Vai trò của phối hợp ba Perindopril – Indapamide – Amlodipine ở bệnh nhân đái tháo đường

BS. LÊ HOÀNG BẢO

Khoa Nội tiết – Bệnh viện Đại Học Y Dược TP.HCM

Tóm tắt

Giới thiệu: Tăng huyết áp là bệnh lý đồng mắc quan trọng và phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Việc kiểm soát tốt huyết áp thường đòi hỏi phải phối hợp nhiều nhóm thuốc.

Ca lâm sàng: Bệnh nhân nữ, 56 tuổi, có tiền căn đái tháo đường típ 2, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, nhồi máu não cũ, đạm niệu. Bệnh nhân có huyết áp khó kiểm soát dù đã phối hợp losartan 100 mg và amlodipine 5 mg. Sau khi được chuyển sang viên phối hợp liều cố định perindopril/indapamide/amlodipine 5/1.25/5 mg, huyết áp đạt 115/75 mmHg và không ghi nhận biến cố ngoại ý.

Kết luận: Phối hợp bộ ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodipine tác động toàn diện trên các cơ chế chính gây ra tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, có bằng chứng hiệu quả, an toàn và tăng khả năng tuân trị nhờ ở dạng viên phối hợp liều cố định.

Từ khóa: Đái tháo đường típ 2, tăng huyết áp, viên phối hợp liều cố định.

1. Giới thiệu

Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn đến các bệnh lý tim mạch và tử vong trên toàn thế giới. Ước tính 31.1% người trưởng thành (tương đương 1.39 tỷ người) trên toàn thế giới bị tăng huyết áp vào năm 2010. Hiện nay, tỷ lệ lưu hành tăng huyết áp vẫn liên tục gia tăng, trong khi tỷ lệ chẩn đoán, điều trị và kiểm soát đạt huyết áp mục tiêu vẫn còn thấp, đặc biệt ở các quốc gia thu nhập trung bình – thấp^[7].

Các nghiên cứu quan sát gần đây cho thấy khoảng 40% bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị; trong số này, chỉ có 35% đạt mục tiêu < 140/90 mmHg. Vì sao chiến lược điều trị hiện tại không thể đạt được huyết áp mục tiêu? Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên cho thấy có thể kiểm soát được huyết áp ở đa số bệnh nhân, và có ít hơn 5 – 10% bệnh nhân kháng trị, như vậy căn nguyên của vấn đề không phải nằm ở hiệu quả của thuốc, mà chính là: (1) Sự trì trệ lâm sàng của bác sĩ, khiến cho rất nhiều bệnh nhân vẫn được chỉ định đơn trị liệu và/hoặc chưa tăng đủ liều tối ưu dù huyết áp chưa đạt mục tiêu; (2) Sự tuân trị của bệnh nhân còn thấp, thường ít hơn 50% trong nhiều nghiên cứu trong cộng đồng; (3) Sự phối hợp thuốc chưa đầy đủ, do có nhiều cơ chế gây ra tăng huyết áp nên việc phối hợp các thuốc với cơ chế hoạt động khác nhau rất cần thiết để kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu ở hầu hết bệnh nhân; (4) Sự phức tạp của phác đồ điều trị, khả năng tuân trị thường tỷ lệ nghịch với sự phức tạp của phác đồ điều trị, toa càng nhiều loại thuốc thì tỷ lệ bỏ thuốc càng cao. Từ thực tế đó, ESC/ESH năm 2018 khuyến cáo một chiến lược kiểm soát huyết áp hiệu quả, bao gồm phối hợp thuốc sớm, sử dụng viên phối hợp liều cố định trong một phác đồ điều trị đơn giản áp dụng cho tất cả các dạng bệnh nhân^[15].

Đái tháo đường là một bệnh đồng mắc quan trọng với tăng huyết áp. Số liệu của CDC Hoa Kỳ năm 2020 cho thấy có đến 68.4% bệnh nhân đái tháo đường có tăng huyết áp^[8]. Tại Việt Nam, nghiên cứu DiabCare Asia trên 1631 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tỷ lệ có tăng huyết áp là 81.2%, tăng huyết áp làm tăng gần 3 lần nguy cơ biến cố tim mạch, tăng gấp đôi bệnh lý động mạch ngoại biên, tăng 67% bệnh lý thận và tăng 27% biến chứng mắt^[6]. Kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường có vai trò đặc biệt quan trọng, vì nghiên cứu UKPDS chỉ ra rằng kiểm soát huyết áp chặt chẽ ở đối tượng này làm giảm 44% nguy cơ đột quỵ, 56% nguy cơ suy tim, 34% nguy cơ bệnh võng mạc, 47% nguy cơ mất thị lực và 32% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân^[13].

            Chúng tôi trình bày một trường hợp bệnh nhân đái tháo đường kèm theo tăng huyết áp khó kiểm soát, cuối cùng đã điều trị đạt huyết áp mục tiêu khi áp dụng hướng dẫn điều trị của ESC/ESH 2018 và ADA 2020.

1. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nữ, 56 tuổi, nghề nghiệp nội trợ.

Tiền căn: Đái tháo đường típ 2 khoảng 05 năm, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, nhồi máu não cũ, đạm niệu, viêm dạ dày và suy van tĩnh mạch chân.

Diễn biến về lâm sàng, cận lâm sàng và lựa chọn điều trị trình bày theo bảng sau.

• Bàn luận

Theo hướng dẫn điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2020, nếu huyết áp của bệnh nhân ³ 160/100 mmHg kèm theo đạm niệu thì nên phối hợp ngay một nhóm thuốc ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II) và một thuốc khác (chẹn kênh calci hoặc lợi tiểu)^[1].

Ban đầu, bệnh nhân được chỉ định losartan 100 mg và amlodipine 5 mg là phù hợp, vì theo nghiên cứu RENAAL^[3], losartan làm giảm đến 47% đạm niệu so với giả dược ở đối tượng bệnh nhân đái tháo đường típ 2 châu Á kèm tăng huyết áp. Tuy nhiên huyết áp sau khi dùng phối hợp đôi chưa đạt được mục tiêu < 140/90 mmHg.

Việc kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường tương đối khó khăn. Nghiên cứu của Banegas và cộng sự cho thấy tỷ lệ kiểm soát huyết áp < 140/90 mmHg, < 130/85 mmHg, < 130/80 mmHg ở bệnh nhân không đái tháo đường lần lượt là 43.5%, 20.8%, 14.1%, trong khi ở người đái tháo đường lần lượt là 36.7%, 13.2%, 10.5%^[2]. Thời gian mắc đái tháo đường cũng ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát huyết áp: Nghiên cứu EUROASPIRE khẳng định tỷ lệ đạt huyết áp < 140/90 mmHg ở người bình thường là 68%, ở người đái tháo đường mới chẩn đoán là 61%, còn ở người đái tháo đường lâu năm chỉ có 54%^[5].

Cơ chế dẫn đến tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường rất phức tạp, bao gồm hoạt hóa hệ renin – angiotensin – aldosterone, hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, tăng phản ứng viêm, tăng độ cứng thành mạch và tăng giữ muối – nước, v.v… Mặc dù ở mỗi bệnh nhân, tầm quan trọng của từng cơ chế có khác nhau nhưng nhìn chung đa số bệnh nhân đái tháo đường cần phối hợp thuốc để kiểm soát tốt huyết áp^[9]. Điều này đã được chứng minh qua hàng loạt nghiên cứu lớn như RENAAL, IRMA – 2, IDNT, UKPDS, ABCD, HOT, v.v…

Quay lại hướng dẫn của ADA năm 2020, sau khi thất bại với phối hợp đôi, cần điều trị tăng cường thành phối hợp ba, bao gồm một nhóm thuốc ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin II), chẹn kênh calci và lợi tiểu, ưu tiên lợi tiểu thiazide-like (chlorthalidone hoặc indapamide) do có bằng chứng làm giảm biến cố tim mạch^[1]. Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp ở người lớn của Phân hội Tăng huyết áp Việt Nam 2018 cũng nhấn mạnh vai trò kết hợp 2 hoặc 3 thuốc thuộc các nhóm ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone, chẹn kênh calci và lợi tiểu tác dụng kéo dài (thiazide-like)^[10].

Bệnh nhân của chúng tôi được ngưng losartan và amlodipine để chuyển sang viên phối hợp liều cố định perindopril/indapamide/amlodipine 5/1.25/5 mg. Kết quả chỉ sau 01 tháng, huyết áp theo dõi tại nhà là 115/75 mmHg, và bệnh nhân hoàn toàn dung nạp tốt, không có triệu chứng choáng váng, ngất do hạ áp quá mức. Xét nghiệm điện giải sau khi sử dụng phối hợp ba cũng hoàn toàn bình thường.

Cơ sở để chuyển từ phối hợp đôi sang phối hợp ba perindopril/indapamide/amlodipine là nghiên cứu PIANIST^[12]. Đối tượng tham gia nghiên cứu là 4731 bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (lớn tuổi, béo phì, hút thuốc lá, v.v…) cũng như nhiều bệnh đồng mắc (đái tháo đường, bệnh tim thiếu máu cục bộ, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, bệnh thận, v.v…), chưa kiểm soát được huyết áp dù đang sử dụng 1 đến 3 nhóm thuốc, huyết áp trung bình ban đầu là 160.5/93.8 mmHg. Bệnh nhân trong PIANIST được ngưng các thuốc huyết áp đang dùng để chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine 10/2.5/5-10 mg và được đánh giá qua 3 lần thăm khám: Trước khi chuyển đổi, 01 tháng và 04 tháng sau khi chuyển đổi. Kết quả cho thấy chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine làm giảm huyết áp trung bình 28.3/13.8 mmHg và đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp ở 72 % bệnh nhân. Hiệu quả của phối hợp ba này đạt được bất kể mức huyết áp nền và loại thuốc hạ áp trước đó. Bên cạnh đó, tỷ lệ biến cố ngoại ý như phù chân, hạ huyết áp, choáng váng hay ho khan đều < 0.5%. Các thay đổi về chuyển hóa như rối loạn lipid máu, tăng acid uric, hạ natri hay kali máu, v.v… cũng hiếm gặp.

Trên ca lâm sàng cụ thể của chúng tôi, bệnh nhân sẵn có đạm niệu và tiền căn nhồi máu não nên việc chuyển sang phối hợp ba perindopril/indapamide/amlodipine còn có ưu điểm là tận dụng lợi ích của phối hợp perindopril/indapamide trên kết cục thận theo nghiên cứu ADVANCE BP^[4], cũng như giảm đột quỵ mới mắc trong nghiên cứu PROGRESS^[14].

Một vấn đề khác cũng cần quan tâm là bao lâu sau khi dùng phối hợp đôi thuốc hạ áp không đáp ứng thì cần chuyển sang phối hợp ba? Nên nhớ một trong những yếu tố góp phần vào thất bại của điều trị là không khởi trị hoặc điều trị tăng cường kịp thời theo khuyến cáo, hay còn gọi là “trì trệ lâm sàng”^[11]. Gần đây nhất, hướng dẫn của ADA năm 2020 cho rằng “Để tránh tình trạng trì trệ lâm sàng, cần đánh giá và thay đổi điều trị kịp thời mỗi 03 đến 06 tháng”. Do đó, trong trường hợp chưa kiểm soát được huyết áp với phối hợp hai thuốc sau 03 – 06 tháng, cần mạnh dạn chuyển sang phối hợp ba thuốc để phù hợp với khuyến cáo hiện hành.

Sử dụng viên phối hợp ba trong một perindopril/indapamide/amlodipine phù hợp với khuyến cáo của ESC/ESH năm 2018 và VNHA/VSH 2018, vì viên phối hợp làm gia tăng sự tuân trị của người bệnh. Nghiên cứu của Xie và cộng sự sử dụng 3 nhóm thuốc hạ huyết áp trong 1 viên duy nhất, trong 2 viên rời và 3 viên rời có tỷ lệ tuân trị lần lượt là 55%, 40% và 33%^[16].

1. Kết luận

Tăng huyết áp là bệnh đồng mắc phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường và việc kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu ở đối tượng này còn nhiều khó khăn. Nghiên cứu cho thấy cần phối hợp thuốc hạ áp trong đa số trường hợp, ưu tiên thuốc ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone nếu có đạm niệu. Phối hợp bộ ba thuốc hạ huyết áp perindopril/indapamide/amlodipine tác động toàn diện trên các cơ chế chính gây ra tăng huyết áp, có bằng chứng hiệu quả và an toàn từ nghiên cứu PIANIST. Theo quan điểm của ADA 2020, sau khi áp dụng phối hợp đôi trong 03 tháng không đạt mục tiêu cần nhanh chóng chuyển sang phối hợp ba để tránh trì trệ lâm sàng. Sử dụng viên phối hợp liều cố định giúp gia tăng sự tuân trị của người bệnh.

1. Tài liệu tham khảo
2. American Diabetes Association. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S111-S134
3. Banegas JR et al. Blood pressure control and physician management of hypertension in hospital hypertension units in Spain. Hypertension 2004;43:1338-1344
4. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):861-9.
5. de Galan BE et al. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;20(4):883-92
6. Gyberg et al. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol (2015) 1;14:133
7. International Journal of Diabetes in Developing Countries. A cross-sectional study to evaluate diabetes management, control and complications in 1631 patients with type 2 diabetes mellitus in Vietnam (DiabCare Asia). https://doi.org/10.1007/s13410-019-00755-w
8. Mills KT, Stefanescu A, He J. The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol. 2020 Apr;16(4):223-237
9. National Diabetes Statistics Report, 2020. Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States. https://www.cdc.gov/diabetes/library/features/diabetes-stat-report.html
10. Oktay AA, Akturk HK, Jahangir E. Diabetes mellitus and hypertension: a dual threat. Curr Opin Cardiol. 2016 Jul;31(4):402-9
11. Phân hội Tăng huyết áp Việt Nam (VNHA/VSH) 2018. Tóm tắt khuyến cáo chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp ở người lớn của Hội Tim mạch Việt Nam
12. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med 2001;135:825–34
13. Tóth K; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014 Apr;14(2):137-45
14. UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713
15. Wennberg R et al. The PROGRESS trial three years later: time for a balanced report of effectiveness. BMJ. 2004 Oct 23; 329(7472): 968–970
16. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104
17. Xie L et al. A medication adherence and persistence comparison of hypertensive patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy. Curr Med Res Opin. 2014;30(12):2415-2422