khuyến cáo hoặc là đơn trị liệu của một thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, một phân tích gộp gần đây trên 42 thử nghiệm lâm sàng cho thấy tiếp cận điều trị này có thể không phải là cách tối ưu để đạt được huyết áp mục tiêu. Phân tích này so sánh việc điều trị phối hợp với gấp đôi liều đơn trị liệu và thấy rằng điều trị phối hợp hiệu quả hơn trong việc kiểm soát huyết áp [21]. Ngoài ra, nên nhớ rằng về phương diện tác dụng phụ thì điều trị với liều thấp của các thuốc phối hợp vẫn tốt hơn đơn trị liệu liều cao.

Chẳng hạn như phối hợp valsartan với amlodipine làm giảm phù mắt cá chân [22]. Cũng giống như đường cong điều trị điển hình, tăng liều càng nhiều thì cửa sổ điều trị càng hẹp với tác dụng phụ càng rõ rệt. Vì vậy, việc áp dụng rộng rãi điều trị phối hợp thuốc có thể cải thiện hiệu quả hạ áp toàn diện và giảm tác phụ phụ thuộc liều.

Trên cơ sở những điều xem xét trên, người ta thấy đơn trị liệu thường không đủ để đạt được huyết áp mục tiêu trong thời gian dài; tuy nhiên, bác sĩ trong thực hành lâm sàng điều trị tăng huyết áp có khuynh hướng dùng đơn trị liều đầu tiên khi tiếp cận bệnh nhân tăng huyết áp. Các thử nghiệm lâm sàng lớn, ngẫu nhiên có kiểm chứng như nghiên cứu LIFE, ALLHAT, ASCOT, đều cho thấy cần phải điều trị phối hợp để đạt được mức huyết áp mục tiêu.

Ví dụ trong nghiên cứu LIFE, hơn 90% bệnh nhân cần điều trị phối hợp để đạt được huyết áp mục tiêu; trong nghiên cứu ALLHAT chỉ 26% bệnh nhân được dùng đơn trị liệu, trong khi ở nghiên cứu ASCOT, 86% bệnh nhân ở nhánh amlodipine và 90% bệnh nhân ở nhóm atenolol được điều trị phối hợp ở cuối nghiên cứu. Xu hướng điều trị phối hợp cũng được thấy ở những thử nghiệm về điều trị tăng huyết áp trước đó [26] và nghiên cứu về dịch tể học. Tuy nhiên, gần đây nghiên cứu ACCOMPLISH lần đầu tiên cho thấy lợi ích của việc điều trị phối hợp ngay ban đầu trong việc giảm tần số biến cố tim mạch chính- hầu hết là đột quỵ- ở những bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao. Thật vậy, bệnh nhân trong nghiên cứu này được phân ngẫu nhiên để điều trị đầu tiên với phối hợp ức chế men chuyển (benazepril) với hoặc thuốc lợi tiểu (hydrochlorothiazide) hoặc thuốc ức chế canxi (amlodipine). Hiệu quả hạ áp giữa 2 nhóm không khác biệt, nhưng ở những bệnh nhân được điều trị với ức chế men chuyển kết hợp với ức chế canxi giảm có ý nghĩa tiêu chí chính và phụ so với nhóm bệnh nhân điều trị ức chế men chuyển và lợi tiểu.

Người ta khuyến cáo rằng điều trị phối hợp nên được cân nhắc như là điều trị khởi đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn II- III, ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao và rất cao, hoặc ở những bệnh nhân cần kiểm soát huyết áp sớm và chặt chẽ. Hơn nữa, người ta cũng khuyến cáo sử dụng viên thuốc kết hợp bất cứ khi nào có thể để giúp kiểm soát huyết áp mặc dù vấn đề này vẫn còn đang bàn cãi [10,26]. Sự phối hợp thuốc không phù hợp vẫn còn là một trở ngại trong việc không kiểm soát tốt huyết áp. Gần đây, Bunker và cộng sự [27] thấy rằng hơn 50% bệnh nhân được giới thiệu đến phòng khám tăng huyết áp ở Anh vì tăng huyết áp kháng trị có vấn đề về phối hợp thuốc không phù hợp. Điều này đã được chứng minh bởi việc theo dõi trực tiếp đáp ứng hạ áp trong quá trình điều trị tăng huyết áp theo huyết áp mục tiêu. Do đó, việc sử dụng rộng rãi viên thuốc dạng kết hợp có thể giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn trong thực hành điều trị, hầu hết qua việc cải thiện kê toa phù hợp. Một phân tích gộp gần đây [21,27] cho thấy bệnh nhân tuân thủ và theo đuổi điều trị lâu dài tốt hơn ở nhóm được kết hợp thuốc liều cố định hơn so với kết hợp viên rời, trong khi đó hiệu quả hạ áp là tương đương cả tâm thu lẫn tâm trương và đạt mức huyết áp bình thường ở 2 nhóm.

Hiện tại khó mà xác định được cơ chế tác dụng hiệp đồng của thuốc hay việc kiểm soát tích cực là lý do chính của lợi ích có được trong điều trị phối hợp [28]. Trong những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, không còn nghi ngờ gì nữa đối với việc điều trị bằng viên thuốc kết hợp sẽ giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn so với từng thuốc riêng lẽ [29-31] và hiệu quả này cũng thấy được ở bệnh nhân đái tháo đường và có hội chứng chuyển hóa [32,34]. Hơn nữa, tốc độ đạt được mức huyết áp mục tiêu cũng nhanh hơn với nhóm điều trị phối hợp [34].

Mặc dù thiếu chứng cứ chắc chắn ủng hộ việc điều trị kiểm soát huyết áp sớm và tích cực, những quan sát từ các thử nghiệm lâm sàng lớn, ngẫu nhiên cho thấy kiểm soát huyết áp tích cực có thể  có liên quan đến kết cục tim mạch lâu dài có lợi [24,25,35]. Trong nghiên cứu ALLHAT, lợi ích trên đột quỵ có liên quan đến kiểm soát huyết áp tốt trong 6 tháng đầu điều trị. Trong nghiên cứu VALUE, tần suất nhồi máu cơ tim và đột quỵ thấp hơn ở nhánh điều trị với amlodipine cũng là do kiểm soát huyết áp tốt hơn ở tháng thứ 1 và 6 so với nhánh điều trị với valsartan.

Hơn nữa, trong nghiên cứu ASCOT-BPLA sự khác biệt trong kết cục tim mạch cũng liên quan đến việc giảm huyết áp tốt hơn và sớm hơn trong năm đầu tiên ở nhóm điều trị nền là amlodipine so với nhóm điều trị nền là atenolol. Những quan sát này cũng phù hợp với giả thuyết kiểm soát huyết áp nhanh chóng trong 6 tháng và lý tưởng là trong vòng 1 đến 3 tháng cho kết cục tim mạch tốt hơn [36]. Do đó, đơn trị liệu tăng dần liều hoặc phối hợp từng bước có thể không đạt huyết áp mục tiêu nhanh chóng và hiệu quả, nhất là ở phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp đặc biệt như là những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh thận, điều trị phối hợp 2 thuốc liều cố định có vai trò quan trọng trong kiểm soát huyết áp nhanh chóng như đã thấy trong kết quả của nghiên cứu ACCOMPLISH, mà trong đó 73% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu trong vòng 6 tháng điều trị kết hợp các viên rời [37].

Phối hợp thuốc nào?

Trong một phạm vi nhất định, hiểu biết về cơ chế sinh lý bệnh có liên quan đến sự xuất hiện và diễn tiến của bệnh tăng huyết áp có thể tiên đoán được hiệu quả của thuốc trong điều trị phối hợp tăng huyết áp, đặc biệt hầu hết các phối hợp thuốc có thể áp dụng trên đa số bệnh nhân tăng huyết áp trong khi đó một số các phối hợp khác phù hợp hơn với những nhóm bệnh nhân tăng huyết áp đặc biệt, theo vài chỉ định bắt buộc.

Phối hợp thuốc ức chế men chuyển (UCMC) / ức chế thụ thể angiotensine và lợi tiểu.

Phối hợp thuốc dựa trên những thuốc có thể trung hòa được tác dụng bất lợi của việc hoạt hóa bất thường hệ Renin Angiotensin như là UCMC và chẹn angiotensine được chứng minh là giảm huyết áp và giảm tử vong và bệnh tật tim mạch trong những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau. Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng đều chứng minh khả năng ngăn ngừa hoặc giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn tái phát, bao gồm: NMCT, đột quỵ, suy tim và tử vong tim mạch ở những bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường, phì đại thất trái, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, bệnh mạch vành, bệnh thận hoặc suy tim sung huyết.

Những thuốc này được kết hợp an toàn và hiệu quả với lợi tiểu, hầu hết là thiazide (nhưng ngay cả với lợi tiểu quai và Indapamide), cả với kết hợp cố định và tự do. Những chứng cứ có được gần đây cho thấy việc kết hợp hạ áp hiệu quả dựa vào phối hợp UCMC/Chẹn thụ thể angiotensine với ức chế canxi, chủ yếu là amlodipine hoặc với lợi tiểu. Hiện nay chỉ có một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng cho thấy hiệu quả của việc phối hợp thuốc UCMC với ức chế canxi về phương diện giảm tử vong tim mạch (ACCOMPLISH).

Tuy nhiên, chưa có chứng cứ cho việc phối hợp chẹn thụ thể angiotensine và chẹn canxi. Ngoài hiệu quả hạ áp, UCMC và chẹn thụ thể angiotensin đã được chứng minh giảm tiến triển hoặc thúc đẩy sự thoái triển của các tổn thương cơ quan đích do tăng huyết áp. Ức chế thụ thể được cho là dung nạp tốt hơn UCMC ở bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc nguy cơ tim mạch cao [38].

Những phân tích gộp toàn diện gần đây của những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng khẳng định thuốc ức chế hệ renin- angiotensin dung nạp tốt hơn, chủ yếu là chẹn thụ thể angiotensin so với những nhóm thuốc hạ áp khác, bao gồm thuốc UCMC, ức chế canxi, ức chế beta và lợi tiểu. Điều đáng nói là sự không dung nạp của UCMC tăng dần theo thời gian từ lúc bắt đầu điều trị, ví dụ ở những dân số nguy cơ cao trong nghiên cứu ONTARGET, bệnh nhân không biết về tiền sử không dung nạp với UCMC khi mới vào nghiên cứu, sau đó mới biểu hiện không dung nạp và những người này được thu nhận vào  nghiên cứu TRANSCEND (nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của telmisartan trong bệnh tim mạch ở những bệnh nhân không dung nạp với UCMC). Đơn trị liệu với ramipril và ramipril kết hợp với telmisartan có tỉ lệ ngưng điều trị cao hơn có ý nghĩa do tác dụng phụ, chủ yếu là ho và phù mặt so với nhóm bệnh nhân chỉ điều trị với telmisartan.

Thuốc ức chế canxi và lợi tiểu

Điều trị kết hợp này hiện nay không được khuyến cáo như điều trị khởi đầu ở bệnh nhân tăng huyết áp. Đôi khi kết hợp với lợi tiểu với mong muốn thuốc lợi tiểu có thể làm giảm phù ngoại biên do ức chế canxi. Có hai cơ chế sinh lý bệnh giải thích tại sao lựa chọn này không đúng. Thứ nhất, phù ngoại biên liên quan đến thuốc ức chế canxi là do dãn động mạch đến nhưng không dãn tĩnh mạch đi. Hiện tượng này làm tăng áp lực thủy tĩnh ở giường mao mạch, gây phù ngoại biên. Tình trạng phù này không liên quan đến sự ứ dịch. Ngoài ra, thuốc ức chế canxi có thể gây dãn tiểu động mạch đến ở cầu thận, làm tăng độ lọc cầu thận và có tác dụng lợi tiểu nhẹ.

Thứ hai, hiệu quả hạ áp thêm vào khi phối hợp ức chế canxi và lợi tiểu có lẽ rất ít, vì tác dụng dãn mạch và giảm thể tích tuần hoàn, cả hai kích thích tiết renin, làm mất tác dụng ức chế  enzyme hóa của hệ renin-angiotensin. Thật thú vị khi ghi nhận được kết quả của một nghiên cứu quan sát, cho thấy phối hợp này có nguy cơ tử vong tim mạch cao hơn so với những phối hợp khác [40].

Thiazides và lợi tiểu giữ kali

Trong JNC VII [1] có khuyến cáo sử dụng thiazide hay lợi tiểu dạng thiazide đơn độc hoặc phối hợp là điều trị bước đầu bắt buộc để hạ huyết áp nhanh và hiệu quả đến mức huyết áp mục tiêu. Sự lựa chọn này vẫn không thay đổi theo thời gian, dựa trên cơ sở điều trị huyết áp phần lớn vẫn chưa kiểm soát tốt ở các nước bắc Mỹ, làm tăng gánh nặng bệnh tim mạch. Điều này cũng dựa trên những chứng cứ lớn cho thấy hiệu quả của thiazide trong ngăn ngừa các biến cố tim mạch, hầu hết do giảm huyết áp hiệu quả [18,24,41]. Tuy nhiên, gần đây khi nhìn lại nguy cơ bỏ điều trị cao và tác dụng phụ liên quan đến thuốc lợi tiểu, một bài báo muốn xem xét lại bước tiếp cận này [4] và chỉ định của thuốc lợi tiểu như một trong các chọn lựa điều trị tiềm năng để hạ áp, chủ yếu trong điều trị phối hợp.

Phối hợp thiazide và lợi tiểu giữ kali hiệu quả ở những bệnh nhân tăng huyết áp có hoạt tính renin thấp (ví dụ như người Caribe gốc Phi, người già), chiếm phần nhỏ trong dân số tăng huyết áp. Sự phối hợp này mang lại kết cục tim mạch tốt ở người già dựa trên kết quả của nghiên cứu MRC (Medical Research Council hypertension in the elderly trial) [42]. Cách phối hợp này cũng hiệu quả duy trì cân bằng kali so với đơn trị liệu thiazide hoặc lợi tiểu quai. Điều quan trọng cần lưu ý trong nghiên cứu ALLHAT [24], nhóm điều trị với lợi tiểu dạng thiazide chlorthalidone có tần suất đái tháo đường mới mắc cao nhất; tuy nhiên, mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng vẫn chưa khẳng định được [24,25,41,42].

Các kiểu phối hợp chẹn beta

Điều trị phối hợp với chẹn beta hiện nay không được khuyến cáo là lựa chọn đầu tiên ở bệnh nhân tăng huyết áp. Có vài cách phối hợp với các thuốc này. Phối hợp giữa chẹn beta và ức chế canxi là chọn lựa hợp lý, bởi vì sự hoạt hóa hệ renin-angiotensin-aldosterone và hệ thần kinh giao cảm liên quan đến thuốc ức chế canxi có thể được giảm bớt qua thuốc ức chế beta. Chắc chắn trên bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ, tác động kép của thuốc làm giảm đau thắt ngực là rất có lợi. Cũng rất hợp lý khi phối hợp chẹn beta với lợi tiểu thiazide do sự tăng tiết renin liên quan đến lợi tiểu có thể bị ức chế bởi thuốc chẹn beta. Tuy nhiên, chứng cứ từ nghiên cứu ASCOT [25] cho thấy phối hợp atenolol và lợi tiểu có kết cục tim mạch không tốt hơn và tần suất đái tháo đường type 2 mới mắc cao hơn so với nhóm phối hợp với amlodipine. Hơn nữa, nhóm điều trị phối hợp với amlodipine giảm huyết áp toàn bộ tốt hơn (2.7/1.7 mmHg).

Nguyên nhân kết cục tim mạch không tốt hơn ở nhóm điều trị với chẹn beta do giảm huyết áp trung tâm không tốt [44,45]. Do đó Hội Tăng huyết áp Anh quốc không khuyến cáo chẹn beta là chọn lựa bước đầu, chỉ sử dụng chẹn beta ở những phân nhóm bệnh nhân đặc biệt [46]. Chứng cứ điều trị với chẹn beta có kết cục không tốt phần lớn dựa trên dữ liệu nghiên cứu trên atenolol. Dữ liệu từ các chẹn beta thế hệ mới như nebivolol thì chưa rõ.

Ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin và ức chế canxi     

Phối hợp này có lẽ được áp dụng nhiều nhất cho bệnh nhân tăng huyết áp có kèm nguy cơ như bệnh thận mạn, bệnh mạch vành, đái tháo đường type 2, béo phì hoặc hội chứng chuyển hóa. Sự hoạt hóa hệ renin-angiotensin do thuốc ức chế canxi có thể được cân bằng lại khi sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Ngoài ra, phù ngoại biên liên quan đến thuốc ức chế canxi có thể giảm bớt do sự cân bằng giữa dãn động mạch đến và tĩnh mạch đi thông qua giảm hoặc ức chế angiotensin II trong tuần hoàn [37]. Sự phối hợp này có thể có lợi đến đường máu và mỡ máu, cải thiện thêm chức năng nội mạc, giảm tiểu albumin niệu, và kiểm soát tốt hơn huyết áp trong 24 giờ [28,48,49].

 

Trong một nghiên cứu được thiết kế đa yếu tố 4 x 4, mù đôi, trên 562 bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1-2, được chia ngẫu nhiên điều trị với giả dược, telmisartan, amlodipine, hoặc kết hợp cả hai thuốc trong 8 tuần. Ngay từ lúc bắt đầu và kết thúc điều trị, huyết áp của bệnh nhân được đánh giá bằng máy đo huyết áp liên tục 24 giờ; kết quả nghiên cứu cho thấy huyết áp giảm đáng kể ở nhóm điều trị phối hợp so với các nhóm đơn trị liệu. Khi nhìn vào nhóm có liều cao nhất (telmisartan 80 mg và amlodipine 10 mg), mức huyết áp giảm trung bình lần lượt là -11/-6.9 và -11.9/-6.9 mmHg; ngược lại khi điều trị phối hợp 2 thuốc này với cùng mức liều thì huyết áp giảm đến -22.4/-14.6 mmHg (p< 0.0001) [29]. Những kết quả tương tự cũng thấy được ở liều thấp hơn (hình 1).

Hình 1: Hiệu quả điều trị với telmisartan và/hoặc amlodipine trên huyết áp 24 giờ

*p<0.001; **p<0.0001 so với telmisartan đơn trị;

+p<0.0001 so với amlodipine đơn trị

 

Như đã đề cập ở trên, dữ liệu của nghiên cứu ASCOT cho thấy phối hợp ức chế men chuyển và ức chế canxi có kết cục tim mạch tốt hơn so với ức chế men chuyển phối hợp với lợi tiểu, trong khi hiệu quả hạ huyết áp hoàn toàn không khác biệt. Một số giả thuyết về sinh lý bệnh tìm cách giải thích cho lợi ích này khi phối hợp ức chế men chuyển và ức chế canxi ngoài hiệu quả hạ huyết áp. Trong những giả thuyết đó, một vấn đề có thể liên quan đến hiệu quả của nó là giảm huyết áp trung tâm [44,51]. Trong nghiên cứu ACCOMPLISH gần đây [37], so sánh trực tiếp giữa ức chế men chuyển và ức chế canxi với ức chế men chuyển và lợi tiểu cho thấy huyết áp kiểm soát tốt hơn sau hơn 3 năm theo dõi ở nhóm đầu so với nhóm sau (lần lượt 131/73.3 mmHg so với 132.5/74.4 mmHg; p< 0.001).

Hơn nữa, nhóm phối hợp ức chế men chuyển và ức chế canxi ít có biến cố tim mạch hơn so với nhóm ức chế men chuyển và lợi tiểu (9.6% so với 11.8%, p<0.001). Trong cả hai nhánh, kiểm soát huyết áp đều được cải thiện so với ban đầu (38% < 140/90 lúc đầu và 75% lúc kết thúc nghiên cứu), từ  đó khẳng định hiệu quả cải thiện kiểm soát huyết áp với phối hợp điều trị sớm ngay từ đầu. Kết cục lâm sàng tốt hơn thấy được ở nhóm phối hợp ức chế men chuyển và ức chế canxi có thể do tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường tham gia nghiên cứu ACCOMPLISH cao hơn. Nó cũng có thể là do ảnh hưởng khác nhau của 2 nhóm lên huyết áp động mạch chủ trung tâm [51].

Ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin

Hiện nay, điều trị phối hợp này không được khuyến cáo là điều trị khởi đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp [12]. Điều này đã được khẳng định qua một bài báo của Hiệp hội Tăng Huyết Áp Châu Âu [52] sau khi xem xét qua một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, chủ yếu là nghiên cứu ONTARGET, trong đó điều trị phối hợp không mang lại lợi ích tim mạch, nguy cơ tăng tác dụng phụ và bỏ điều trị (hầu hết thuốc ức chế men chuyển sử dụng là ramipril) ở những bệnh nhân nguy cơ cao.

Tuy nhiên, cũng phải thừa nhận rằng có ít chứng cứ đánh giá tính an toàn và hiệu quả của phối hợp này ở bệnh nhân tăng huyết áp. Nhưng có bằng chứng chứng minh lợi ích tim mạch ở một số phân nhóm bệnh nhân đặc biệt có nguy cơ cao như bệnh thận giai đoạn cuối, bệnh mạch vành (nghiên cứu OPTIMAAL), và suy tim sung huyết (nghiên cứu Val-Heft, CHARM-Added). Hơn nữa kết quả tạm thời của nghiên cứu ALTITUDE, một nghiên cứu có kiểm chứng giả dược pha III đánh giá sử dụng aliskiren kèm với ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có nguy cơ tim mạch cao, dẫn đến nghiên cứu phải kết thúc sớm và xem xét lại bởi cục quản lý dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (EMA). Phân tích sơ bộ ban đầu cho thấy aliskiren không mang lại lợi ích nào so với giả dược ở những bệnh nhân được điều trị hạ áp tối ưu (gồm ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin) trong nhóm dân số nguy cơ cao này.

Điều trị phối hợp 3 thuốc với chẹn thụ thể angiotensin/ức chế canxi/lợi tiểu thiazide

Những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của điều trị phối hợp 3 thuốc, chủ yếu là chẹn thụ thể angiotensin/ức chế canxi/lợi tiểu thiazide ở những mức liều khác nhau để hạ áp cho những bệnh nhân tăng huyết áp ở những mức độ khác nhau, có hay không có yếu tố nguy cơ cũng như bệnh đi kèm. Trong một nghiên cứu kết hợp thuốc nhãn mở gồm olmesartan/amlodipine/HCTZ ở những liều khác nhau có hiệu quả giảm huyết áp trung bình dưới mức huyết áp mục tiêu theo khuyến cáo là 66.9% ở những bệnh nhân tăng huyết áp vừa đến nặng ở tuần điều trị 52 [53].

Hơn nữa, một nghiên cứu nhóm song song, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, mục tiêu là xác định điều trị phối hợp 3 thuốc olmesartan/amlodipine/HCTZ liệu có giảm huyết áp nhiều hơn so với phối hợp 2 thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp trung bình đến nặng, thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp mục tiêu < 140/90 mmHg ở tuần 12 là 69.9% ở nhóm điều trị 3 thuốc, và 52.9%, 53.4% và 41.1% lần lượt ở những nhóm điều trị với olmesartan/amlodipine 40/10 mg, olmesartan/HCTZ 40/25 mg, và amlodipine/HCTZ 10/25 mg (P< 0.001, kết hợp 3 thuốc so với từng nhóm 2 thuốc).

Gần đây, trong một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, có chỉnh liều (BP-CRUSH trial) [55] trên bệnh nhân tăng huyết áp đã điều trị bằng một thuốc chưa kiểm soát được huyết áp được chuyển sang phối hợp liều cố định amlodipine/olmesartan (5/20 mg), hay olmesartan/amlodipine/HCTZ (40/10/25 mg). Huyết áp trung bình đo tại phòng khám thay đổi từ ban đầu đến suốt giai đoạn chỉnh liều lần lượt là -14.2±0.4/-7.7±0.3 mmHg và -25.1±0.7/-13.7±0.4 mmHg ở hai nhóm [55].

Mặc dù các hướng dẫn điều trị khuyến cáo phối hợp 3 thuốc như là chọn lựa cuối cùng ở những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị 2 thuốc [56]; cần lưu ý có sự khác biệt huyết áp giữa kháng trị thật sự với điều trị phối hợp 2 thuốc và huyết áp không kiểm soát được do tuân thủ điều trị kém.

Chỉ một số ít bệnh nhân được điều trị phối hợp 2 thuốc thích hợp theo khuyến cáo của các hướng dẫn điều trị và điều trị đều đặn nhưng không kiểm soát được huyết áp [27]. Cần nhấn mạnh thất bại điều trị do tuân thủ kém sẽ không được giải quyết khi tăng cường phối hợp 3 thuốc, và có thể làm tình  trạng bệnh xấu hơn bởi thuốc mới thêm vào. Ngoài ra, lợi tiểu là thuốc mà bệnh nhân dễ bỏ điều trị nhất trong các nhóm thuốc hạ áp [57], và thuốc này nên dành cho những phân nhóm bệnh nhân cần điều trị bằng lợi tiểu, ví dụ bệnh nhân suy tim và/hoặc bệnh thận mạn.

Hơn nữa sự phối hợp giữa thuốc ức chế hệ renin- angiotensin-aldosterone tác dụng kéo dài và ức chế canxi, như telmisartan và amlodipine, có hiệu quả tương đương như phối hợp thuốc ức chế hệ renin- angiotensin-aldosterone tác dụng ngắn, amlodipine và HCTZ; ngoài ra người ta không biết liệu lợi ích đạt được khi phối hợp thuốc ức chế hệ renin- angiotensin-aldosterone và ức chế canxi có giảm hoặc mất đi khi phối hợp thêm lợi tiểu hay không, trong khi những lợi ích này không có được khi phối hợp thuốc ức chế hệ renin- angiotensin-aldosterone và lợi tiểu.

Ức chế trực tiếp renin

Tiếp cận mới về thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone được giới thiệu trong thực hành lâm sàng gần đây. Thuốc này ức chế trực tiếp từ lúc khởi đầu và từng bước giới hạn tốc độ enzyme hóa của chuỗi hệ renin-angiotensin-aldosterone, tạo ra angiotensin I bằng cách phân cắt angiotensinogen bởi renin [58]. Ức chế hoạt động xúc tác của men renin qua ức chế cạnh tranh dẫn đến ức chế toàn bộ phần phía sau của chuỗi hệ renin-angiotensin-aldosterone [58]. Do đó, thuốc ức chế trực tiếp renin hoạt động thông qua ức chế những con đường khác nhau khi so sánh với ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin, và nó ức chế renin có hoạt tính/gắn kết với thụ thể renin, mặc dù chức năng thật sự của thụ thể renin vẫn chưa rõ [59,60]. Dùng aliskiren, thuốc ức chế trực tiếp renin, trong điều trị tăng huyết áp có hiệu quả khi thêm vào với những nhóm thuốc hạ áp khác, bao gồm HCTZ [61], ức chế canxi [62], ức chế men chuyển [63] hay chẹn thụ thể angiotensin [64].

Tuy nhiên, khi dùng đơn trị liệu, hiệu quả hạ áp khá yếu, và ảnh hưởng của nó lên tử vong và bệnh tật khi so sánh với những thuốc ức chế hệ renin-angiotensin khác đã được dùng nhiều trong điều trị tăng huyết áp thì không được chứng minh. Ngoài ra, không có chứng cứ về lợi ích trên kết cục lâm sàng khi dùng phối hợp với những thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone khác, thật vậy trong nghiên cứu ONTARGET cho thấy phối hợp hai thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone nên hạn chế ở những phân nhóm bệnh nhân đặc biệt như bệnh thận tiến triển.

Kết luận

Kiểm soát huyết áp nhanh chóng, hiệu quả và liên tục là cần thiết để giảm tử vong và bệnh tật  tim mạch. Mức huyết áp mục tiêu tối ưu cần điểu chỉnh theo nguy cơ tim mạch toàn bộ trên từng bệnh nhân khác nhau. Hiện nay có 5 nhóm thuốc hạ áp có thể sử dụng hoặc đơn trị liệu hoặc phối hợp. Bằng chứng cho thấy viên thuốc phối hợp có hiệu quả tốt trong việc kiểm soát huyết áp nhanh và liên tục cũng như trong việc tuân thủ điều trị. Có nhiều cách phối hợp thuốc nhưng cách phối hợp nền là thuốc ức chế hệ renin-angiotensin- aldosterone với các thuốc khác mang lại lợi ích nhiều hơn so với các kiểu phối hợp khác. Tùy vào từng tình huống, thuốc phối hợp lý tưởng với thuốc ức chế hệ renin- angiotensin- aldosterone là hoặc ức chế canxi hoặc lợi tiểu. Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch, phối hợp thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone/ức chế canxi có thể được ưu tiên lựa chọn.

 

Tài liệu tham khảo: