Chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide trong điều trị tăng huyết áp: Sự phối hợp bị bỏ quên?

0
465

ThS. BS. NGUYỄN ANH QUÂN

Viện Tim mạch, BV Bạch Mai

Hiệu đính: PGS. TS. BS. HỒ HUỲNH QUANG TRÍ

Viện Tim TP. Hồ Chí Minh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp (THA) là bệnh lý tim mạch phổ biến nhất và là vấn đề sức khoẻ cộng đồng. Ước tính đến năm 2010, số bệnh nhân THA trên toàn cầu đã lên tới 1,39 tỷ người, trong đó khoảng 3/4 ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, con số này đã tăng 7,7 % so với năm 2000, trong khi ở các nước có thu nhập cao, tỷ lệ ngườimắc THA đã giảm 2,6 % sau 10 năm [10]. Thực tế này cho thấy một xu hướng đáng ngại về gánh nặng của bệnh THA cùng những biến chứng lên sức khoẻ cộng đồng và hệ thống y tế của các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.

Cũng theo dữ liệu từ phân tích hệ thống của Mills và cộng sự, trong khi tỷ lệ bệnh nhân biết bị THA, được điều trị và kiểm soát được huyết áp ở các nước có thu nhập cao đã cải thiện đáng kể sau 10 năm (tỷ lệ kiểm soát được huyết áp năm 2010 là 28,4 %) thì những tỷ lệ này ở các nước có thu nhập thấp và trung bình tăng không nhiều, thậm chí tỷ lệ kiểm soát được huyết áp còn có xu hướng giảm, từ 8,4 % (năm 2000) xuống còn 7,7 % (năm 2010) [10].

Ở Việt Nam, có 25,1 % dân số từ 25 tuổi trở lên mắc THA, trong đó gần ½ biết mình bị THA (48,4 %), trong số đó chỉ có 29,6 % được điều trị THA và chỉ 10,7 % bệnh nhân kiểm soát được huyết áp [14].

Những bằng chứng mới từ những thử nghiệm lâm sàng và phân tích thống kê đã khẳng định hiệu quả của kiểm soát huyết áp tích cực và phối hợp thuốc điều trị THA ngay từ đầu giúp làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu và giảm các biến cố tim mạch [2,19]. Trên cơ sở đó, các khuyến cáo điều trị THA của Hoa Kỳ năm 2017 và Châu Âu năm 2018 đều nhấn mạnh vai trò của việc phối hợp hai thuốc điều trị THA ngay từ đầu trong phần lớn trường hợp, ưu tiên trong một viên thuốc[16,18]. Phối hợp ưu tiên được đề cập bao gồm một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể Angiotensin) với một thuốc chẹn kênh Canxi hoặc lợi tiểu [18].

Thực tế, hơn 70 % bệnh nhân THA được điều trị phối hợp thuốc, trong đó có một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin. Tuy nhiên, một tỷ lệ bệnh nhân, chủ yếu ở nhóm người cao tuổi, nhóm có hoạt tính renin thấp (ước tính có thể tới 30 % số bệnh nhân THA nguyên phát) không đạt được mức huyết áp mục tiêu do khó giảm được huyết áp tâm thu[3]. Huyết áp tâm thu có mối tương quan mạnh với nguy cơ và các biến cố tim mạch; và áp lực mạch (chênh lệch giữa huyết áp tâm thu và tâm trương) cũng có xu hướng tăng theo tuổi và được chứng minh là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập [13].

Việc dùng các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin ở những bệnh nhân này có thể không phải là lựa chọn tốt, trong khi các nhóm thuốc khác như lợi tiểu hoặc chẹn kênh Canxi có thể hiệu quả hơn như trong nghiên cứu SHEP và SYST-EUR điều trị THA tâm thu ở người có tuổi [4].  Do vậy, Hội tim mạch Châu Âu và Hội tăng huyết áp Châu Âu trong Khuyến cáo năm 2013 đã khẳng định: “Tất cả các thuốc điều trị THA đều được khuyến cáo và có thể sử dụng ở người có tuổi, mặc dù thuốc lợi tiểu và chẹn kênh Canxi có thể được ưu tiên trong THA tâm thu đơn độc” [8].  và trong Khuyến cáo năm 2018: “Những phối hợp khác trong năm nhóm thuốc chính có thể được sử dụng” trong điều trị ngay từ đầu [18].

Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng việc phối hợp thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu còn hạn chế. Vì vậy, trong bài viết này, chúng tôi muốn phân tích, đánh giá về cơ chế tác dụng, lợi ích, tính an toàn và vai trò của phối hợp thuốc này trong điều trị THA hiện nay.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHẸN KÊNH CANXI VÀ LỢI TIỂU TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Ở những bệnh nhân cao tuổi, quá trình lão hoá gây tăng độ cứng của các động mạch lớn và phản hồi sóng mạch, dẫn tới tăng huyết áp tâm thu và giảm huyết áp tâm trương, dẫn tới THA tâm thu đơn độc, tăng áp lực mạch và tăng huyết áp trung tâm, các yếu tố này liên quan đến tăng nguy cơ biến cố tim mạch như đột quỵ và bệnh mạch vành. Có thể giảm huyết áp trung tâm bằng giảm độ cứng của thành mạch hoặc thay đổi sóng phản hồi để “tái đồng bộ” sóng tới và sóng trở về. Thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide với đặc tính giãn mạch và/hoặc khả năng giảm phản hồi sóng mạch đặc biệt có hiệu quả làm giảm áp lực trung tâm ở động mạch chủ [12]. Nghiên cứu CAFE đã chứng minh điều trị dựa trên chẹn kênh Canxi so với dựa trên chẹn beta có mức hạ huyết áp tâm thu và áp lực mạch tương đương nhưng chẹn kênh Canxi có mức hạ huyết áp trung tâm tốt hơn, cùng với đó là tỷ lệ biến cố tim mạch thấp hơn [17].

            Ngoài ra, những bệnh nhân THA tâm thu đơn độc, người Mỹ gốc Phi và người Đông Á có đặc điểm nhạy cảm muối và hoạt tính Renin-Angiotensin-Aldosterone thấp hơn [12], do vậy đáp ứng tốt với chẹn kênh Canxi và lợi tiểu.

Tuy vậy, không phải thuốc lợi tiểu nào cũng có hiệu quả như nhau. Các thuốc lợi tiểu giống Thiazide như indapamide và chlorthalidone được khuyến cáo sử dụng thay cho các thuốc lợi tiểu Thiazide truyền thống như hydrochlorthiazide (HCTZ) hay bendroflumethiazide theo khuyến cáo của Hiệp hội THA Anh năm 2011 dựa trên những bằng chứng lâm sàng cũng như các tác động trung tính trên chuyển hoá và những tác dụng có lợi khác. So với HCTZ, chlorthalidone và indapamide có thời gian tác dụng dài hơn, phân bố thể tích lớn hơn và tác động mạnh hơn trên kích thích thần kinh giao cảm, kết tập tiểu cầu do epinephrine và ức chế carbonic anhydrase. Indapamide dạng phóng thích kéo dài (SR), là một thuốc có tác dụng lợi tiểu, thải Natri nhẹ nhưng có ý nghĩa, ít tác động lên Kali máu; làm tăng hoạt tính renin huyết thanh, giảm sức cản ngoại biên và tác động giãn mạch trực tiếp. Tác dụng thải Natri nhẹ nhàng cùng với giãn mạch được cho là cơ chế chính gây hạ huyết áp của indapamide. Ngoài ra, khi dùng cho bệnh nhân THA, indapamide, chứ không phải HCTZ, được chứng minh làm giảm huyết áp tâm thu chọn lọc và có thể cải thiện độ cứng của các động mạch lớn. Thuốc cũng được chứng minh làm tăng tính giãn nở của động mạch, giảm sức cản mạch ngoại biên, giảm áp lực mạch. Những nghiên cứu thực nghiệm khác còn cho thấy thuốc có tác dụng chống oxy hoá và tác động trên glycosaminoglycans…[13].

Các thuốc chẹn kênh Canxi được chia làm nhiều phân nhóm với những cơ chế tác động riêng biệt trên tim và mạch máu, trong đó nhóm dihydropyridine, như amlodipine, là các thuốc giãn mạch ngoại biên mà không có tác động trực tiếp trên tim, được khuyến cáo đặc biệt hữu ích với những bệnh nhân huyết áp tâm thu cao. Amlodipine có thời gian tác dụng kéo dài, chẹn dòng canxi xuyên màng vào tế bào cơ trơn mạch máu và gây giãn các động mạch nhỏ, giảm huyết áp; tăng hoạt tính plasma huyết thanh nhưng không tăng thải Natri qua nước tiểu có ý nghĩa. Thuốc cũng gây giải phóng canxi, ức chế sự phát triển tế bào cơ trơn mạch máu, yếu tố chính trong sinh bệnh học của xơ vữa động mạch. Ngoài ra, amlodipine được chứng minh làm giảm tiến triển của bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và đau thắt ngực ở bệnh nhân bệnh mạch vành. Một điểm quan trọng của amlodipine là cơ chế chẹn canxi trung tâm, tác động của amlodipine lên áp lực động mạch chủ trung tâm là nền tảng của tác dụng hạ áp và có thể cả lợi ích dài hạn trên biến cố tim mạch và chức năng thận đã được chứng minh trong nghiên cứu CAFE. Amlodipine còn có những tác động có lợi khác như tăng nitric oxide nội mạc, tăng chống oxy hoá,… [13].

BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG VỀ LỢI ÍCH CỦA THUỐC CHẸN KÊNH CANXI VÀ LỢI TIỂU THIAZIDE TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Những bệnh nhân gốc Phi và người cao tuổi có tỷ lệ THA renin thấp cao, được chứng minh đáp ứng tốt nhất với điều trị lợi tiểu và chẹn kênh Canxi. Trong phân tích dưới nhóm nghiên cứu ALLHAT ở người gốc Phi, điều trị bằng chlorthalidone (một thuốc lợi tiểu giống Thiazide) giúp giảm huyết áp tâm thu tốt hơn so với lisinopril (- 7,7 so với – 2,5 mmHg trong năm đầu). Trong một nghiên cứu trên đối tượng người cao tuổi bị THA chưa được điều trị trước đó (n =  66), thuốc lợi tiểu hydrochlorothiazide (HCTZ) và các thuốc chẹn kênh Canxi nhóm dihydropyridine (amlodipine và felodipine) hạ huyết áp tâm thu tốt hơn thuốc ức chế men chuyển và chẹn beta [13].

Đột quỵ là một nguyên nhân chính gây tử vong tim mạch (thứ 2 sau bệnh tim thiếu máu cục bộ) và mất chức năng ở nhiều quốc gia với 6,5 triệu trường hợp tử vong trên toàn thế giới năm 2013, trong đó phần lớn ở các nước đang phát triển (chiếm ¾ số trường hợp tử vong). Châu Á, chiếm hơn 60 % dân số thế giới và nhiều nước là những nền kinh tế đang phát triển, có tỷ lệ tử vong do đột quỵ cao hơn ở Tây Âu, Mỹ hoặc Australia [15]. THA liên quan trực tiếp đến tăng nguy cơ đột quỵ và nguy cơ này giảm có ý nghĩa với điều trị thích hợp [11].

Mukete và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp đánh giá hiệu quả lâu dài của điều trị THA và dự phòng đột quỵ, dữ liệu bao gồm 251.853 bệnh nhân từ 17 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng về điều trị THA ở người trưởng thành được công bố từ năm 1999 đến 2014 với đột quỵ là kết cục tiên phát hoặc thứ phát, so sánh 5 nhóm thuốc chính điều trị THA với những điều trị khác [11].

Hình 1: So sánh các thuốc điều trị THA trong dự phòng đột quỵ[11].

Kết quả nghiên cứu cho thấy so với các nhóm thuốc khác, chẹn kênh Canxi làm giảm nguy cơ đột quỵ có ý nghĩa với RR 0,83 (95 % CI 0,79-0,89), trong khi chẹn beta làm tăng nguy cơ đột quỵ. Các tác giả kết luận: thuốc chẹn kênh Canxi dường như tốt hơn trong dự phòng đột quỵ khi so sánh với 4 nhóm thuốc điều trị THA còn lại và nên được coi là thuốc điều trị hàng đầu ở bệnh nhân THA với mục tiêu điều trị là để giảm nguy cơ đột quỵ và không có các chống chỉ định bắt buộc khác phải dùng thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể Angiotensin hoặc chẹn beta. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chẹn kênh Canxi, chẹn thụ thể Angiotensin hoặc lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide là sự thay thế hợp lý. Nên tránh dùng chẹn beta nếu bệnh nhân không có những chỉ định bắt buộc phải dùng [11].

Năm 2015, Rimoldi và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phối hợp thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide trên các tiêu chí: tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ[12]. Các tác giả đã thực hiện tìm kiếm trên PubMed và Embase dữ liệu về phối hợp 2 nhóm thuốc này so với giả dược cũng như bất kỳ đơn trị hay phối hợp thuốc nào khác trong điều trị THA có báo cáo kết cục lâm sàng. Nghiên cứu được đưa vào phân tích nếu thoả mãn các tiêu chí:

(1) Nghiên cứu tiền cứu hoặc hồi cứu.

(2) Có số đo huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và sau can thiệp.

(3) Có báo cáo kết cục lâm sàng.

            Có 4 nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng (RCT) được đưa vào phân tích với tổng cộng 30.791 bệnh nhân, bao gồm: Nghiên cứu ELSA (Lacidipine  HCTZ và Atenolol  HCTZ)[20], VALUE (Amlodipine  HCTZ và Valsartan  HCTZ)[6], FEVER (HCTZ  Felodipine hoặc giả dược)[7], COPE (Benidipine  ức chế thụ thể Angiotensin, chẹn beta hoặc lợi tiểu Thiazide) [9]. Kết quả phân tích cho thấy: nguy cơ tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch không khác biệt giữa phối hợp chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide so với các phối hợp khác với RR lần lượt là 0,89 (95 % CI 0,75-1,06) và 0,89 (95 % CI 0,71-1,10); tuy nhiên, nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ thấp hơn có ý nghĩa với RR lần lượt là 0,83 (95 % CI 0,73-0,95) và 0,77 (95 % CI 0,64-0,92) [12].

Hình 2: Tác động của phối hợp lợi tiểu và chẹn kênh Canxi so với những điều trị khác trên các kết cục lâm sàng:(A) tử vong mọi nguyên nhân, (B) tử vong tim mạch, (C) nhồi máu cơ tim, (D) đột quỵ (11)

Trong số các thuốc lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide và chẹn kênh Canxi, có lẽ indapamidevàamlodipine là 2 thuốc có bằng chứng lâm sàng phong phú nhất chứng minh hiệu quả cải thiện các kết cục lâm sàng ở bệnh nhân THA và bệnh nhân tim mạch, được trình bày tóm tắt ở bảng dưới đây.

 Bảng 1: Các kết cục lâm sàng trong những thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng với indapamide hoặc amlodipine[13]

Nghiên cứu Đối tượng Kết cục (so với giả dược)
PREVENT (2000-Amlodipine) Bệnh mạch vành (n = 825) Giảm 34 % suy tim xung huyết và đau thắt ngực không ổn định, 43 % thủ thuật mạch máu chính
CAMELOT (2004-Amlodipine) Bệnh mạch vành, không THA

(n = 1991)

Giảm 31 % biến cố tim mạch chính (tiêu chí chính), 51 % tái thông mạch sau PCI
Tepel và cộng sự (2008-Amlodipine) THA và lọc máu (n = 251) Giảm 47 % biến cố tim mạch và tử vong mọi nguyên nhân
PATS (1995-Indapamide) Đột quỵ hoặc TBMN thoáng qua (n = 5665) Giảm 29 % nguy cơ đột quỵ
HYVET (2008-Indapamide SR, dùng thêm perindopril nếu chưa kiểm soát được huyết áp) THA ở người cao tuổi

(n = 3845)

Giảm 30 % nguy cơ đột quỵ (tiêu chí chính), 39 % tử vong do đột quỵ, 21 % tử vong mọi nguyên nhân, 64 % suy tim và 34 % các biến cố tim mạch

Indapamide và amlodipine cũng được chứng minh làm giảm biến thiên huyết áp tâm thu 24 giờ, được biết đến là một yếu tố nguy cơ tim mạch có ý nghĩa, liên quan đến tổn thương cơ quan đích, đột quỵ và bệnh mạch vành. Trong nghiên cứu X-CELLENT, 577 bệnh nhân THA được điều trị bằng amlodipine, indapamide SR, candesartan hoặc giả dược trong 3 tháng, chỉ amlodipine và indapamide SR làm giảm biến thiên huyết áp tâm thu 24h, có thể do tác động trên hệ thống thần kinh tự động, do vậy, việc phối hợp 2 thuốc có thể giúp kiểm soát huyết áphiệuquả suốt 24 giờ [13].

Hình 3: Biến thiên huyết áp tâm thu sau 3 tháng điều trị (*p < 0,05 so sánh giữa điều trị và giả dược)[13]

 

PHỐI HỢP INDAPAMIDE &AMLODIPINE: HIỆU QUẢ HẠ ÁP ĐÃ ĐƯỢC CHỨNG MINH

Bằng chứng lâm sàng đầu tiên về hiệu quả hạ áp mạnh mẽ của phối hợp indapamide và amlodipine đến từ nghiên cứu NATIVE là một nghiên cứu nhãn mở, tiến hành trong cộng đồng với 2073 bệnh nhân. Những bệnh nhân THA nhẹ-trung bình dùng thêm indapamide SR trên nền điều trị amlodipine trước đó (n = 345) giúp làm giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình 33/18 mmHg và 84 % bệnh nhân đạt được mức huyết áp tâm thu mục tiêu [13].

Nghiên cứu NESTOR là một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi được tiến hành trên 570 BN tuổi 35-80 mắc THA nguyên phát từ nhẹ đến trung bình (huyết áp tâm thu đo khi nằm ngửa ≥ 140 mmHg và < 180 mmHg, huyết áp tâm trương < 110 mmHg hoặc THA tâm thu đơn độc khi huyết áp tâm thu ≥160 mmHg và < 180 mmHg, huyết áp tâm trương < 90 mmHg), đái tháo đường typ 2 được kiểm soát và microalbumin niệu dai dẳng. Sau 4 tuần chạy thử bằng giả dược, những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi dùng Indapamide SR 1,5 mg hoặc Enalapril 10 mg trong 1 năm. Sau 6 tuần đơn trị liệu và mỗi 6 tuần sau đó, nếu huyết áp tâm thu vẫn ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương > 85 mmHg, bệnh nhân sẽ được dung thêm Amlodipine 5 mg, và có thể tăng liều tiếp lên 10 mg (sau đó có thể tiếp tục thêm Atenolol 50 mg rồi 100 mg).

Tác giả Hanon và cộng sự đã tiến hành 2 phân tích dưới nhóm hậu kiểm với 291 bệnh nhân được dung thêm Amlodipine (139 bệnh nhân được dùng Amlodipine 10 mg) – nghiên cứu NESTOR CCB [3], trong đó có 107 bệnh nhân tuổi ≥ 65 (49 bệnh nhân được dùng Amlodipine 10 mg) – nghiên cứu NESTOR CCB Elderly [4].

Hình 4: Thiết kế nghiên cứu NESTOR và NESTOR CCB[3]

Trong nghiên cứu NESTOR CCB, đặc điểm chung của 2 phân nhóm nhìn chung là tương đồng.Tại thời điểm kết thúc 6 tuần đơn trị liệu, mức huyết áp là tương đồng giữa 2 nhóm(154 ± 13/91 ± 8 mmHg ở nhóm dùng indapamide SR/amlodipine và 155 ± 12/90 ± 8 mmHg ở nhóm dùng enalapril/amlodipine, p không có sự khác biệt có ý nghĩa cả với huyết áp tâm thu và tâm trương); tương tự ở phân nhóm dùng Amlodipine 10 mg (158 ± 14/93 ± 6 mmHg ở nhóm dùng indapamide SR/amlodipine 10 mg và 156 ± 12/92 ± 8 mmHg ở nhóm dùng enalapril/amlodipine 10 mg). Sau 1 năm điều trị, nhóm dùng indapamide SR/amlodipine có mức giảm huyết áp tâm thu tốt hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng enalapril/amlodipine, cả ở phân nhóm THA độ II-III. Kết quả tương tự với nhóm dùng tới liều amlodipine 10 mg.

Hình 5: Kết quả nghiên cứu NESTOR CCB (7)

           Trong nghiên cứu NESTOR CCB Elderly, đặc điểm bệnh nhân của 2 nhóm cũng tương tự nhau. Sau giai đoạn đơn trị, mức thay đổi huyết áp ở 2 nhóm là tương đương và không có sự khác biệt có ý nghĩa về huyết áp tâm thu và tâm trương giữa 2 nhóm (157,3 ±10,6/88,9 ± 8,3 mmHg ở nhóm indapamide so với 157,1 ± 12,1/88,1 ± 9,0 mmHg ở nhóm enalapril). Kết thúc điều trị, huyết áp tâm thu và tâm trương đều giảm có ý nghĩa ở cả 2 nhóm; nhóm dùng indapamide SR/amlodipine có mức huyết áp trung bình dưới mức huyết áp mục tiêu 140/85 mmHg (138,4 ± 10,1/79,2 ± 7,5 mmHg), trong khi nhóm enalapril/amlodipine chưa đạt được (143,9 ± 16,4/81,0 ± 8,2 mmHg). Mức giảm huyết áp tâm thu nhiều hơn có ý nghĩa ở nhóm phối hợp indapamide SR/amlodipine so với nhóm dùng enalapril/amlodipine. Ở phân nhóm dung đến liều amlodipine 10 mg, nhóm indapamide SR/amlodipine 10 mg có mức giảm huyết áp tâm thu nhiều hơn nhưng chưa đạt được sự khác biệt có ý nghĩa do số lượng bệnh nhân hạn chế ở mỗi nhóm. Phối hợp thuốc được chứng minh là an toàn và dung nạp tốt trong các phân tích.

Hình 6: Kết quả nghiên cứu NESTOR CCB Elderly[4]

 Phối hợp thuốc cố định liều trong 1 viên thuốc được chứng minh làm tăng tỷ lệ tuân thủ điều trị và tỷ lệ kiểm soát được huyết áp, đã được đưa vào các khuyến cáo điều trị từ năm 2009. Indapamide SR và amlodipine là viên thuốc phối hợp đầu tiên giữa nhóm lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide và chẹn kênh Canxi trong điều trị THA, có mặt trên thị trường từ năm 2013, đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong nhiều nghiên cứu lâm sàng.

            Trong nghiên cứu EFFICIENT (nghiên cứu đa trung tâm, mở, không so sánh, tiến cứu pha 4) được tiến hành trên 196 bệnh nhân ngoại trú trong hệ thống chăm sóc ban đầu ở thành phố mới được chẩn đoán THA độ II-III hoặc THA chưa được kiểm soát trước đó với thuốc chẹn kênh Canxi, sẽ được dùng 1 viên thuốc phối hợp cố định liều indapamide SR/amlodipine 1,5/5 mg và theo dõi hiệu quả hạ áp trong vòng 45 ngày. Tiêu chí chính là thay đổi mức huyết áp trung bình sau điều trị, tiêu chí phụ là tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát được huyết áp (< 140/90 mmHg). Kết quả nghiên cứu cho thấy viên thuốc phối hợp làm giảm trung bình 28,5/15,6 mmHg và 85 % bệnh nhân kiểm soát được huyết áp. Đáp ứng với điều trị tương tự với các phân nhóm bệnh nhân THA chưa được kiểm soát trước đó với thuốc chẹn kênh Canxi, chưa điều trị hay có tiền sử đái tháo đường. Độ THA càng cao, mức giảm huyết áp càng lớn (giảm 33,1/18,4 mmHg ở nhóm THA độ II và 51,2/20,3 mmHg ở nhóm THA độ III); đặc biệt ở nhóm THA độ III, tỷ lệ giảm huyết áp tâm thu/tâm trương là 2,52, cao hơn tỷ lệ này khi phối hợp thuốc ức chế Renin-Angiotensin/HCTZ trong các nghiên cứu trước đó, cho thấy khả năng hạ huyết áp tâm thu tốt hơn khi phối hợp indapamide SR/amlodipine. Điều trị được dung nạp tốt và không có trường hợp phù ngoại biên nào được ghi nhận, có thể do tác dụng giãn mạch của indapamide giúp cân bằng với tác dụng phụ gây phù của amlodipine [5].

Hình 7: Mức giảm HA trung bình chung và ở phân nhóm bệnh nhân THA độ II, độ III trong nghiên cứu EFFICIENT[13]

Hình 8: Tỷ lệ kiểm soát được huyết áp chung, ở phân nhóm chưa được điều trị trước đó và chưa kiểm soát được với thuốc chẹn kênh Canxi trong nghiên cứu EFFICIENT[5]

 Dominiczak và cộng sự tiến hành một nghiêncứupha III ngẫu nhiên, mù đôi, phân nhóm song song, đa trung tâm ở 13 quố cgia, so sánh hiệu quả hạ áp của viên phối hợp Indapamide SR/Amlodipine và Amlodipine/Valsartan trong thời gian 12 tuần trên đối tượng bệnh nhân THA nguyên phát mức độ nhẹ-trung  bình chưa được điều trị hoặc chưa kiểm soát được huyết áp bằng đơn trị liệu[10]. Những BN được tuyển vào nghiên cứu có 4 tuần run-in, dừng các thuốc trước đó nếu có và được chuyển sang dùng amlodipine 5 mg. Nếu huyết áp chưa được kiểm soát sẽ được phân ngẫu nhiên dung viên phối hợp Indapamide SR/amlodipine 1,5/5 mg hoặc Amlodipine/Valsartan 5/80 mg. Ba lần thăm khám được thực hiện tại tuần 0, 6 và 12. Những bệnh nhân có huyết áp chưa được kiểm soát (huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg đo tại phòng khám) được tăng liều lên Indapamide SR/Amlodipine 1,5/10 mg hoặc Amlodipine/Valsartan 5/160 mg ở tuần thứ 6.

Hình 9: Thiết kế nghiên cứu[1]

Bệnh nhân được thực hiện đo huyết áp tại phòng khám và ngoài phòng khám (Holter huyết áp 24h và đo huyết áp tại nhà) theo những quy trình tiêu chuẩn. Tổng cộng có 473 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm với các đặc điểm chung tương đồng. Sau 4 tuần run-in bằng amlodipine 5 mg, mức huyết áp trung bình là 160/92 mmHg. Có 273 bệnh nhân được theo dõi Holter huyết áp (ABPM), trong đó 216 BN (79 %) cóTHA không được kiểm soát kéo dài (SUCH) được định nghĩa khi huyết áp 24h trung bình trên Holter bất thường với huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 80 mmHg. Theo dõi huyết áp tại nhà (HBPM) có 194 bệnh nhân.

Sau 12 tuần, mức giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở 2 nhóm đều có ý nghĩa (p < 0,001) và tương đồng. Kết thúc nghiên cứu, 50 % số bệnh nhân kiểm soát được huyết áp và 70 % đáp ứng với điều trị ở cả 2 nhóm. Trên nhóm đối tượng THA không được kiểm soát kéo dài (SUCH), tác động lên huyết áp tâm thu đo tại phòng khám của phối hợp indapamide SR/amlodipine tốt hơn có ý nghĩa so với nhóm amlodipine/valsartan (sự khác biệt là 4,7 mmHg, p = 0,016) với mức giảm 23/10 mmHg từ mức trung bình 160/94 mmHg so với mức giảm 18/8 mmHg từ mức 161/92 mmHg.

KẾT LUẬN

            Tăng huyết áp là bệnh lý tim mạch phổ biến nhất với nhiều biến chứng nguy hiểm. Phối hợp thuốc ngay từ đầu trong điều trị THA rất cần thiết để kiểm soát được huyết áp và làm giảm biến cố tim mạch. Phối hợp thuốc lợi tiểu và chẹn kênh Canxi đã được chứng minh hiệu quả hạ áp cũng như giảm biến cố tim mạch và đã được đưa vào các khuyến cáo điều trị. Trên lâm sàng, những bệnh nhân THA nhạy cảm muối và hoạt tính renin thấp được hưởng lợi nhiều nhất từ phối hợp này, bao gồm đối tượng người cao tuổi, THA tâm thu đơn độc, người gốc Phi hay người Đông Á và để dự phòng đột quỵ nếu không có các chỉ định ưu tiên cần dùng thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể Angiotensin hay chẹn beta.

Indapamide và amlodipine là những thuốc tiêu biểu của nhóm thuốc lợi tiểu và chẹn kênh Canxi với những đặc điểm và ưu điểm khác biệt. Phối hợp 2 thuốc, trong 1 viên thuốc cố định liều, giúp kiểm soát tốt huyết áp và cải thiện kết cục tim mạch cho người bệnh THA.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Dominiczak AF, de Champvallins M, Brzozowska-Villatte R, Asmar R; study coordinators, investigators. Efficacy of a new single-pill combination of a thiazide-like diuretic and a calcium channel blocker (indapamide sustained release/amlodipine) in essential hypertension. J Hypertens. 2019;37(11):2280-2289.
  2. Gradman AH, Parisé H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH, Duh MS. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension. 2013;61(2):309-318.
  3. Hanon O, Boully C, Caillard L, Labourée F, Cochiello S, Chaussade E. Treatment of Hypertensive Patients With Diabetes and Microalbuminuria With Combination Indapamide SR/Amlodipine: Retrospective Analysis of NESTOR. Am J Hypertens. 2015;28(8):1064-1071.
  4. Hanon O, Caillard L, Chaussade E, Hernandorena I, Boully C. Blood pressure-lowering efficacy of indapamide SR/amlodipine combination in older patients with hypertension: A post hoc analysis of the NESTOR trial (Natrilix SR vs Enalapril in Hypertensive Type 2 Diabetics With Microalbuminuria). J Clin Hypertens (Greenwich). 2017;19(10):965-972.
  5. Jadhav U, Hiremath J, Namjoshi DJ, et al. Blood pressure control with a single-pill combination of indapamide sustained-release and amlodipine in patients with hypertension: the EFFICIENT study [published correction appears in PLoS One. 2014;9(5):e98699]. PLoS One. 2014;9(4):e92955.
  6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363(9426):2022-2031.
  7. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens. 2005;23(12):2157-2172.
  8. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34(28):2159-2219.
  9. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, et al. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J Hypertens. 2011;29(8):1649-1659.
  10. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, et al. Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-Based Studies From 90 Countries. Circulation. 2016;134(6):441-450.
  11. Mukete BN, Cassidy M, Ferdinand KC, Le Jemtel TH. Long-Term Anti-Hypertensive Therapy and Stroke Prevention: A Meta-Analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15(4):243-257.
  12. Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, Stefanini GG, Scherrer U. Efficacy and safety of calcium channel blocker/diuretics combination therapy in hypertensive patients: a meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;17(3):193-199.
  13. Safar ME, Blacher J. Thiazide-like/calcium channel blocker agents: a major combination for hypertension management [published correction appears in Am J Cardiovasc Drugs. 2015 Feb;15(1):75]. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(6):423-432.
  14. Son PT, Quang NN, Viet NL, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Vietnam-results from a national survey. J Hum Hypertens. 2012;26(4):268-280.
  15. Venketasubramanian N, Yoon BW, Pandian J, Navarro JC. Stroke Epidemiology in South, East, and South-East Asia: A Review [published correction appears in J Stroke. 2018 Jan;20(1):142]. J Stroke. 2017;19(3):286-294.
  16. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2018 May 15;71(19):2275-2279]. J Am Coll Cardiol. 2018;71(19):e127-e248.
  17. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113(9):1213-1225.
  18. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension [published correction appears in Eur Heart J. 2019 Feb 1;40(5):475]. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104.
  19. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2506]. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116.

20. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation. 2002;106(19):2422-2427.