Giới thiệu
Tần suất ,tỷ lệ biến cố và tử suất của bệnh nhân suy tim đã được mô tả trong cả hai thử nghiệm ngẫu nhiên và các nghiên cứu dựa vào dân số.
Thạc sỹ Nguyễn Đức Khánh
Bộ môn Nội Tổng quát – ĐHYD TP.HCM
Sự nhận ra tiên lượng dè dặt của suy tim đã dẫn đến những nỗ lực lớn hơn để xác định tình trạng sớm và để tối ưu hóa các chiến lược phân tầng nguy cơ để hướng dẫn quản lý. Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định được một số yếu tố nguy cơ lâm sàng cho bệnh suy tim bao gồm tăng huyết áp, đái tháo đường, suy giảm chức năng thận và bệnh mạch vành. Tuy nhiên các dự đoán suy tim và các kết cục của suy tim có thể là một nhiệm vụ đầy thách thức. Các dấu ấn sinh học (Biomarker) có thể có tiềm năng có ích trong việc cải thiện hơn nữa khả năng chẩn đoán và tiên lượng để bác sĩ áp dụng trong thực hành hằng ngày. Các dẫn chứng khoa học về dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim và để thông tin về tiên lượng đã phát triển nhanh chóng, được kích hoạt bởi quan điểm từ sinh lý bệnh của rối loạn chức năng tim và một sự hiểu biết nhiều hơn về các cơ chế phân tử góp phần. Như với bất kỳ thử nghiệm chẩn đoán khác hoặc chỉ số tiên lượng, tiêu chuẩn vàng mà bất kỳ dấu ấn sinh học đủ điều kiện nào phải đáp ứng là phải cung cấp thông tin gia tăng vượt trội hơn các thông tin được cung cấp bởi đánh giá lâm sàng đơn giản. Các kỳ vọng đó phải được đáp ứng trước khi một dấu ấn sinh học có thể được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Trong bài này, chúng tôi tóm tắt nghiên cứu gần đây tập trung vào các dấu ấn sinh học có thể giúp chẩn đoán suy tim cấp tính, thuận lợi cho sự tiên lượng và hướng dẫn quản lý và xử trí bệnh. Giả định các dấu ấn sinh học của suy tim có thể được phân loại tổng quát và theo kinh nghiệm thành các chỉ dấu của hoạt hóa thần kinh thể dịch (natriuretic peptide [BNP] và norepinephrine), dấu ấn của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc chất nền ngoại bào và chất trung gian gây viêm.
Các dấu ấn sinh học khác ở các giai đoạn sớm của cuộc điều tra cũng sẽ được thảo luận một thời gian ngắn. Đánh giá này không bao gồm các dấu ấn sinh học di truyền và siêu âm tim của suy tim. Các dấu ấn sinh học thần kinh thể dịch trong suy tim được đặc trưng bởi kích hoạt sớm thần kinh thể dịch trong diễn tiến tự nhiên của nó. Trong bài này, chúng tôi tập trung vào BNP và norepinephrine vì trong nhiều khảo sát về thần kinh thể dịch, các dấu ấn này dường như có triển vọng nhất.
Brain natriuretic peptide : proBNP là tiền thân 108-amino-acid của BNP và được phân tách thành hai thành phần: thành phần hoạt tính sinh học BNP (một peptide 32-amino-acid) và yếu tố N-terminal của nó, NT-proBNP (một peptide 76-amino- acid). Công tải thất cơ học gia tăng và tăng kích thích thần kinh thể dịch gây tăng tổng hợp của proBNP, mà sau đó được tách thành hai peptide thành phần của nó.
Cả hai BNP và proBNP lưu thông trong máu. BNP là peptide hoạt động sinh lý, có tác động giãn mạch, lợi tiểu, và bài tiết natri niệu. NT-proBNP có half-life sinh học dài hơn khoảng 120 phút so với ước tính khoảng 20 phút với BNP.
Với half-life dài hơn, NT-proBNP cũng có tiềm năng ứng dụng như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán suy tim. Khi tách khỏi các thụ thể, sự loại bỏ BNP lưu thông xảy ra do tác động của các men endopeptidases trung tính và phân giải protein, bằng cách loại bỏ thông qua các thụ thể đào thải trong mỡ và các mô khác, và bài tiết qua thận. Các cơ chế chính cho việc loại bỏ các NT-proBNP là thanh thải qua thận, mà không có cơ chế loại bỏ qua trung gian thụ thể. BNP đã được xem xét như là một công cụ chẩn đoán suy tim cấp và là một công cụ sàng lọc để phát hiện rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái trong quần thể rộng lớn của các cá nhân không có triệu chứng. Một đánh giá xuất sắc đã được công bố trước đây.
Chẩn đoán suy tim cấp
Trong bệnh cảnh khó thở cấp tính, BNP cho phép phân biệt nguyên nhân khó thở của tim hay không do tim với độ chính xác cao. Diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động thu (AUC) để xác định suy tim cấp tính trong các nghiên cứu khác nhau giới hạn từ 0,85 đến 0,96; độ nhạy thay đổi từ 77% đến 93%, và độ đặc hiệu dao động từ 83% đến 98%. Điểm cắt BNP có giá trị dưới 100 pg / mL là một ngưỡng trích dẫn rộng rãi có độ chính xác cao để phân biệt chẩn đoán suy tim cấp tính với các nguyên nhân khác gây khó thở.
Các nghiên cứu được công bố gần đây đã mở rộng những lợi ích tiềm năng của sự đánh giá BNP thường quy trong chăm sóc suy tim cấp ngoài việc thiết lập chẩn đoán suy tim. Mueller đã đánh giá tác động của BNP đo lường trong phòng cấp cứu về đánh giá và xử trí khó thở cấp tính. Ngưỡng BNP được xác định như sau: mức dưới 100 pg / ml cho thấy không có khả năng suy tim; kết quả trong khoảng 100-500 pg / ml cho thấy một khả năng trung gian của suy tim; và các giá trị vượt quá 500 pg / mL là phù hợp với khả năng cao của suy tim. Việc sử dụng thường quy của BNP trong nghiên cứu này giảm tỷ lệ nhập viện và thời gian nằm bệnh viện so với chăm sóc thông thường và giảm chi phí điều trị mà không có bất kỳ tác động đáng kể về tỷ lệ tử vong 30 ngày. Một sự giải thích có khả năng cho những lợi ích của đo BNP trong bệnh cảnh cấp tính là BNP có thể là một chỉ số tốt hơn về mức độ nghiêm trọng của suy tim so với chỉ đánh giá lâm sàng. Tuy nhiên, một khía cạnh quan trọng để diễn giải sự so sánh của BNP và đánh giá lâm sàng là có vài thang điểm tiêu chuẩn và có giá trị để đánh giá mức độ nghiêm trọng suy tim trong phòng cấp cứu. Cuối cùng, có thể hiểu rằng nồng độ BNP có thể bổ sung các thông tin thu được từ tiền sử của bệnh nhân, thăm khám lâm sàng và chụp X quang ngực trong bệnh cảnh khẩn cấp.
Xét nghiệm sàng lọc cho rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng và các rối loạn tim mạch khác
Các lợi ích của BNP có thể được giới hạn hơn như là một công cụ sàng lọc để xác định cá nhân không có triệu chứng với suy tim tiền lâm sàng. Mặc dù một số nghiên cứu đã báo cáo rằng BNP là một phụ trợ hữu ích để chẩn đoán lâm sàng suy tim ở bệnh nhân ngoại trú khó thở, vai trò của BNP như một phương pháp để tầm soát rộng rãi trong dân số cho rối loạn chức năng tâm thu thất trái có nhiều hạn chế. Giá trị của BNP cho mục đích này thay đổi tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, ngưỡng phân suất tống máu sử dụng để xác định rối loạn chức năng tâm thu thất trái, và với các mục tiêu sàng lọc. Các AUC và độ nhạy của BNP để phát hiện rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng (suy giảm chức năng tâm thu nhẹ hoặc cao hơn) là khiêm tốn trong hai cuộc khảo sát lớn dựa vào cộng đồng.
Tuy nhiên, BNP có thể cải thiện việc phân biệt khi được sử dụng để sàng lọc đối với cá nhân rối loạn chức năng tâm thu thất trái nặng không có triệu chứng (phân suất tống máu [LVEF] # 30%).
BNP được gợi ý có thể thực hiện tốt hơn khi sử dụng để tầm soát cho một loạt các rối loạn tim mạch. Một cuộc khảo sát gần đây của nghiên cứu Framingham Heart Study báo cáo rằng BNP dự báo một loạt các biến cố tim mạch bao gồm suy tim, rung nhĩ, đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua và tử vong. Trong một báo cáo khác, BNP đã được sử dụng để sàng lọc cho sự có mặt hay không của một phổ các bệnh tim mạch khác nhau, từ rối loạn nhịp và phì đại tâm thất, suy tim đến bệnh tim bẩm sinh. Khi được sử dụng cho mục đích kiểm tra này, độ nhạy của BNP là 90%, độ đặc hiệu là 96%, và AUC là 0,97. Tuy nhiên, các thông tin thu được có thể có ứng dụng lâm sàng hạn chế bởi đặc tính thiếu tính đặc hiệu chẩn đoán. BNP như một hướng dẫn để tiên lượng trong suy tim mạn. BNP đã nổi lên như là một chỉ số tiên lượng quan trọng trong suy tim mạn tính. Trong nghiên cứu Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT), BNP (cùng với norepinephrine) vượt trội so với một số dấu ấn khác về giá trị tiên lượng. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên của carvedilol cho điều trị bệnh nhân bị suy tim nặng và LVEF dưới 25%, NT-proBNP ban đầu cao hơn (tertile top) được kết hợp với một tiên lượng xấu hơn. NTproBNP Plasma vượt quá giá trị trung bình được kết hợp với một sự gia tăng gấp đôi nguy cơ tử vong hoặc nhập viện.
Nồng độ các peptide cũng giảm nhanh hơn ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận được carvedilol.
Trong một nghiên cứu khác nhỏ hơn trên bệnh nhân đánh giá cho việc cấy ghép tim, NT-proBNP có thể tiên đoán các biến cố kết hợp của tử vong và sự cần thiết cho việc cấy ghép tốt hơn so với một vài chỉ số tiên lượng quan trọng bao gồm LVEF, đỉnh tiêu thụ oxy (VO2), và thang điểm Heart Failure Survival Score. Ngược lại, ở những bệnh nhân suy tim có LVEF 45% hoặc thấp hơn, sự kết hợp của BNP và tỷ lệ phần trăm VO2 dự đoán tối đa đạt trên kiểm tra tim phổi dự đoán tỷ lệ tử vong tim mạch hiệp đồng.
Thời điểm xét nghiệm BNP ở bệnh nhân suy tim có thể cũng quan trọng. Đặc biệt, BNP trước nhập viện có thể tiên đoán nhập viện hoặc tử vong nhiều hơn so với các giá trị thực hiện khi nhập viện. Tóm lại, xét nghiệm BNP trong suy tim có thể cải thiện đánh giá về tiên lượng suy tim, nhưng cần thêm các nghiên để xác định mức “ngưỡng” mà có thể phân biệt sự xuất hiện của các kết cục tử vong và nhập viện và để xác định thời điểm tối ưu để xét nghiêm và các tần số lặp lại cần thiết để theo dõi điều trị.
BNP là phương tiện thay thế cho tình trạng chức năng và hiệu quả của thuốc trong suy tim. Các nhà nghiên cứu đã tìm cách mở rộng việc sử dụng của BNP là một phương tiện thay thế cho hướng dẫn điều trị tối ưu của suy tim, cả về giá trị của nó như là một chỉ điểm của tình trạng chức năng và tầm quan trọng của nó như là một biện pháp đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc. Abdullaet xem xét một số thử nghiệm việc sử dụng BNP và proBNP để tối ưu hóa điều trị suy tim nhưng báo cáo kết quả xung đột về sự tương quan của nồng độ lưu hành với các độ chức năng và hiệu quả của thuốc. Các thông tin thu được tiên lượng quan trọng thông qua nồng độ natriuretic peptide (xem phần trước)
cho thấy một tiềm năng sử dụng của các peptide trong việc lựa chọn bệnh nhân có nguy cơ cao đối với các chiến lược can thiệp tích cực.
Điều này không phải là hoàn toàn rõ ràng, tuy nhiên, cho dù BNP hoặc proBNP có thể dự đoán đáp ứng điều trị với một thuốc cụ thể, hoặc những thay đổi nồng độ trong huyết tương gắn với thay đổi về tiên lượng. Thật vậy, các kết quả của các thử nghiệm lâm sàng liên tục sẽ giúp làm rõ liệu mức natriuretic peptide huyết tương có thể được sử dụng như là một đại diện sinh hóa để theo dõi và điều chỉnh điều trị suy tim mãn và xác định mức mục tiêu điều trị thích hợp cho các peptide natri niệu ở những bệnh nhân này.
Việc sử dụng của nồng độ BNP đơn lẻ và liên tục là công cụ theo dõi điều trị và hướng dẫn được thách thức bởi một số yếu tố. Đầu tiên, đó là sự thay đổi sinh học khi xét nghiệm BNP và NT-proBNP huyết tương, với hệ số của biến thểgiữa các cá nhân ước tính ở mức 40-60% và 33%, tương ứng. Tiếp theo, sử dụng các phép đo nối tiếp của BNP và NT-proBNP huyết tương phải xem xét đến thời gian cần thiết cho sự thay đổi nồng độ lưu hành để có thể biểu hiện, mà thường là vài ngày. Ngoài ra, nó là rất quan trọng để khảo sát các thay đổi tỷ lệ trong các phép đo nối tiếp mà chỉ ra một sự thay đổi thực sự và không chỉ biến động tự phát. Các nghiên cứu gần đây cho thấy phần trăm thay đổi trong các mẫu nối tiếp đó sẽ được yêu cầu để vượt CI hai mặt 95% sẽ có khoảng 100%. Tóm lại, sự biến thiên trong các cá thể cao của peptide natri trong huyết tương có thể trở thành một nguyên nhân chính cho kết quả dương tính giả và âm tính giả; các thách thức đặt ra do biến động như vậy sẽ cần phải khắc phục trước khi đo nối tiếp của các peptide natri có thể được sử dụng thường xuyên trong xử trí suy tim mạn.
Nó cũng trở nên rõ ràng rằng nồng độ BNP huyết tương có thể được tách ra khỏi áp lực làm đầy thất trái vì nhiều lý do. Yếu tố quan trọng liên quan đến nồng độ BNP huyết tương cao hơn bao gồm giới tính nữ, lớn tuổi, và chức năng thận suy giảm. Nồng độ BNP ở bệnh nhân suy tim cũng có thể thay đổi theo chỉ số khối cơ thể của họ. Bệnh nhân béo phì có suy tim thường có nồng độ natriuretic peptide thấp hơn, trong khi bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể thấp hơn (bao gồm nhưng không hạn chế ở những trường hợp suy kiệt do tim) có nồng độ cao hơn.
Trong thực tế, những thách thức của biến hiên trong cá thể cao của BNP và proBNP trong huyết tương có thể phức tạp hơn do giảm sự biên thiên nồng độ lưu thông bằng các dược chất khác nhau. Điều trị bằng thuốc cho suy tim mạn đã được báo cáo để giảm BNP và NT-proBNP lên đến 55%. Cụ thể, các thuốc ức chế men chuyển đã được tìm thấy làm giảm BNP khoảng 40%, chẹn thụ thể angiotensin lên đến 10%, đối kháng aldosterone lên đến 55%, và chẹn bêta lên đến 60%. Như dự đoán, một mức độ cao của sự biến đổi theo cá thể để đáp ứng với điều trị cũng đã được báo cáo. Mặc dù NT-proBNP đã được nghiên cứu ít hơn trong điều kiện đáp ứng điều trị, phản ứng tương tự với điều trị bằng thuốc có thể dự kiến được.
Sử dụng BNP trong chẩn đoán suy tim tâm trương và các bệnh cơ tim khác.
Trong một báo cáo gần đây, nồng độ BNP thấp hơn trong suy tim tâm trương so với suy tim tâm thu. BNP không thể phân biệt chính xác rối loạn chức năng tâm thu thất trái và bảo tồn ở bệnh nhân suy tim. Trong một nghiên cứu khác, BNP tăng nhẹ trong suy tim tâm trương, nhưng mức gia tăng tuyệt đối BNP là nhỏ và một số bệnh nhân có giá trị trong huyết tương trong giới hạn ‘bình thường’. Những báo cáo ban đầu đưa ra khả năng rằng BNP có thể là một công cụ chẩn đoán ít hiệu quả cho bệnh nhân suy tim ngoại trú và chức năng tâm thu thất trái bảo tồn. Nghiên cứu bổ sung được đảm bảo xác nhận những phát hiện này.
BNP đã được báo cáo là phương tiện tiềm năng trong một số bệnh cảnh lâm sàng trước hoặc liên quan đến suy tim. Ví dụ, tăng NT-proBNP có liên quan với giảm sống còn không có triệu chứng ở những bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ nặng, nâng cao khả năng sử dụng các peptide natri niệu để xác định thời điểm tối ưu can thiệp phẫu thuật ở bệnh van tim. Nồng độ BNP cũng đã được báo cáo là có liên quan với các triệu chứng suy tim ở những bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại; Tuy nhiên, sự trùng lấp của nồng độ peptide giữa các bệnh nhân có triệu chứng ở các phân nhóm chức năng (NYHA) khác nhau có thể là một hạn chế cho sử dụng thường xuyên của các peptide natri trong tình trạng này.
Nồng độ NT-proBNP cũng đã được quan sát là một dấu ấn rất nhạy của rối loạn chức năng cơ tim ở amyloidosis chuỗi nhẹ (độ nhạy 93%, độ đặc hiệu 90%), và nồng độ cao có liên quan với tiên lượng xấu hơn.
Brain natriuretic peptide thử nghiệm: các nghiên cứu khác gần đây đã tập trung vào các đặc tính tiềm năng của đo nồng độ peptide natri niệu trong suy tim. Ở những bệnh nhân NYHA class 4, NT-proBNP niệu được báo cáo là có hiệu lực chẩn đoán tương tự như của các xét nghiệm huyết thanh chuẩn để nhận diện những bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Nếu đặc tính của xét nghiệm BNP niệu được xác nhận, nó có thể đại diện cho một phương thức thay thế tiềm năng của xét nghiệm chẩn đoán.
Bất chấp sự phong phú của kiến thức hiện nay về sinh học và tiềm năng sử dụng và hạn chế của BNP và NT-proBNP trong suy tim, vẫn còn khoảng cách được xác định trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh hóa phân tử của các peptide này. Các vị trí lưu trữ tế bào của proBNP và sự đóng góp tương đối của các vị trí đặc hiệu cụ thể phóng thích peptide chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các điều hòa thông qua enzyme phân giải protein phân cắt của proBNP và vai trò của men chuyển tiền hormone có thể là mục tiêu tiềm năng quan trọng để điều chỉnh việc sản xuất BNP có hoạt tính sinh học và là lĩnh vực quan trọng của nghiên cứu trong tương lai. Khảo sát lâm sàng vào các cơ chế thanh thải thận của các peptide cũng có thể quan trọng và có thể lý giải nồng độ trong huyết thanh và trong nước tiểu của NT-proBNP.
Một khái niệm khác mà chưa được làm sáng tỏ đầy đủ là cái gọi là nội tiết nghịch lý của BNP. Tăng nồng độ trong huyết tương của peptide BNP và có nguồn gốc pro-BNP, và điều hòa tăng sự biểu hiện gen BNP cơ tim ở bệnh nhân suy tim, đã được mô tả tốt. Do đó, chúng ta có thể mong đợi rằng việc nồng độ trong tuần hoàn và mô cao hơn của các peptide natri sẽ được liên kết với natriuresis nhiều hơn. Tuy nhiên, suy tim được đặc trưng bởi sự giảm natriuresis. Bệnh nhân suy tim đáp ứng tốt với BNP ngoại sinh.
Những lý do cho nghịch lý rõ ràng này chưa được làm sáng tỏ. Một lời giải thích tiềm năng là có thể có sự trưởng thành không hiệu quả của các propeptide thành BNP có hoạt tính sinh hoc trong các biến cố sinh hóa sau khi chuyển xảy ra sau khi phóng thích từ tế bào cơ tâm thất. Xét nghiệm miễn dịch cho NT-proBNP có thể phát hiện hoạt tính phản ứng miễn dịch cho cả tiền thân nguyên vẹn và các sản phẩm phân cắt của propeptide trưởng thành. Nếu giả thuyết này được xác nhận, proBNP lưu thông có thể đại diện cho một mục tiêu tiềm năng cho các can thiệp điều trị mới nhằm tăng cường hệ BNP nội sinh.
Norepinephrine huyết tương. Norepinephrine đã được báo cáo là yếu tố dự báo độc lập tỷ lệ tử vong ở người suy tim và ở những bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thu thất trái không triệu chứng. Trong thử nghiệm Val-HeFT, những thay đổi norepinephrine huyết tương hơn 4-12 tháng dự báo bệnh suất và tử suất ở bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, điều này chưa rõ ràng vì nhiều lý do cho dù xét nghiệm thường quy norepinephrine huyết tương sẽ hữu ích ở những bệnh nhân suy tim. Đầu tiên, đo catecholamin huyết tương đòi hỏi hiệu suất cao của sắc ký lỏng, mà sẽ giới hạn việc sử dụng thường quy của nó. Thứ hai, những thay đổi norepinephrine huyết tương có thể không luôn luôn theo dõi được sự thay đổi trong tiên lượng bệnh.
Các dấu ấn sinh học của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc
Các dấu ấn sinh học của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc bao gồm các troponin, các protein gắn kết axit béo dạng tim, và myosin chuỗi nhẹ-1 (MLC-1).
Troponin
Troponin đã được biết đến trong nhiều năm mà nồng độ lưu thông có thể được tăng lên ở những bệnh nhân bị suy tim tâm thu, ngay cả trong trường hợp không có thiếu máu cục bộ hiện diện. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng troponin thậm chí tăng rất nhẹ được kết hợp với một tiên lượng xấu trong suy tim. Trong số bệnh nhân ngoại trú chuẩn bị cho cấy ghép tim, cTnI đã được phát hiện ở khoảng 50%, bất kể nguyên nhân gây suy tim do thiếu máu cục bộ hay không. Những bệnh nhân có nồng độ huyết thanh có thể phát hiện của cTnI có diễn tiến rối loạn chức năng tâm thu thất trái nhiều hơn và tăng gấp đôi nguy cơ tử vong. Ở những bệnh nhân phải nhập viện vì suy tim mãn, nồng độ troponin T (cTnT) hoặc troponin I (cTnI) cao xảy ra thường xuyên và được kết hợp với một tiên lượng xấu. Nồng độ cao kéo dài của cTnT ( 0,020 ng / mL hoặc gấp đôi so với giới hạn phát hiện phía trên) ở 10 ngày sau khi nhập viện kết hợp với một nguy cơ tử vong gấp năm lần sau 1 năm.
Trong một nghiên cứu khác ở bệnh nhân với suy tim NYHA II-IV với LVEF 35% hoặc ít hơn, nồng độ của cTnT cao đã được phát hiện trong 24%. cTnT tăng cao kéo dài kèm với tỷ lệ tử vong tăng và tăng tần suất tái nhập viện vì suy tim. Tuy nhiên, sự tăng của cTnT cũng kèm với chức năng thận xấu hơn. Trong các phân tích đa biến, cTnT không liên quan đáng kể với tỷ lệ tử vong sau khi tính toán các tác động của tuổi tác và creatinine huyết thanh. Tuy nhiên, sự tăng của cTnT vẫn là một yếu tố dự báo quan trọng của tái nhập viện trong tương lai. Phù hợp với lâm sàng xấu đi biểu hiện ở bệnh nhân có troponin tăng cao, sự tăng cTnT kéo dài ( 0,02 ng / mL) trong thời gian theo dõi cho thấy sự xấu đi của LVEF và làm dãn tâm thất trái. Ngược lại, bệnh nhân suy tim có cTnT thấp kéo dài (<0.02 ng/mL) qua theo dõi đã cho thấy có sự giảm kích thước thất trái song hành với sự gia tăng LVEF theo thời gian.
Protein gắn kết axit béo dạng tim
Sự góp phần của hoại tử tế bào cơ vào bệnh sinh của rối loạn chức năng thất trái được hỗ trợ bởi các theo dõi có sự gia tăng của protein gắn kết axit béo dạng tim ở những bệnh nhân suy tim. Những protein cytosolic vận chuyển các axit béo vào trong tế bào cơ tim và được phóng thích nhanh chóng vào hệ tuần hoàn với một lượng vừa phải sau khi cơ tim bị tổn thương và nhồi máu.
Ngược lại, các troponin là các thành phần của bộ máy co sợi cơ và được phóng thích với lượng tương đối nhỏ hơn vào máu sau chấn thương tế bào cơ. Protein gắn kết axit béo dạng tim đã được báo cáo tương quan thuận với phân độ NYHA và cũng liên quan đến bệnh suất suy tim trong một báo cáo gần đây. Các khảo sát lớn hơn được thực hiện để đảm bảo đánh giá vai trò của các protein này như dấu ấn của tổn thương tế bào cơ xảy ra trong suy tim.
Myosin chuỗi nhẹ-1
Các cơ chế của hoại tử tế bào cơ trong suy tim mạn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng nó có thể là do thiếu máu cục bộ, màng tế bào bị tổn thương mãn tính hoặc quá trình chết theo chương trình. Vai trò của hoại tử tế bào cơ trong suy tim cũng được hỗ trợ bởi các quan sát có gia tăng MLC-1 trong tuần hoàn. Giống như troponin, MLC-1 là một thành phần của bộ máy co bóp cơ tim, và cả hai đều tăng trong suy tim cấp. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên của flosequinan trong suy tim mạn, MLC-1 tăng trong hơn một nửa số bệnh nhân tham gia, và nồng độ cao hơn có liên quan với tiên lượng xấu qua theo dõi. Tuy nhiên, sự tăng MLC-1 cũng liên quan đến phân độ chức năng NYHA IV và rối loạn chức năng thận nhiều hơn, là đại diện cho yếu tố có thể gây nhiễu.
Dấu ấn sinh học của tái cấu trúc
Một số nghiên cứu cho rằng tái cấu trúc chất nền ngoại bào cơ tim có thể được đặc trưng bởi sự thay đổi của các dấu ấn chọn lọc trong máu ngoại vi. Với sự chú tâm đặc biệt vào nồng độ của metalloproteinase chất nền (MMPs) và chất ức chế mô của metalloproteinase (TIMPs).
Các nhà điều tra nghiên cứu Framingham báo cáo là mức có thể phát hiện của MMP-9 trong huyết tương kết hợp với tăng đường kính cuối tâm trương thất trái, độ dày thành và tăng khối cơ thất trên siêu âm tim. Tuy nhiên, các nhà điều tra nhấn mạnh năng suất có khả năng thấp khi MMP-9 được sử dụng cho mục đích sàng lọc trong cộng đồng vì một tỷ lệ thấp có thể phát hiện ở cá nhân không có triệu chứng tương đối. Các nhà nghiên cứu khác đã xem xét vai trò của đa hình trong gen MMP-3 và MMP-9 ở đầu kia của phổ bệnh: biến thể di truyền đã được báo cáo ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân bị rối loạn chức năng tâm thu thất trái.
Tác động của MMPs được cân bằng bởi TIMPs, chất ức chế mô của nó, được tìm thấy trong cơ tim. Nồng độ TIMP-1 tương quan nghịch với chức năng tâm thu và các thông số phì đại thất trái trên siêu âm tim trong một mẫu dựa vào cộng đồng. Ở những bệnh nhân bệnh cơ tim giãn nở, một hình ảnh đổ đầy van hai lá hạn chế có liên quan với rối loạn chức năng tâm trương và tiên lượng xấu. Như một hình ảnh dòng chảy hai lá có liên quan một phần đến lắng đọng collagen quá mức trong chất nền ngoại bào. Là một phần của quá trình tái cấu trúc, procollagen loại III được phân cắt để tạo thành
collagen loai5III và PIIINP, amino-terminal propeptide của nó. Nồng độ lưu thông của PIIINP phản ánh quá trình tái cấu trúc cơ tim và kèm với hình ảnh đổ đầy van hai lá hạn chế và làm xấu đi sự sống còn ở bệnh nhân bệnh cơ tim giãn nở.
Nồng độ huyết thanh của tenascin-C, một glycoprotein chất nền ngoại bào, tăng trong suy tim và tương quan với mức độ rối loạn chức năng tâm thu thất trái, các kích thước của tim và nồng độ BNP và PIIINP trong một loạt các trường hợp nhỏ. Mặc dù có những báo cáo ban đầu này, cần nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ xem khảo sát bất kỳ dấu ấn nói trên nào của tái cấu trúc có thể hỗ trợ tầm soát chẩn đoán và tiên đoán suy tim.
Dấu ấn liên quan viêm và phân tử kết dính
Nhiều báo cáo đã nhấn mạnh rằng nồng độ huyết tương của các dấu ấn viêm tăng lên trong suy tim tiến triển. Nghiên cứu gần đây đã mở rộng việc áp dụng các dấu ấn sinh học của viêm để dự đoán suy tim mới khởi đầu và phân tầng nguy cơ của suy tim đã thiết lập.
C-reactive protein, interleukin-6 và yếu tố hoại tử khối u.
Dấu ấn viêm đã được xác định là chỉ số cận lâm sàng của suy tim trong tương lai. Trong những người tham gia nghiên cứu Framingham Heart Study (tuổi trung bình là 78), interleukin-6, C-reactive protein (CRP), và yếu tố hoại tử khối u (TNF-a) là yếu tố dự báo suy tim biểu hiện trong tương lai. Những người tham gia với CRP tăng (5 mg / dL) có gần gấp ba lần nguy cơ suy tim, và những người có mức tăng của cả ba dấu ấn sinh học có nguy cơ gấp bốn lần. Quan sát phù hợp đã được báo cáo từ nghiên cứu Health, Aging, and Body Composition study trong đó các dấu ấn viêm được đánh giá ở những người cao tuổi (70-79 tuổi) không có bệnh tim mạch cơ bản. Các nghiên cứu sau này báo cáo rằng interleukin-6, CRP, và TNF-a độc lập với nguy cơ của phát triển suy tim trong tương lai và nguy cơ lớn nhất ở các cá nhân với tất cả ba dấu ấn sinh học đếu cao.
Trong khi đó, các báo cáo trước đó cho thấy một nhóm các dấu ấn viêm chọn lọc với nguy cơ mắc bệnh trong tương lai, cần nghiên cứu thêm để làm rõ các ứng dụng lâm sàng (nếu có) của xét nghiệm một hoặc nhiều các dấu ấn này ở những người có nguy cơ xuất hiện bệnh tim.
ST2 và các thụ thể interleukin-2
Thụ thể ST2 hoà tan trong huyết thanh là một thành viên của gia đình thụ thể interleukin-1, được phát hiện sau nhồi máu cơ tim và được quan sát tương quan nghịch với LVEF. Nồng độ ST2 huyết thanh tăng ở bệnh nhân suy tim và tương quan ít với nồng độ BNP và norepinephrine trong một báo cáo gần đây. Mặc dù mức độ cơ bản của ST2 huyết thanh không kết hợp với tiên lượng, tăng nồng độ ST2 làm tăng các biến cố bất lợi.
Nồng độ thụ thể Interleukin-2 hòa tan cũng đã được báo cáo là tăng ở bệnh nhân suy tim và tương quan khiêm tốn với kích thước cuối tâm trương thất trái. Bệnh nhân bệnh cơ tim giãn nở có nồng độ thụ thể interleukin-2 hòa tan tăng cũng được ghi nhận là có kết quả xấu trong một nghiên cứu nhỏ. Những quan sát thú vị này xác định cần nghiên cứu thêm để làm rõ những ứng dụng gia tăng của khảo sát ST2 hoặc thụ thể interleukin-2 ở những bệnh nhân suy tim.
CD40-CD154
Dấu ấn sinh học viêm mới nổi khác trong khảo sát bệnh tim mạch bao gồm cặp điều hòa miễn dịch CD40-CD154. Các thụ thể CD40 điều hòa kích hoạt, tăng sinh và biệt hóa tế bào B. Ligand của nó, CD154 (trước đây là CD40L), được tìm thấy ở cả trên bề mặt tế bào và lưu thông trong một dạng hòa tan.
CD40 và CD154 không chỉ thể hiện trên các tế bào lympho mà còn có mặt trên rất nhiều các loại tế bào bao gồm các tế bào nội mô. Cặp CD40-CD154 đã được quan sát để tạo ra các dấu ấn khác của viêm, bao gồm các phân tử kết dính tế bào (CAM), các cytokine và chemokine viêm, và kích hoạt MMPs. Những cơ chế miễn dịch này có liên quan đến sinh lý bệnh của suy tim. Sự điều chỉnh gia tăng của CD40 và CD154 đã được quan sát thấy trên tiểu cầu kích hoạt, có thể có khả năng gây ra sự thay đổi viêm trong các tế bào nội mạc và các mạch máu. Ở những bệnh nhân suy tim, sự phong phú của CD154 trên tiểu cầu tăng và có tương quan với phân độ chức năng NYHA. Tiếp tục nghiên cứu sẽ giúp làm sáng tỏ việc sử dụng lâm sàng của xét nghiệm cặp CD40-CD154 ở bệnh nhân suy tim.
Những điều tra nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu bổ sung về các ứng dụng lâm sàng tương đối của các chất trung gian gây viêm khác nhau trong suy tim.
Dấu ấn viêm như các chỉ số của trạng thái tăng đông trong suy tim
Viêm cũng kèm tăng các dấu ấn khác có thể báo trước một tiên lượng xấu. Trong bệnh nhân suy tim ngoại trú, nồng độ interleukin-6 huyết thanh cho thấy có mối tương quan với nồng độ yếu tố mô.
Yếu tố mô khởi phát dòng thác đông máu và gây ra tình trạng tăng đông trong suy tim. Ở những bệnh nhân bị suy tim mất bù cấp tính, nồng độ interleukin-6, yếu tố mô và yếu tố von Willebrand tăng và gắn với kết quả bất lợi ở 6 tháng. Những dữ liệu này cho thấy rằng kích hoạt của con đường viêm có thể liên kết với tình trạng tăng đông ở bệnh nhân suy tim và có thể gây ảnh hưởng xấu đến tiên lượng.
Các dấu ấn sinh học khác cho suy tim giai đoạn sớm và sau khi đã chẩn đoán
Mặc dù các dấu ấn mô tả ở đây đã có nhiều khảo sát nhất, kiểm tra các dấu ấn sinh học khác có thể ứng dụng cho suy tim. Urocortin là một dấu ấn chẩn đoán tiềm năng suy tim sớm. Urocortin là một peptide được tìm thấy trong tim và não và tác động lên các thụ thể yếu tố gây phóng thích corticotrophin để tăng cAMP trong tế bào. Về mặt sinh lý, urocortin có tác dụng pleiotropic. Nó làm tăng sự tổng hợp collagen mô kẽ và gây phì đại tim. Urocortin cũng làm tăng co bóp cơ tim, gây giãn mạch, làm tăng tổng hợp peptide natri niệu nhĩ ở tế bào cơ tim, và có đặc tính chống chết theo chương trình giả định. Urocortin cũng có tác dụng chống viêm. Ở những bệnh nhân suy tim có triệu chứng NYHA I và II, urocortin đáng tin cậy để xác định những người có rối loạn chức năng tâm thu thất trái. Tuy nhiên, nồng độ urocortin trong máu giảm khi có triệu chứng suy tim tiến triển với sự gia tăng tuổi. Có gợi ý là sự điều hòa gia tăng của urocortin trong suy tim sớm có thể để bảo vệ tim mạch, và nồng độ giảm của peptide này trong các giai đoạn sau có thể thuận lợi cho sự tiến triển của bệnh
Một cách tiếp cận đa dấu ấn để quản lý và xử trí suy tim
Sự phối hợp và phân nhóm các dấu ấn sinh học theo hoạt hóa thần kinh thể dịch, chỉ điểm của tổn thương tế bào cơ và tái cấu trúc và chất trung gian gây viêm đưa ra khả năng rằng một sự kết hợp của một hay nhiều dấu ấn sinh học có thể được sử dụng để tối ưu hóa việc xử trí và quản lý của suy tim và có thể tạo điều kiện cho sự phân tầng nguy cơ, tương tự như trong hội chứng vành cấp.
Ví dụ, một số nghiên cứu đã báo cáo rằng kết hợp của BNP và troponin có thể có giá trị tiên lượng lớn hơn khi đánh giá đơn lẻ. BNP huyết tương tăng trên 485 pg / mL và cTnI ( 0,04 ng / mL, giới hạn trên của ngưỡng phát hiện) đưa ra tăng nguy cơ tử vong cao hơn 12 lần với thời gian theo dõi 18 tháng ở những bệnh nhân suy tim cấp cứu. Một nghiên cứu khác của các bệnh nhân nhập viện do suy tim xấu đi cho thấy: tăng nguy cơ biến cố tim mạch trong 12 tháng ở bệnh nhân có cả tăng BNP (> 440 pg / mL) và cTnT (> 0.033 mg / L). Điểm cắt cho các dấu ấn sinh học trong các nghiên cứu nói trên đã được xác định. Cần thêm các nghiên cứu trong tương lai để kiểm tra các ứng dụng của nhiều dấu ấn trong sự dự đoán và để xử trí và quản lý của suy tim.
Kết luận
Các phương pháp tiếp cận lâm sàng với suy tim có thể được tăng cường bằng việc sử dụng đúng đắn các dấu ấn sinh học. Ứng dụng tiềm năng bao gồm việc sử dụng chúng cho thiết lập chẩn đoán suy tim, để xác định chẩn đoán,tiên lượng hướng dẫn việc lựa chọn thuốc, và điều chỉnh liều lượng thuốc. Việc sử dụng tối ưu các dấu ấn sinh học cho các mục đích nêu trên sẽ được quyết định một phần bởi các yếu tố ảnh hưởng đến thời điểm phóng thích vào tuần hoàn cũng như sự thanh thải của nó, đặc tính hoạt động của các thử nghiệm, và khả năng đáp ứng của nồng độ các dấu ấn sinh học với can thiệp điều trị. Dấu ấn sinh học tiềm năng , có nhiều hiểu biết và kinh nghiệm nhất là BNP. Tuy nhiên vẫn còn nhiều vấn đề cần tìm hiểu để ứng dụng tốt BNP trong thực hành lâm sàng. Các dấu ấn sinh học khác cũng có thể tăng cường việc ra quyết định lâm sàng ở bệnh nhân suy tim. Các tiện ích lâm sàng của các dấu ấn sinh học mới trong việc xử trí và quản lý suy tim, tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để có nhưng thông tin hữu ích cho ứng dụng lâm sàng. Có khả năng là trong tương lai việc sử dụng nhiều chỉ dấu sinh học trong sự kết hợp có thể cải thiện việc chẩn đoán, điều trị, và phân tầng nguy cơ của bệnh nhân suy tim.
Tài liệu tham khảo
1 Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure:a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134:550 —560.
2 Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, et al. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model.JAMA 2003; 290:2581——2587.
3 Chen YT, Vaccarino V, Williams CS, et al. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community-based study. Am J Med 1999; 106:605——612.
4 Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP, et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1628——1637.
5 Kannel WB, DAgostino RB, Silbershatz H, et al. Profile for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med 1999; 159:1197——1204.
6 Yamamoto K, Burnett JC Jr, Redfield MM. Effect of endogenous natriuretic peptide system on ventricular and coronary function in failing heart. Am J Physiol 1997; 273:H2406——H2414.
7 Vanderheyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Fail 2004; 6:261——268.
8 Belenky A, Smith A, Zhang B, et al. The effect of class-specific protease inhibitors on the stabilization of B-type natriuretic peptide in human plasma. Clin Chim Acta 2004; 340:163——172.
9 Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350:1349——1353.
10 Logeart D, Saudubray C, Beyne P, et al. Comparative value of Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide assay in the etiologic diagnosis of acute dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1794——1800.
11 Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:161——167.
12 Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM, et al. Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath. J Am Coll Cardiol 2003; 42:728——735.
13 Mueller C, Scholer A, Laule-Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea. N Engl J Med 2004; 350:647——654.
14 McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, et al. NT-proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies. Eur J Heart Fail 2004; 6:269——273.
15 Vasan RS, Benjamin EJ, Larson MG, et al. Plasma natriuretic peptides for community screening for left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction: the Framingham heart study. JAMA 2002; 288:1252——1259.
16 McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemical detection of leftventricular systolic dysfunction. Lancet 1998; 351:9——13.
17 Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350:655——663.
18 Nakamura M, Endo H, Nasu M, et al. Value of plasma B type natriuretic peptide measurement for heart disease screening in a Japanese population. Heart 2002; 87:131——135.
19 Latini R, Masson S, Anand I, et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25:292——299.
20 Hartmann F, Packer M, Coats AJ, et al. Prognostic impact of plasma Nterminal pro-brain natriuretic peptide in severe chronic congestive heart failure: a substudy of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) trial. Circulation 2004; 110:1780—1786.
21 Gardner RS, Ozalp F, Murday AJ, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a new gold standard in predicting mortality in patients with advanced heart failure. Eur Heart J 2003; 24:1735—1743.
22 de Groote P, Dagorn J, Soudan B, et al. B-type natriuretic peptide and peak exercise oxygen consumption provide independent information for risk stratification in patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1584—1589.
23 Abdulla J, Kober L, Torp-Pedersen C. Methods of assessing the functional status of patients with left ventricular systolic dysfunction in interventional studies: can brain natriuretic peptide measurement be used as surrogate for the traditional methods? Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18:219—224.
24 Wu AH, Smith A. Biological variation of the natriuretic peptides and their role in monitoring patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6:355—358.
25 Packer M. Should B-type natriuretic peptide be measured routinely to guide the diagnosis and management of chronic heart failure? Circulation 2003; 108:2950—2953.
26 Vasan RS. Expanding indications for natriuretic peptides: importance of better new (research) protocols. Am Heart J 2004; 148:743—746.
27 McCord J, Mundy BJ, Hudson MP, et al. Relationship between obesity and B-type natriuretic peptide levels. Arch Intern Med 2004; 164:2247—2252.
28 Mehra MR, Uber PA, Park MH, et al. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1590— 1595.
29 Lee SC, Stevens TL, Sandberg SM, et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail 2002; 8:149—154.
30 Kazanegra R, Cheng V, Garcia A, et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressures in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Card Fail 2001; 7:21—29.
31 Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000; 355:1126—1130.
32 Sheth T, Parker T, Block A, et al. Comparison of the effects of omapatrilat and lisinopril on circulating neurohormones and cytokines in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2002; 90:496—500.
33 Kawai K, Hata K, Takaoka H, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a novel therapeutic indicator in idiopathic dilated cardiomyopathy during beta-blocker therapy: a potential of hormone-guided treatment. Am Heart J 2001; 141:925—932.
34 Mottram PM, Leano R, Marwick TH. Usefulness of B-type natriuretic peptide in hypertensive patients with exertional dyspnea and normal left ventricular ejection fraction and correlation with new echocardiographic indexes of systolic and diastolic function. Am J Cardiol 2003; 92:1434—1438.
35 Maron BJ, Tholakanahalli VN, Zenovich AG, et al. Usefulness of B-type natriuretic peptide assay in the assessment of symptomatic state in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004; 109:984—989.
36 Ng LL, Geeranavar S, Jennings SC, et al. Diagnosis of heart failure using urinary natriuretic peptides. Clin Sci (Lond) 2004; 106:129—133.
37 Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J Med 2000; 343:246—253.
38 Hunt PJ, Yandle TG, Nicholls MG, et al. The amino-terminal portion of probrain natriuretic peptide (Pro-BNP) circulates in human plasma. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214:1175—1183.
39 Benedict CR, Shelton B, Johnstone DE, et al. Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. SOLVD Investigators. Circulation 1996; 94:690—697.
40 Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107:1278—1283.
41 Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96:2953—2958.
42 La Vecchia L, Mezzena G, Ometto R, et al. Detectable serum troponin I in patients with heart failure of nonmyocardial ischemic origin. Am J Cardiol 1997; 80:88—90.
43 Setsuta K, Seino Y, Takahashi N, et al. Clinical significance of elevated levels of cardiac troponin T in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 84:608—611, A9.
44 La Vecchia L, Mezzena G, Zanolla L, et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2000; 19:644—652.
45 Del Carlo CH, Pereira-Barretto AC, Cassaro-Strunz C, et al. Serial measure of cardiac troponin T levels for prediction of clinical events in decompensated heart failure. J Card Fail 2004; 10:43—48.
46 Glatz JF, Paulussen RJ, Veerkamp JH. Fatty acid binding proteins from heart. Chem Phys Lipids 1985; 38:115—129.
47 Schaap FG, van der Vusse GJ, Glatz JF. Fatty acid-binding proteins in the heart. Mol Cell Biochem 1998; 180:43—51.
48 Tanaka T, Hirota Y, Sohmiya K, et al. Serum and urinary human heart fatty acid-binding protein in acute myocardial infarction. Clin Biochem 1991; 24:195—201.
49 Arimoto T, Takeishi Y, Shiga R, et al. Prognostic value of elevated circulating heart-type fatty acid binding protein in patients with congestive heart failure. J Card Fail 2005; 11:56—60.
50 Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation 1999; 100:999—1008.
51 Hansen MS, Stanton EB, Gawad Y, et al. Relation of circulating cardiac myosin light chain 1 isoform in stable severe congestive heart failure to survival and treatment with flosequinan. Am J Cardiol 2002; 90:969—973.
52 Sundstrom J, Evans JC, Benjamin EJ, et al. Relations of plasma matrix metalloproteinase-9 to clinical cardiovascular risk factors and echocardiographic left ventricular measures: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 109:2850—2856.
53 Mizon-Gerard F, de Groote P, Lamblin N, et al. Prognostic impact of matrix metalloproteinase gene polymorphisms in patients with heart failure according to the aetiology of left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J 2004; 25:688—693.
54 Li YY, Feng Y, McTiernan CF, et al. Downregulation of matrix metalloproteinases and reduction in collagen damage in the failing human heart after support with left ventricular assist devices. Circulation 2001; 104:1147—1152.
55 Sundstrom J, Evans JC, Benjamin EJ, et al. Relations of plasma total TIMP-1 levels to cardiovascular risk factors and echocardiographic measures: the Framingham Heart Study. Eur Heart J 2004; 25:1509—1516.
56 Poulsen SH, Host NB, Jensen SE, Egstrup K. Relationship between serum amino-terminal propeptide of type III procollagen and changes of left ventricular function after acute myocardial infarction. Circulation 2000; 101:1527—1532.
57 Rossi A, Cicoira M, Golia G, et al. Amino-terminal propeptide of type III procollagen is associated with restrictive mitral filling pattern in patients with dilated cardiomyopathy: a possible link between diastolic dysfunction and prognosis. Heart 2004; 90:650—654.
58 Aso N, Tamura A, Nasu M. Circulating tenascin-C levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2004; 94:1468—1470.
59 Cesari M, Penninx BW, Newman AB, et al. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study. Circulation 2003; 108:2317—2322.
60 Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S, et al. Identification of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker. Circulation 2003; 107:721—726.
61 Limas CJ, Hasikidis C, Iakovou J, et al. Prognostic significance of soluble interleukin-2 receptor levels in patients with dilated cardiomyopathy. Eur J Clin Invest 2003; 33:443—448.
62 Van Kooten C, Banchereau J. CD40-CD40 ligand: a multifunctional receptor-ligand pair. Adv Immunol 1996; 61:1—77.
63 Wagner DH Jr, Stout RD, Suttles J. Role of the CD40-CD40 ligand interaction in CD4+ T cell contact-dependent activation of monocyte interleukin-1 synthesis. Eur J Immunol 1994; 24:3148—3154.
64 Aukrust P, Ueland T, Muller F, et al. Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with congestive heart failure. Circulation 1998; 97:1136—1143.
65 Behr TM, Wang X, Aiyar N, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 is upregulated in rats with volume-overload congestive heart failure. Circulation 2000; 102:1315—1322.
66 Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature 1998; 391:591—594.
67 Libby P, Simon DI. Inflammation and thrombosis: the clot thickens. Circulation 2001; 103:1718—1720.
68 Stumpf C, Lehner C, Eskafi S, et al. Enhanced levels of CD154 (CD40 ligand) on platelets in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5:629—637.
69 Tsutamoto T, Hisanaga T, Fukai D, et al. Prognostic value of plasma soluble intercellular adhesion molecule-1 and endothelin-1 concentration in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1995; 76:803—808.
70 Andreassen AK, Nordoy I, Simonsen S, et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J Cardiol 1998; 81:604—608.
71 Yin WH, Chen JW, Jen HL, et al. The prognostic value of circulating soluble cell adhesion molecules in patients with chronic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5:507—516.
72 Lip GY, Gibbs CR. Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchows triad revisited. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1424—1426.
73 Chin BS, Blann AD, Gibbs CR, et al. Prognostic value of interleukin-6, plasma viscosity, fibrinogen, von Willebrand factor, tissue factor and vascular endothelial growth factor levels in congestive heart failure. Eur J Clin Invest 2003; 33:941—948.
74 Chin BS, Conway DS, Chung NA, et al. Interleukin-6, tissue factor and von Willebrand factor in acute decompensated heart failure: relationship to treatment and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14:515—521.
75 Vaughan J, Donaldson C, Bittencourt J, et al. Urocortin, a mammalian neuropeptide related to fish urotensin I and to corticotropin-releasing factor. Nature 1995; 378:287—292.
76 Perrin M, Donaldson C, Chen R, et al. Identification of a second corticotropin-releasing factor receptor gene and characterization of a cDNA expressed in heart. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:2969—2973.
77 Nishikimi T, Miyata A, Horio T, et al. Urocortin, a member of the corticotropinreleasing factor family, in normal and diseased heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279:H3031—H3039.
78 Parkes DG, Vaughan J, Rivier J, et al. Cardiac inotropic actions of urocortin in conscious sheep. Am J Physiol 1997; 272:H2115—H2122.
79 Brar BK, Jonassen AK, Stephanou A, et al. Urocortin protects against ischemic and reperfusion injury via a MAPK-dependent pathway. J Biol Chem 2000; 275:8508—8514.
80 Turnbull AV, Vale W, Rivier C. Urocortin, a corticotropin-releasing factorrelated mammalian peptide, inhibits edema due to thermal injury in rats. Eur J Pharmacol 1996; 303:213—216.
81 Ng LL, Loke IW, OBrien RJ, et al. Plasma urocortin in human systolic heart failure. Clin Sci (Lond) 20904; 106:383—388.
82 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide. Circulation 2002; 105:1760—1763.
