Chế độ ăn lạt trong phòng ngừa bệnh tim mạch: Phân tích gộp các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (Phân tích Cochrane)

0
418

CƠ SỞ

Mặc dù các phân tích gộp những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy giảm ăn mặn có tác dụng hạ huyết áp, nhưng hiệu quả giảm biến cố tim mạch của chế độ ăn lạt vẫn chưa được hiểu rõ.

Rod S. Taylor1, Kate E. Ashton2, Tiffany Moxham3, Lee Hooper4, Shah Ebrahim5

1Peninsula College of Medicine and Dentistry, University of Exeter, Exeter, UK; 2Clinical Trials and Evaluation Unit, University of Bristol, Bristol, UK; 3Wimberly Library, Florida Atlantic University, Boca Raton, Florida, USA; 4Norwich Medical School, University of East Anglia, Norwich, UK; 5Faculty of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK.

AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION | VOLUME 24 NUMBER 8 | 843-853 | August 2011

Biên dịch:

ThS. BS. Nguyễn Hữu Khoa Nguyên

PGS. TS. BS. Châu Ngọc Hoa

 

 

CƠ SỞ

Mặc dù các phân tích gộp những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy giảm ăn mặn có tác dụng hạ huyết áp, nhưng hiệu quả giảm biến cố tim mạch của chế độ ăn lạt vẫn chưa được hiểu rõ.

PHƯƠNG PHÁP

Chúng tôi tìm các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên người trưởng thành với thời gian theo dõi ít nhất 6 tháng, có mục tiêu so sánh chế độ ăn lạt (bắt buộc hoặc khuyến cáo ăn lạt) với chứng/không can thiệp, và có báo cáo tỉ lệ tử vong hoặc tỉ lệ bệnh tim mạch. Các biến cố được thu thập vào lúc chấm dứt nghiên cứu hoặc tại thời điểm theo dõi dài nhất.

KẾ QUẢ

Chúng tôi xác định được bảy nghiên cứu: ba ở người có huyết áp bình thường, hai ở bệnh nhân tăng huyết áp, một trên cả hai nhóm huyết áp bình thường và tăng huyết áp, và một ở bệnh nhân suy tim. Chế độ ăn lạt làm natri niệu giảm 27-39 mmol/24 giờ và huyết áp giảm 1-4 mmHg. Nguy cơ tương đối bị tử vong do mọi nguyên nhân tại thời điểm theo dõi lâu nhất của nhóm huyết áp bình thường là RR = 0.90 (khoảng tin cậy 95%: 0.58-1.40, 79 tử vong), và của nhóm tăng huyết áp: RR = 0.96 (khoảng tin cậy 95%: 0.83-1.11, 565 tử vong). Tỉ lệ bệnh tim mạch ở nhóm huyết áp bình thường tại thời điểm theo dõi lâu nhất là RR = 0.71 (khoảng tin cậy 95%: 0.42-1.20, 200 biến cố), và ở nhóm tăng huyết áp lúc kết thúc nghiên cứu: RR = 0.84 (khoảng tin cậy 95%: 0.57-1.23, 93 biến cố). Các kết quả này không cho thấy rõ lợi ích của chế độ ăn lạt. Ăn lạt làm tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy tim (lúc kết thúc nghiên cứu RR = 2.59, khoảng tin cậy 95%: 1.04 – 6.44, 21 tử vong). Chúng tôi không tìm thấy thông tin về chất lượng cuộc sống ở các đối tượng tham gia.

KẾT LUẬN

Mặc dù số biến cố có nhiều hơn phân tích gộp trước đó (665 tử vong trong số 6250 người tham gia các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng), nghiên cứu này vẫn chưa đủ mạnh để phủ nhận hiệu quả của chế độ ăn lạt trên tỉ lệ tử vong hay tỉ lệ bệnh tim mạch. Lợi ích giảm biến cố lâm sàng của chế độ ăn lạt, nhờ tác dụng giảm nhẹ huyết áp, phù hợp với dự đoán ban đầu.

Chế độ ăn mặn đã được xác định là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh tim mạch. Hiện tại, các khuyến cáo sức khỏe cộng đồng tại hầu hết những quốc gia phát triển đều khuyên giảm 50% lượng muối ăn vào, từ 10g/ngày xuống còn 5g/ngày.1-4 Tuy nhiên, hiệu quả giảm tỉ lệ tử vong và bệnh tim mạch của chế độ ăn lạt vẫn còn trong vòng tranh cãi.5
Nhiều nghiên cứu quan sát ghi nhận mối liên hệ giữa lượng muối ăn vào và bệnh tim

mạch. Phân tích gộp 13 nghiên cứu tiền cứu (n=177000) nhận thấy chế độ ăn mặn làm tăng nguy cơ đột quỵ (RR = 1.23, khoảng tin cậy 95%: 1.06 – 1.43).6 Tuy nhiên, phân tích này không ghi nhận sự liên quan giữa lượng muối ăn vào với tổng biến cố tim mạch, và cũng không báo cáo tỉ lệ tử vong chung. Ngoài ra, việc giải thích kết quả quan sát này không hề đơn giản, vì các nghiên cứu khác nhau về nhiều điểm: cách đánh giá lượng muối ăn vào (qua chế độ ăn hay lượng natri niệu), đối tượng tham gia (người khỏe mạnh, tăng huyết áp, béo phì, và không béo phì), tiêu chí đánh giá, và định nghĩa biến cố.

Mối liên hệ giữa lượng muối ăn vào và huyết áp là cơ sở của quan điểm cho rằng việc giảm lượng natri trong chế độ ăn sẽ ngăn ngừa các biến cố tim mạch liên quan với huyết áp.7 Một số phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về chế độ ăn giảm muối và huyết áp đã được thực hiện. Mặc dù các phân tích này đều ghi nhận huyết áp giảm với chế độ ăn lạt, mức huyết áp đạt được lại ít ấn tượng hơn khi theo dõi lâu dài. Một phân tích Cochrane gồm 6 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về chế độ ăn lạt trong 6 tháng cho thấy: ăn lạt chỉ làm giảm nhẹ huyết áp ở thời điểm 13 – 60 tháng (huyết áp tâm thu giảm 1.1 mmHg, khoảng tin cậy 95%: 1.8 – 0.4, huyết áp tâm trương giảm 0.6 mmHg, khoảng tin cậy 95%: 1.5 tới -0.3).10 Huyết áp giảm nhiều hơn nếu bệnh nhân có mức huyết áp ban đầu cao hơn. Tác dụng hạ áp chỉ có ý nghĩa lâm sàng nếu có hiệu quả giảm biến cố tim mạch hoặc tử vong. Để biến cố tim mạch trong cộng đồng giảm có ý nghĩa, huyết áp trung bình cần giảm 2-3 mmHg một cách hằng định.11 Trong khi phân tích Cochrane này cũng có mục đích đánh giá ảnh hưởng của chế độ ăn lạt trên tỉ lệ tử vong và biến cố tim mạch, trong cả 11 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chỉ có 17 trường hợp tử vong chia đều cho các nhóm, 46 biến cố tim mạch ở nhóm chứng so với 36 ở nhóm ăn lạt. Số lượng rất ít các biến cố đã giới hạn đáng kể khả năng phát hiện mức độ giảm nhẹ đến trung bình của nguy cơ biến cố tim mạch.

Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là thực hiện một phân tích cập nhật và hệ thống các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, để xác định xem liệu chế độ ăn lạt có cải thiện tử vong và biến cố tim mạch hay không.

PHƯƠNG PHÁP

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp của Cochrane Collaboration, và trình bày phù hợp với tuyên ngôn PRISMA về báo cáo phân tích hệ thống.

Chiến lược tra cứu. Chúng tôi tra cứu các cơ sở dữ liệu lâm sàng sau đây cho tới tháng 10 năm 2008: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, HTA, DARE và CRD. Chúng tôi chú ý đến các biến thể của thuật ngữ sử dụng và cách viết thuật ngữ để không bỏ sót nghiên cứu, và dùng dạng tổng quát: (“salt” OR “sodium” OR (synonyms)) và (“CVD” or (synonyms)). Việc tra cứu khu trú ở các thử nghiệm có đối chứng trên người. Không có giới hạn tìm kiếm về ngôn ngữ hoặc các vấn đề khác. Sau đó chúng tôi tìm kiếm lần nữa trên MEDLINE, EMBASE, CENTRAL để cập nhật thông tin cho tới tháng 3 năm 2011. Danh sách tài liệu tham khảo của các bài phân tích và những bài báo đính kèm cũng được xem xét để tìm kiếm thêm nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chọn lựa. Các nghiên cứu được lựa chọn theo những tiêu chuẩn sau:

Ø  Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (nghiên cứu đơn lẻ hoặc nhóm các nghiên cứu) với thời gian theo dõi ít nhất 6 tháng

Ø  Đối tượng nghiên cứu: người trưởng thành (từ 18 trở lên), bất kể giới tính hay chủng tộc. Loại trừ những nghiên cứu ở trẻ em hoặc thai phụ.

Ø  Can thiệp điều trị: áp dụng chế độ ăn lạt bắt buộc hoặc khuyến khích ăn lạt

Ø  So sánh: với chứng hoặc chế độ giả ăn lạt, hay so với nhóm không có can thiệp điều trị

Kết cục nghiên cứu: các tiêu chí chính gồm: tử vong (tử vong chung và do bệnh tim mạch); bệnh tim mạch: nhồi máu cơ tim tử vong và không tử vong, đột quỵ, đau thắt ngực, suy tim, biến cố mạch máu ngoại vi, tái thông mạch (phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, can thiệp động mạch vành có hoặc không đặt stent), và nhập viện do bệnh tim mạch. Trong những nghiên cứu có báo cáo kết quả tiêu chí chính, chúng tôi cũng tìm các tiêu chí phụ sau đây: huyết áp tâm thu và tâm trương, natri niệu (hoặc các phương pháp khác để đánh giá lượng muối ăn vào), và chất

Ø  lượng cuộc sống với bảng đánh giá tiên lượng được phê chuẩn (ví dụ: Bảng rút gọn 36, tài liệu tham khảo 14).

Chúng tôi loại ra những nghiên cứu không ghi nhận tỉ lệ tử vong chung hoặc biến cố tim mạch.

Chọn lựa nghiên cứu. Tên và tóm tắt của nghiên cứu tìm thấy được sàng lọc bởi hai nhà phân tích một cách độc lập (K.EA. và R.S.T), và những nghiên cứu rõ ràng không có liên quan bị loại ra. Để được chọn vào, bài tóm tắt nghiên cứu phải nêu rõ thiết kế nghiên cứu, với dân số nghiên cứu phù hợp và can thiệp điều trị thích hợp như đã nêu. Toàn văn của tất cả nghiên cứu có thể liên quan được tập hợp và đánh giá một cách độc lập về khả năng sử dụng bởi hai nhà phân tích (K.E.A và R.S.T). Mọi ý kiến bất đồng được giải quyết bằng thảo luận, và nếu không thể đạt sự thống nhất, bằng tham vấn ý kiến người thứ ba (L.H).

Chiết xuất và quản lý dữ liệu. Chúng tôi dùng mẫu chiết xuất dữ liệu chuẩn. Các dữ kiện liên quan được rút ra bao gồm tiêu chuẩn chọn lựa (thiết kế nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, can thiệp điều trị, tiêu chí đánh giá), nguy cơ sai lệch (xem dưới) và kết cục. Một nhà phân tích (K.E.A hoặc R.S.T) thực hiện việc chiết xuất dữ liệu. Ý kiến bất đồng được giải quyết bằng thảo luận hoặc ý kiến thứ ba nếu cần thiết (L.H). Chúng tôi chiết xuất kết cục nghiên cứu ở thời điểm theo dõi sau cùng trong giai đoạn nghiên cứu, và ở thời điểm theo dõi mới nhất trong giai đoạn sau nghiên cứu nếu có, vì đây là cách giúp chúng tôi ghi nhận nhiều biến cố nhất. Chúng tôi liên hệ các tác giả để làm rõ những dữ kiện bị thiếu hoặc để đánh giá nguy cơ sai lệch.

Đánh giá nguy cơ sai lệch trong các nghiên cứu được lựa chọn. Chúng tôi đánh giá một số nguy cơ sai lệch sau trong các nghiên cứu thỏa tiêu chuẩn lựa chọn: cách tạo và chia ngẫu nhiên, mô tả các trường hợp mất dấu và rút khỏi nghiên cứu, thiết kế mù (đối tượng nghiên cứu, nghiên cứu viên, và đánh giá tiêu chí) và cách báo cáo kết quả.12 Ngoài ra, chúng tôi cũng xét xem các nhóm nghiên cứu tương đồng nhau lúc đầu hay không, có thực hiện phân tích theo dự định điều trị hay không, và liệu thời gian áp dụng chế độ ăn lạt có tương ứng với thời gian theo dõi hay không. Nguy cơ sai lệch của các nghiên cứu đã chọn được đánh giá bởi một nhà phân tích (K.E.A) và kiểm tra bởi một người khác (R.S.T). Mọi ý kiến bất đồng được giải quyết bằng thảo luận, và nếu không thể đạt sự thống nhất, bằng tham vấn ý kiến người thứ ba (L.H).

Tổng hợp dữ kiện. Đối với tử vong và biến cố tim mạch, nguy cơ tương đối và khoảng tin cậy 95% của mỗi nghiên cứu được tính toán. Với huyết áp và nồng độ natri niệu, độ khác biệt trung bình và khoảng tin cậy 95% được tính bằng phương pháp sai biệt trung bình trọng số. Chúng tôi đánh giá chỉ số bất đồng nhất giữa các nghiên cứu bằng định tính (so sánh đặc điểm của các nghiên cứu) và định lượng (với phép kiểm χ2 về tính không đồng nhất và thống kê I2).15,16 Với từng tiêu chí đánh giá, kết quả của các nghiên cứu được phối hợp để cho ra một ước lượng chung về hiệu quả của chế độ ăn lạt tại thời điểm theo dõi sau cùng trong giai đoạn nghiên cứu, và tại thời điểm theo dõi mới nhất sau khi kết thúc nghiên cứu ngẫu nhiên (phân tích phụ). Phương pháp phân tích gộp ảnh hưởng bất biến được sử dụng, trừ trường hợp bất tương đồng có ý nghĩa (χ2 có p ≤0.05 và I2 ≥50%). Khi đó, chúng tôi tìm các lý do về phương pháp và lâm sàng để giải thích sự bất đồng nhất đó, và sử dụng mô hình ảnh hưởng biến thiên.

Chúng tôi cũng khảo sát các yếu tố ảnh hưởng khác như: khuyến khích từng cá nhân ăn lạt so với can thiệp điều trị ở mức độ cộng đồng, nguy cơ tim mạch ban đầu, ăn lạt đơn thuần so với can thiệp đa yếu tố (bao gồm ăn lạt, mức độ ăn lạt, huyết áp ban đầu, và sự thay đổi huyết áp).17 Ngoài ra, chúng tôi dùng biểu đồ hình phễu và kiểm định Egger đối với biểu đồ hình phễu không đối xứng để khảo sát thiên vị xuất bản và ảnh hưởng của nghiên cứu nhỏ có thể hiện diện.

Phân tích được thực hiện với phần mềm Review Manager (RevMan), phiên bản 5.0 (The Cochrane Collaboration, Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Đan Mạch).

KẾT QUẢ

Đặc điểm nghiên cứu

Hình 1 tóm tắt việc chọn lựa các nghiên cứu. Đặc điểm của nghiên cứu đã chọn được trình bày

trong Bảng 1. Những nghiên cứu này được công bố trong 39 bài báo.19-57

Chúng tôi đã chọn ba nghiên cứu trên người huyết áp bình thường (HPT20, TOHP I33,34, TOHP II34,45; n = 3518), hai ở bệnh nhân tăng huyết áp (Morgan và cộng sự30, TONE51; n = 758), và một nghiên cứu trên hai nhóm huyết áp bình thường và tăng huyết áp (Chang và cộng sự 19; n = 1981). Các nghiên cứu ở người huyết áp bình thường đều được thực hiện tại Hoa Kỳ, trên các đối tượng khỏe mạnh (chủ yếu là nam giới, tuổi trung vị 40), với huyết áp bình thường cao. Ba nghiên cứu trên dân số tăng huyết áp gồm có: một nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp có điều trị, hai ở tăng huyết áp không điều trị (chủ yếu là nam giới, tuổi trung vị 66, thuộc các

chủng tộc khác nhau), và tiến hành tại Úc Châu, Đài Loan và Hoa Kỳ. 60% đối tượng nghiên cứu của Chang có huyết áp bình thường.19 Nghiên cứu còn lại thực hiện tại Ý ở bệnh nhân suy tim (không rõ chủng tộc, tuổi trung bình 73) nhập viện vì suy tim mất bù trong vòng 30 ngày trước và có huyết áp bình thường cao.32

Thời gian theo dõi trong các nghiên cứu là 6 – 71 tháng. Thời gian theo dõi lâu nhất sau khi kết thúc nghiên cứu ngẫu nhiên thuộc về hai thử nghiệm lâm sàng TOHP I (11.5 năm) và TOHP II (8 năm), và chúng tôi cũng có được số liệu của theo dõi còn lâu hơn thế nữa (12.7 năm) nhưng chưa công bố từ các tác giả của nghiên cứu TONE.

27111104

Hình 1. Tiến trình chọn nghiên cứu vào phân tích

Sáu trong số bảy nghiên cứu được chọn có mục tiêu giảm lượng muối ăn vào nhờ  các chương trình toàn diện nhằm thay đổi hành vi và chế độ ăn hướng dẫn bởi chuyên viên nhiều kinh nghiệm, kể cả tư vấn nhóm, nhiều kiểu khuyến cáo khác nhau và các tờ rơi. Mục tiêu natri niệu ở nhóm can thiệp điều trị là < 70 – 100 mmol/24 giờ. Nhóm chứng không tham gia các chương trình can thiệp tích cực thay đổi hành vi và cũng không được tư vấn. Ngược lại, trong nghiên cứu của Chang và cộng sự,19 các đối tượng nghiên cứu nhận chế độ ăn tùy thuộc theo đầu bếp được phân (phân ngẫu nhiên cụm) và ăn chế độ “nhiều kali” (ít natri) hoặc “lượng muối bình thường” (nhiều natri). Thời gian can thiệp điều trị trong các nghiên cứu là 6 – 36 tháng. Trong thử nghiệm của Paternal ở những bệnh nhân suy tim, ngoài việc ăn theo chế độ ít natri hoặc chế độ ăn chứng, cả hai nhóm đều dùng lợi tiểu liều cao (furosemide 250 – 500 mg x 2/ngày).32

27111105

Nguy cơ sai lệch trong các nghiên cứu

Một số nghiên cứu không cho biết rõ thông tin để đánh giá khả năng sai lệch. Đặc biệt, chi tiết về cách tạo và bảo mật thứ tự ngẫu nhiên không được báo cáo rõ (Bảng 2). Tuy nhiên, trong tất cả các nghiên cứu, nhóm can thiệp điều trị và nhóm chứng có đặc điểm ban đầu tương đồng nhau. Mặc dù vẫn báo cáo những trường hợp mất theo dõi cùng với lí do, ít có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của tình trạng mất dấu. Trong nghiên cứu TONE, các tác giả cho biết dữ kiện được thu thập nhờ bảng câu hỏi tâm lí lúc phân ngẫu nhiên và ở các lần theo dõi. Tuy vậy, chúng tôi không tìm thấy các dữ kiện đó trong những bài công bố về nghiên cứu.51-57 Có lẽ các nghiên cứu đều thực hiện phân tích theo dự định điều trị dù không nêu ra vấn đề này. Tất cả nghiên cứu đều đánh giá sự tuân thủ chế độ ăn lạt thông qua nhật ký dinh dưỡng hoặc theo dõi nồng độ natri niệu. Tuy thế, TOPH I, TOPH II và TONE không báo cáo số liệu về tuân thủ trong giai đoạn theo dõi dài hạn. Do đó, chúng tôi không rõ liệu nhóm can thiệp điều trị có tiếp tục chế độ ăn lạt, hay là họ trở lại chế độ ăn trước nghiên cứu. Tương tự, cũng không rõ nhóm chứng có tiếp tục chế độ ăn như thường lệ hay giảm ăn mặn lúc kết thúc nghiên cứu.

27111106

Tử vong và các biến cố tim mạch

Các kết quả được trình bày và tổng hợp cho từng nhóm: huyết áp bình thường, tăng huyết áp và suy tim. Chúng tôi tổng hợp tiêu chí đánh giá ở thời điểm kết thúc nghiên cứu và tại thời điểm theo dõi dài nhất.

Sáu nghiên cứu (HPT20; TOHP I33; TOHP II45; Chang và cộng sự19; Morgan và cộng sự30, Paterna và cộng sự32) báo cáo tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Không có chứng cứ rõ ràng về hiệu quả giảm tử vong của chế độ ăn lạt ở người huyết áp bình thường (ảnh hưởng bất biến,  RR = 0.67, khoảng tin cậy 95%: 0.40-1.12, 60 tử vong, χ2 có p = 0.96, I2 = 0%), và ở đối tượng tăng huyết áp (ảnh hưởng bất biến, RR = 0.97, khoảng tin cậy 95%: 0.83-1.13, 513 tử vong, χ2 có p = 0.98, I2 = 0%). Ở nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim, chế độ ăn lạt có nhiều trường hợp tử vong hơn so với chứng (ảnh hưởng bất biến , RR = 2.59, khoảng tin cậy 95%: 1.04-6.44, 21 tử vong)32 (Hình 2).

Trong ba nghiên cứu (TOHP I33,34, TOHP II34,45, và TONE51) với thời gian theo dõi lâu dài để ghi nhận nhiều biến cố hơn nhằm có thể phân tích, vẫn không có chứng cứ rõ ràng về lợi ích giảm tử vong của chế độ ăn lạt ở người huyết áp bình thường (ảnh hưởng bất biến,  RR = 0.90, khoảng tin cậy 95%: 0.58-1.40, 79 tử vong, χ2 có p = 1.00, I2 = 0%), và ở bệnh nhân tăng huyết áp (ảnh hưởng bất biến, RR = 0.96, khoảng tin cậy 95%: 0.83-1.11, 565 tử vong, χ2 có p = 0.92, I2 = 0%) (Hình 3).

Tử vong do bệnh tim mạch chỉ được báo cáo ở hai nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp. Hai nghiên cứu này cũng chỉ công bố số liệu ở thời điểm kết thúc nghiên cứu. Chang và cộng sự nhận thấy nhóm ăn lạt có tử vong do bệnh tim mạch thấp hơn (27 tử vong, 1310/100000 người – năm) so với nhóm chứng (66 tử vong, 2140/100000 người – năm).19 Nghiên cứu của Morgan và cộng sự chỉ có 5 trường hợp tử vong do bệnh tim mạch: 3 ở nhóm ăn lạt và 2 ở nhóm chứng.30 Tỉ lệ RR gộp lớn hơn ½ nguy cơ RR  bị tử vong do bệnh tim mạch hoặc tăng nhẹ (ảnh hưởng bất biến,  RR = 0.69, khoảng tin cậy 95%: 0.45-1.05, 98 tử vong, χ2 có p = 0.26, I2 = 0%) (Hình 4).

Bốn nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ chung mắc bệnh tim mạch là TOHP I33,34, TOHP II34,45, Morgan và cộng sự30, TONE51). Qua chỉ số bất đồng nhất, chúng tôi nhận thấy rằng định nghĩa bệnh tim mạch thay đổi tùy theo nghiên cứu, mặc dù nói chung bao gồm phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, can thiệp động mạch vành, hoặc tử vong do nguyên nhân bệnh tim mạch. Ở thời điểm theo dõi dài hạn, TOHP I ghi nhận nguy cơ RR bị biến cố tim mạch giảm 49% (khoảng tin cậy 95%: 9-71%) với chế độ ăn lạt, mặc dù khi phối hợp với kết quả theo dõi lâu dài của TOHP II, lợi ích ở người huyết áp bình thường không còn rõ rệt nữa (ảnh hưởng biến thiên, RR = 0.71, khoảng tin cậy 95%: 0.42-1.20, 200 biến cố, χ2 có p = 0.10, I2 = 63%).34 TOHP I và II không báo cáo tỉ lệ bệnh tim mạch trong và lúc kết thúc nghiên cứu. Chúng tôi không thấy rõ lợi ích của việc giảm ăn mặn ở người tăng huyết áp (ảnh hưởng bất biến,  RR = 0.84, khoảng tin cậy 95%: 0.57-1.24, 93 biến cố, χ2 có p = 0.53, I2 = 0%) lúc kết thúc nghiên cứu (Hình 5).

27111107
27111108
27111109

Mỗi thành phần của tiêu chí bệnh tim mạch không được thường xuyên báo cáo, và cũng chỉ ở thời điểm kết thúc nghiên cứu. Nghiên cứu của Paterna và cộng sự ở bệnh nhân suy tim có 39 trường hợp nhập viện do bệnh tim mạch (nhóm can thiệp điều trị: 30,  nhóm chứng: 9).32 Lúc kết thúc nghiên cứu TONE, 3 bệnh nhân bị đột quỵ (nhóm can thiệp điều trị: 1, nhóm chứng: 2); 6 trường hợp nhồi máu cơ tim (nhóm can thiệp điều trị: 2, nhóm chứng: 4); 3 bị suy tim (nhóm can thiệp điều trị: 2, nhóm chứng: 1), và 26 bệnh nhân có đau thắt ngực (nhóm can thiệp: 9, nhóm chứng: 17).51

27111110

Huyết áp

Tất cả các nghiên cứu, trừ của Chang và cộng sự19, đều ghi nhận thông số huyết áp ở thời điểm kết thúc. Với chế độ ăn lạt, huyết áp tâm thu giảm ở người huyết áp bình thường (ảnh hưởng biến thiên, khác biệt trung bình: 1.1 mmHg, khoảng tin cậy 95%: -0.1 tới 2.3, χ2 có p = 0.05; I2 = 67%), tăng huyết áp (ảnh hưởng bất biến, khác biệt trung bình 4.1 mmHg, khoảng tin cậy 95%: 2.4 – 5.8, χ2 có p = 0.64; I2 = 0%), và bệnh nhân suy tim (giảm 4 mmHg, khoảng tin cậy 95%: 0.7 – 7.3). Huyết áp tâm trương cũng giảm với chế độ ăn lạt ở người có huyết áp bình thường (ảnh hưởng bất biến, khác biệt trung bình 0.8 mmHg, khoảng tin cậy 95%: 0.2 – 1.4, χ2 có p = 0.39; I2 = 0%), nhưng không hạ ở bệnh nhân tăng huyết áp (ảnh hưởng biến thiên, khác biệt trung bình: 3.7 mmHg, khoảng tin cậy 95%: -0.1 tới 8.4, χ2 có p = 0.08; I2 = 67%) hoặc suy tim (khác biệt trung bình: 2.0 mmHg, khoảng tin cậy 95%: -0.7 tới 4.80) (xem Hình 6 và 7).

Lượng natri bài tiết qua nước tiểu

Các nghiên cứu, trừ của Chang và cộng sự, có báo cáo sự thay đổi lượng natri niệu bài tiết trong 24 giờ vào lúc kết thúc.19 Chỉ số bất đồng nhất cho thấy các nghiên cứu khác nhau về phương pháp đánh giá bài tiết natri niệu trong 24 giờ. Trong nghiên cứu của Morgan và cộng sự, kết quả chỉ được báo cáo dưới dạng mẫu xét nghiệm và do đó nhiều bệnh nhân có kết quả trùng lắp. Tương tự như huyết áp, lượng natri niệu sau cùng thường được đo khá lâu trước thời điểm báo cáo tử vong hay biến cố tim mạch (thời điểm theo dõi huyết áp: Morgan và cộng sự30: 6 tháng; TONE51: 30 tháng; TOHP I33, TOHP II45: 36 tháng). Lượng natri niệu 24 giờ đều giảm như nhau ở cả 3 nhóm: người huyết áp bình thường (ảnh hưởng biến thiên, khác biệt trung bình: 34.2 mmol/24 giờ, khoảng tin cậy 95%: 18.8-49.6, χ2 có p = 0.03, I2 = 76%), tăng huyết áp (ảnh hưởng bất biến, khác biệt trung bình: 39.1 mmol/24 giờ, , khoảng tin cậy 95%: 31.1-47.1, χ2 có p = 0.35, I2 = 0%), và suy tim (khác biệt trung bình: 27 mmol/24 giờ, khoảng tin cậy 95%: 24.5 – 29.5) (Hình 8).

27111111
27111112
27111113

Chất lượng cuộc sống

Không có nghiên cứu nào đánh giá chất lượng cuộc sống bằng phương pháp được phê chuẩn.

BÀN LUẬN

Phân tích Cochrane xác định được 7 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (trên 6257 người) với mục tiêu đánh giá hiệu quả của can thiệp điều trị bằng chế độ ăn lạt lên tử vong và bệnh tật tim mạch, với thời gian theo dõi ít nhất 6 tháng. 19,20,30,32,33,45,51 Chúng tôi không tìm được chứng cứ rõ ràng cho thấy chế độ ăn lạt làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân hoặc bệnh tim mạch ở người huyết áp bình thường hoặc tăng huyết áp. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng ghi nhận tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy tim có chế độ ăn ít natri.

Can thiệp điều trị với chế độ ăn lạt có khả năng làm giảm lượng natri niệu bài tiết trong 24 giờ, và những đối tượng nghiên cứu vẫn tiếp tục chế độ ăn giảm natri trong thời gian lâu dài, mặc dù mức độ hạn chế muối có thể giảm dần theo thời gian như đã được lưu ý trong các phân tích Cochcrane trước đây.10 Ở thời điểm kết thúc nghiên cứu, huyết áp tâm thu và tâm trương giảm khoảng 1 mm ở người huyết áp bình thường, và giảm khoảng 2-4 mmHg ở các bệnh nhân tăng huyết áp hoặc suy tim. Theo dự đoán, mức độ hạ huyết áp 1 và 4 mmHg nếu vẫn duy trì lâu dài sẽ làm tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch giảm 5% và 20% tương ứng.58 Kết quả phân tích của chúng tôi phù hợp với điều này, nhưng có khoảng tin cậy 95% rộng là do số lượng các biến cố tương đối ít.

So sánh với các phân tích trước đây

Nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy bằng chứng rõ ràng về hiệu quả giảm tử vong và bệnh tim mạch của chế độ ăn lạt, trái với kết quả của Strazzullo và cộng sự khi thực hiện phân tích hệ thống các nghiên cứu tiền cứu đánh giá mối liên hệ giữa natri trong chế độ ăn với tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do bệnh tim mạch.6 Phân tích của họ gồm 13 nghiên cứu đoàn hệ với thời gian theo dõi 3 – 17 năm, và nhận thấy  ăn mặn có liên quan với tăng nguy cơ đột quỵ (RR gộp: 1.23, khoảng tin cậy 95%: 1.06 – 1.43, 5346 trường hợp đột quỵ) và biến cố tim mạch (RR gộp: 1.14, khoảng tin cậy 95%: 0.99 – 1.32, 5161 biến cố tim mạch). Tử vong chung và tử vong do bệnh tim mạch không được báo cáo. Tuy nhiên, nhược điểm cố hữu của phân tích kiểu này là sử dụng bằng chứng quan sát vốn dễ bị nhiễu. Các nghiên cứu đó mô tả kết cục của đối tượng chọn chế độ ăn lạt, nhưng bỏ qua vấn đề chế độ ăn như vậy là do sắp đặt. Có khả năng những người chọn ăn lạt cũng sẽ ăn thực phẩm tươi, ít chất béo và carbohydrate tinh luyện, tập thể dục nhiều hơn và ít hút thuốc hơn, do đó tỉ lệ tử vong và bệnh tật của họ thấp hơn và có thể không liên quan gì với lượng muối ăn vào.

Ưu và nhược điểm

Chúng tôi đã tra cứu toàn diện các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng về chế độ ăn lạt với thời gian theo dõi ít nhất 6 tháng và có báo cáo tỉ lệ tử vong hoặc biến cố tim mạch. Chúng tôi đã cố gắng liên lạc với tất cả tác giả của những nghiên cứu được chọn để xác định rõ các biến cố lâm sàng. Với 3 nghiên cứu có thời gian theo dõi 10 – 15 năm (TOHP I33,34, TOHP II34,45, và TONE51) và 2 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên gần đây hơn (Chang và cộng sự19, Paterna và cộng sự32), chúng tôi có thể thu thập nhiều dữ kiện hơn về tử vong và biến cố tim mạch. Tuy nhiên, tổng số biến cố tim mạch vẫn còn tương đối ít. Với giả định nguy cơ của nhóm chứng là 14% (theo Morgan và cộng sự30), cần khoảng 2500 biến cố tim mạch để có thể phát hiện sự giảm nhẹ nguy cơ tương đối RR (0.90) với chế độ ăn lạt (năng lực = 80% và sai lầm alpha = 5%). Phân tích của chúng tôi chỉ có 10% năng lực phát hiện mức giảm 10% của RR.

Chỉ hai trong số bảy nghiên cứu đã chọn công bố đủ chi tiết chứng tỏ có phương pháp thích hợp trong cách tạo và phân ngẫu nhiên cũng như thiết kế mù.20,51 Tuy nhiên, ở mỗi nghiên cứu trong cả bảy, các nhóm đối tượng đều có đặc điểm ban đầu tương đồng nhau. Việc đánh giá tiêu chí tử vong và biến cố tim mạch ít bị thay đổi dù không có thiết kế mù, nhưng nghiên cứu mở có thể dẫn tới tình huống nhóm chứng chủ động thay đổi lối sống và hành vi ăn uống, từ đó làm giảm sự khác biệt giữa các nhóm với nhau.

Ngoại trừ việc giảm lượng muối ăn vào, hầu hết các nghiên cứu không áp dụng những thay đổi khác trong chế độ ăn. Một ngoại lệ quan trọng là nghiên cứu của Chang và cộng sự thay thế chế độ ăn nhiều natri bằng khẩu phần giàu Kali.19 Kali có ảnh hưởng tốt trên huyết áp nhưng có thể hại cho bệnh nhân suy thận.59 Hai nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp cho phép thay đổi thuốc hạ áp trong giai đoạn đang tiến hành. Ở cả hai nghiên cứu này, mức độ dùng thuốc hạ áp ở nhóm can thiệp điều trị ít hơn so với nhóm chứng, điều này có thể làm giảm tác dụng hạ áp và lợi ích cải thiện tử vong và bệnh tim mạch của chế độ ăn lạt.

Để thu thập được thật nhiều dữ kiện về tử vong và biến cố tim mạch, chúng tôi cố gắng đưa vào số liệu ở thời điểm theo dõi lâu nhất. Tuy nhiên, việc đó có thể tạo ra sai lệch quan trọng. Với ba nghiên cứu lớn (TOHP I33,34, TOHP II34,45, và TONE51), thời điểm theo dõi dài nhất cách xa lúc nghiên cứu chính thức chấm dứt. Sau khi nghiên cứu kết thúc, không rõ liệu nhóm can thiệp điều trị có tiếp tục chế độ ăn lạt hay không, và liệu nhóm chứng có tiếp tục chế độ ăn ban đầu hay được khuyên ăn giảm mặn. Ngoài ra, việc báo cáo các phân tích không có trong đề cương có thể dẫn tới khuynh hướng chỉ công bố những kết quả tích cực mà thôi. Vì lẽ đó, phân tích chính của chúng tôi dựa vào dữ kiện lúc kết thúc nghiên cứu, và kết quả sẽ chặt chẽ hơn dù số trường hợp tử vong và biến cố tim mạch ít hơn.

Ý nghĩa thực hành

Kết quả phân tích của chúng tôi phù hợp với quan điểm cho rằng chế độ ăn lạt có lợi cho cả hai trường hợp huyết áp bình thường và tăng huyết áp. Tuy nhiên, phương pháp để giảm ăn mặn của các nghiên cứu trong phân tích này, cũng như trong các phân tích gộp khác, dù cần nỗ lực đáng kể để thực hiện nhưng chỉ có hiệu quả giảm nhẹ lượng natri bài tiết qua nước tiểu và huyết áp, và không cải thiện đáng kể gánh nặng bệnh tim mạch. Thách thức đối với thực hành lâm sàng và chăm sóc sức khỏe cộng đồng là tìm ra những biện pháp can thiệp khả thi hơn và ít tốn kém để thực hiện chế độ ăn lạt.

Nhiều nước có khuyến cáo chính thức cấp quốc gia, thường được chính phủ phê chuẩn, nhằm kêu gọi thực hiện việc ăn lạt. Ví dụ tại Vương Quốc Anh, tổ chức National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) gần đây đã kêu gọi việc thúc đẩy thực hiện ăn giảm muối trong dân số chung, với mục tiêu không quá 6g/ngày cho mỗi người trưởng thành vào năm 2015 và 3 g/ngày vào năm 2025. Trên toàn cầu, cũng có nhiều khuyến cáo ăn lạt như là biện pháp can thiệp chính để phòng ngừa và kiểm soát những bệnh không truyền nhiễm.60 Giảm sử dụng muối trong công nghiệp thực phẩm và tư vấn chế độ ăn lạt dành cho từng cá nhân là biện pháp can thiệp tốt nhất hiện có. Phương pháp chủ yếu của các nghiên cứu trong phân tích này là tư vấn dinh dưỡng, và chúng tôi không tìm thấy bằng chứng mạnh mẽ nào để ủng hộ biện pháp này.

Ý nghĩa nghiên cứu

Phù hợp với khuyến cáo về nghiên cứu của một phân tích Cochrane trước đây, ba nghiên cứu quy mô lớn (TOHP I33,34, TOHP II34,45, và TONE51) đã đánh giá hiệu quả lâu dài của chế độ ăn lạt trên tỉ lệ tử vong và bệnh tim mạch.10 Qua phân tích này, chúng tôi thấy rằng cần thực hiện thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn, chặt chẽ với thời gian theo dõi dài hạn, và đủ mạnh để chứng minh lợi ích của chế độ ăn lạt trong bệnh tim mạch.5 Những nghiên cứu như vậy đòi hỏi phối hợp các biện pháp can thiệp ở mức độ cộng đồng để có thể duy trì lâu dài chế độ ăn lạt phù hợp với các khuyến cáo hiện tại. Cũng cần tiến hành thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng để khẳng định liệu ăn lạt có hại cho bệnh nhân suy tim hay không. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc giảm sử dụng muối trong ngành công nghiệp thực phẩm sẽ rất quan trọng, vì đây có thể là biện pháp thiết thực và không tốn kém để giảm ăn mặn cho cả cộng đồng, chứ không chỉ tập trung vào việc tư vấn cho từng cá nhân.61

Tài liệu tham khảo

1. National Institute for Health & Clinical Excellence (NICE). Prevention of cardiovascular disease at population level. 2010. Public Health Guidance 25. www.nice.org.uk/guidance/PH25 2010.

2. Whelton PK, He J, Appel LJ, Cutler JA, Havas S, Kotchen TA, Roccella EJ, Stout R, Vallbona C, Winston MC, Karimbakas J; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Primary prevention of hypertension: clinical and public health advisory from The National High Blood Pressure Education Program. JAMA 2002; 288:1882-1888.

3. He FJ, MacGregor GA. Reducing population salt intake worldwide: from evidence to implementation. Prog Cardiovasc Dis 2010; 52:363-382.

4. He J, Whelton PK. Salt intake, hypertension and risk of cardiovascular disease: an important public health challenge. Int J Epidemiol 2002; 31:327-331; discussion 331.

5. Alderman MH. Reducing dietary sodium: the case for caution. JAMA 2010; 303:448-449.

6. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009; 339:b4567.

7. Elliott P, Stamler J, Nichols R, Dyer AR, Stamler R, Kesteloot H, Marmot M. Intersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations. Intersalt Cooperative Research Group. BMJ 1996; 312:1249-1253.

8. He FJ, MacGregor GA. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004937.

9. Jürgens G, Graudal NA. Effects of low sodium diet versus high sodium diet on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, holesterols, and triglyceride. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD004022.

10. Hooper L, Bartlett C, Davey SG, Ebrahim S. Advice to reduce dietary salt for prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD003656. 11. Elliott P. Sodium and blood pressure: a review of the evidence from controlled trials of sodium reduction and epidemiological studies. Klin Wochenschr 1991; 69 Suppl 25:3-10.

12. Higgins JPT, Green S (eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.0.2. The Cochrane Collaboration, 2009.

13. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009; 151:264-9, W64.

14. McHorney CA, Ware JE Jr, Raczek AE. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): II. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health constructs. Med Care 1993; 31:247-263.

15. Egger M, Smith GD, Phillips AN. Meta-analysis: principles and procedures. BMJ 1997; 315:1533-1537.

16. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in metaanalyses. BMJ 2003; 327:557-560.

17. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be undertaken and interpreted? Stat Med 2002; 21:1559-1573.

18. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315:629-634.

19. Chang HY, Hu YW, Yue CS, Wen YW, Yeh WT, Hsu LS, Tsai SY, Pan WH. Effect of potassium-enriched salt on cardiovascular mortality and medical expenses of elderly men. Am J Clin Nutr 2006; 83:1289-1296.

20. Hypertension Prevention Trial Research Group. The Hypertension Prevention Trial: three-year effects of dietary changes on blood pressure. Arch Intern Med 1990; 150:153-162.

21. Borhani NO, Tonascia J, Schlundt DG, Prineas RJ, Jefferys JL. Recruitment in the Hypertension Prevention trial. Hypertension Prevention Trial Research Group. Control Clin Trials 1989; 10:30S-39S.

22. Brown KM, Oberman A, Van Natta ML, Forster JL. Baseline characteristics in the Hypertension Prevention Trial. Hypertension Prevention Trial Research Group. Control Clin Trials 1989; 10:40S-64S.

23. Forster JL, Jeffery RW, VanNatta M, Pirie P. Hypertension prevention trial: do 24-h food records capture usual eating behavior in a dietary change study? Am J Clin Nutr 1990; 51:253-257.

24. Jeffery RW, French SA, Schmid TL. Attributions for dietary failures: problems reported by participants in the Hypertension Prevention Trial. Health Psychol 1990; 9:315-329.

25. Jeffery RW, Tonascia S, Bjornson BW, Schlundt DG, Sugars C for the Hypertension Prevention Trial Research Group. Treatment in the hypertension prevention trial. Controlled Clin Trials 1989; 10(3 Suppl):65-83S.

26. Meinert CL, Borhani NO, Langford HG. Design, methods, and rationale in the Hypertension Prevention Trial. Hypertension Prevention Trial Research Group. Control Clin Trials 1989; 10:1S-29S.

27. Prud’homme GJ, Canner PL, Cutler JA. Quality assurance and monitoring in the Hypertension Prevention Trial. Hypertension Prevention Trial Research Group. Control Clin Trials 1989; 10:84S-94S.

28. Schmid TL, Jeffery RW, Onstad L, Corrigan SA. Demographic, knowledge, physiological, and behavioral variables as predictors of compliance with dietary treatment goals in hypertension. Addict Behav 1991; 16:151-160.

29. Shah M, Jeffery RW, Laing B, Savre SG, Van Natta M, Strickland D. Hypertension Prevention Trial (HPT): food pattern changes resulting from intervention on sodium, potassium, and energy intake. Hypertension Prevention Trial Research Group. J Am Diet Assoc 1990; 90:69-76.

30. Morgan T, Adam W, Gillies A, Wilson M, Morgan G, Carney S. Hypertension treated by salt restriction. Lancet 1978; 1:227-230.

31. Morgan TO, Adams WR, Hodgson M, Gibberd RW. Failure of therapy to improve prognosis in elderly males with hypertension. Med J Aust 1980; 2:27-31.

32. Paterna S, Gaspare P, Fasullo S, Sarullo FM, Di Pasquale P. Normal-sodium diet compared with low-sodium diet in compensated congestive heart failure: is sodium an old enemy or a new friend? Clin Sci 2008; 114:221-230.

33. The Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. The effects of nonpharmacologic interventions on blood pressure of persons with high normal levels: results of the Trials of Hypertension Prevention, Phase I. JAMA 1992;267:1213-1220.

34. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, Buring JE, Rexrode KM, Kumanyika SK, Appel LJ, Whelton PK. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007; 334:885-888.

35. Cook NR, Kumanyika SK, Cutler JA. Effect of change in sodium excretion on change in blood pressure corrected for measurement error. The Trials of Hypertension Prevention, Phase I. Am J Epidemiol 1998; 148:431-444.

36. He J, Whelton PK, Appel LJ, Charleston J, Klag MJ. Long-term effects of weight loss and dietary sodium reduction on incidence of hypertension. Hypertension 2000; 35:544-549.

37. Kumanyika SK, Hebert PR, Cutler JA, Lasser VI, Sugars CP, Steffen-Batey L, Brewer AA, Cameron M, Shepek LD, Cook NR. Feasibility and efficacy of sodium reduction in the Trials of Hypertension Prevention, phase I. Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. Hypertension 1993; 22:502-512.

38. Sacks FM, Hebert P, Appel LJ, Borhani NO, Applegate WB, Cohen JD, Cutler JA, Kirchner KA, Kuller LH, Roth KJ. Short report: the effect of fish oil on blood pressure and high-density lipoprotein-cholesterol levels in phase I of the Trials of Hypertension Prevention. J Hypertens 1994; 12:209-213.

39. Satterfield S, Cutler JA, Langford HG, Applegate WB, Borhani NO, Brittain E, Cohen JD, Kuller LH, Lasser NL, Oberman A. Trials of hypertension prevention. Phase I design. Ann Epidemiol 1991; 1:455-471.

40. Stevens VJ, Corrigan SA, Obarzanek E, Bernauer E, Cook NR, Hebert P, Mattfeldt-Beman M, Oberman A, Sugars C, Dalcin AT. Weight loss intervention in phase 1 of the Trials of Hypertension Prevention. The TOHP Collaborative Research Group. Arch Intern Med 1993; 153:849-858.

41. Whelton PK, Buring J, Borhani NO, Cohen JD, Cook N, Cutler JA, Kiley JE, Kuller LH, Satterfield S, Sacks FM. The effect of potassium supplementation in persons with a high-normal blood pressure. Results from phase I of the Trials of Hypertension Prevention (TOHP). Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:85-95.

42. Whelton PK, Kumanyika SK, Cook NR, Cutler JA, Borhani NO, Hennekens CH, Kuller LH, Langford H, Jones DW, Satterfield S, Lasser NL, Cohen JD. Efficacy of nonpharmacologic interventions in adults with high-normal blood pressure: results from phase 1 of the Trials of Hypertension Prevention. Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. Am J Clin Nutr 1997; 65:652S-660S.

43. Whelton PK, Hebert PR, Cutler J, Applegate WB, Eberlein KA, Klag MJ, Keough ME, Hamill S, Borhani NO, Hollis J. Baseline characteristics of participants in phase I of the Trials of Hypertension Prevention. Ann Epidemiol 1992; 2:295-310.

44. Yamamoto ME, Applegate WB, Klag MJ, Borhani NO, Cohen JD, Kirchner KA, Lakatos E, Sacks FM, Taylor JO, Hennekens CH. Lack of blood pressure effect with calcium and magnesium supplementation in adults with high-normal blood pressure. Results from Phase I of the Trials of Hypertension Prevention (TOHP). Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:96-107.

45. The Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high-normal blood pressure.

The Trials of Hypertension Prevention, phase II. Arch Intern Med 1997; 157:657-667. 46. Appel LJ, Hebert PR, Cohen JD, Obarzanek E, Yamamoto M, Buring J, Stevens V, Kirchner K, Borhani NO. Baseline characteristics of participants in phase II of the Trials of Hypertension Prevention (TOHP II). Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:149-155.

47. Hebert PR, Bolt RJ, Borhani NO, Cook NR, Cohen JD, Cutler JA, Hollis JF, Kuller LH, Lasser NL, Oberman A. Design of a multicenter trial to evaluate long-term lifestyle intervention in adults with high-normal blood pressure levels. Trials of Hypertension Prevention (phase II). Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:130-139.

48. Hollis JF, Satterfield S, Smith F, Fouad M, Allender PS, Borhani N, Charleston J, Hirlinger M, King N, Schultz R. Recruitment for phase II of the Trials of Hypertension Prevention. Effective strategies and predictors of randomization. Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:140-148.

49. Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PK, Williams RR. Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevention of hypertension: trials of hypertension prevention, phase II. Hypertension 1998; 32:393-401.

50. Lasser VI, Raczynski JM, Stevens VJ, Mattfeldt-Beman MK, Kumanyika S, Evans M, Danielson E, Dalcin A, Batey DM, Belden LK. Trials of Hypertension Prevention, phase II. Structure and content of the weight loss and dietary sodium reduction interventions. Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995; 5:156-164.

51. Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, Applegate WB, Ettinger WH Jr, Kostis JB, Kumanyika S, Lacy CR, Johnson KC, Folmar S, Cutler JA. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE). TONE Collaborative Research Group. JAMA 1998; 279:839-846.

52. Appel LJ, Espeland M, Whelton PK, Dolecek T, Kumanyika S, Applegate WB, Ettinger WH Jr, Kostis JB, Wilson AC, Lacy C. Trial of Nonpharmacologic Intervention in the Elderly (TONE). Design and rationale of a blood pressure control trial. Ann Epidemiol 1995; 5:119-129.

53. Appel LJ, Espeland MA, Easter L, Wilson AC, Folmar S, Lacy CR. Effects of reduced sodium intake on hypertension control in older individuals: results from the Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE). Arch Intern Med 2001; 161:685-693.

54. Bahnson JL, Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, Wofford JL, Rosen R, Wilson AC, Lacey CR, Rutan G, Hogan P, Tayback M, Dolecek TA, Shindler D. Baseline characteristics of randomized participants in the trial of nonpharmacologic intervention in the elderly (TONE). Disease Management and Clinical Outcomes 1997; 1:61-68.

55. Espeland MA, Whelton PK, Kostis JB, Bahnson JL, Ettinger WH, Cutler JA, Appel LJ, Kumanyika S, Farmer D, Elam J, Wilson AC, Applegate WB. Predictors and mediators of successful long-term withdrawal from antihypertensive medications. TONE Cooperative Research Group. Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly. Arch Fam Med 1999; 8:228-236.

56. Kostis JB, Espeland MA, Appel L, Johnson KC, Pierce J, Wofford JL. Does withdrawal of antihypertensive medication increase the risk of cardiovascular events? Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE) Cooperative Research Group. Am J Cardiol 1998; 82:1501-1508.

57. Whelton PK, Babnson J, Appel LJ, Charleston J, Cosgrove N, Espeland MA, Folmar S, Hoagland D, Krieger S, Lacy C, Lichtermann L, Oates-Williams F, Tayback M, Wilson AC. Recruitment in the Trial of Nonpharmacologic Intervention in the Elderly (TONE). J Am Geriatr Soc 1997; 45:185-193.

58. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765-774.

59. Cappuccio FP. Sodium, potassium, calcium and magnesium and cardiovascular risk. J Cardiovasc Risk 2000; 7:1-3.

60. Beaglehole R, Bonita R, Horton R, Adams C, Alleyne G, Asaria P, Baugh V, Bekedam H, Billo N, Casswell S, Cecchini M, Colagiuri R, Colagiuri S, Collins T, Ebrahim S, Engelgau M, Galea G, Gaziano T, Geneau R, Haines A, Hospedales J, Jha P, Keeling A, Leeder S, Lincoln P, McKee M, Mackay J, Magnusson R, Moodie R, Mwatsama M, Nishtar S, Norrving B, Patterson D, Piot P, Ralston J, Rani M, Reddy KS, Sassi F, Sheron N, Stuckler D, Suh I, Torode J, Varghese C, Watt J; Lancet NCD Action Group; NCD Alliance. Priority actions for the non-communicable disease crisis. Lancet 2011; 377:1438-1447.

61. Cobiac LJ, Vos T, Veerman JL. Cost-effectiveness of interventions to reduce dietary salt intake. Heart 2010; 96:1920-1925.