Suy tim phân suất tống máu bảo tồn: Từ cơ chế bệnh sinh đến chẩn đoán và điều trị

1.  ĐẠI CƯƠNG

Trong những thập niên qua, suy tim phân suất tống máu bảo tồn (heart failure with preserved ejection fraction – suy tim PSTMBT) đã thu hút được nhiều quan tâm của cộng đồng tim mạch.

BS. TRẦN CÔNG DUY

BS. VĂN THỊ BÍCH THỦY

Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Khoảng một nửa bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái (ejection fraction – EF) bình thường. Bệnh suất và tử suất của suy tim phân suất tống máu bảo tồn tương tự suy tim phân suất tống máu giảm (heart failure with reduced ejection fraction – suy tim PSTMG) nhưng các biện pháp điều trị hiệu quả chưa được xác định. Tỉ lệ hiện mắc của suy tim PSTMBT so với suy tim PSTMG đang gia tăng với tốc độ cảnh báo khoảng 1% mỗi năm, do đó có thể đưa suy tim PSTMBT trở thành kiểu hình suy tim phổ biến nhất trong những thập niên sắp tới [9]. Trong khi nhiều nghiên cứu trước đây tập trung vào tầm quan trọng của rối loạn chức năng tâm trương trong sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT, các nghiên cứu gần đây đã phát hiện nhiều bất thường của chức năng tim mạch không liên quan tâm trương. Chẩn đoán suy tim PSTMBT thường là một thử thách và phụ thuộc vào đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng, siêu âm tim Doppler, và đánh giá huyết động xâm lấn. Bài tổng quan này nhìn nhận lại các cơ chế bệnh sinh quan trọng, tiếp cận chẩn đoán và các biện pháp điều trị qua các thử nghiệm lâm sàng, khuyến cáo trong các hướng dẫn thực hành cũng như các biện pháp điều trị trong tương lai.

2. THUẬT NGỮ VÀ ĐỊNH NGHĨA

Do sự nhận biết về tầm quan trọng của suy tim PSTMBT như một vấn đề sức khỏe cộng đồng đang gia tăng nên sự tranh luận về thuật ngữ thích hợp sử dụng cho suy tim PSTMBT cũng gia tăng. Hầu hết các nghiên cứu trước đây đề cập suy tim PSTMBT như suy tim tâm trương, một thuật ngữ cho thấy rối loạn chức năng tâm trương là cơ chế sinh lý bệnh chính gây ra rối loạn huyết động và triệu chứng ở những bệnh nhân này. Tương tự, suy tim tâm thu thường được sử dụng để đề cập các bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu giảm. Tuy nhiên, vì rối loạn chức năng tâm trương không chỉ xảy ra ở suy tim PSTMBT mà cũng xảy ra ở các bệnh nhân suy tim PSTMG nên thuật ngữ suy tim tâm trương được thay bằng suy tim phân suất tống máu bảo tồn hoặc suy tim phân suất tống máu bình thường (heart failure with normal ejection fraction – HFnEF). Thuật ngữ suy tim PSTMBT đã được sử dụng trong các hướng dẫn suy tim hiện tại và do đó được sử dụng trong bài tổng quan này. Phân suất tống máu (EF) là một biến số liên tục với phân phối tương đối chuẩn trong dân số, và giá trị ngưỡng để định nghĩa EF bình thường so với EF giảm còn tranh cãi. Mặc dù các hướng dẫn sử dụng EF lớn hơn 50% là suy tim PSTMBT nhưng tiếp cận với các bệnh nhân có EF giới hạn (40% đến 50%)  làm phức tạp sự phân loại [6]. Suy tim PSTMBT và suy tim PSTMG là các dạng suy tim khác nhau hay là một phần của tiến trình suy tim vẫn chưa rõ mặc dù các kiểu tái cấu trúc buồng tim và tế bào cơ tim khác nhau cũng như đáp ứng khác nhau với các biện pháp điều trị gợi ý rằng chúng là hai quá trình bệnh lý khác nhau. Bảng 1 trình bày định nghĩa và mô tả ngắn gọn về suy tim phân suất tống máu bảo tồn theo hướng dẫn của Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ năm 2013.

Bảng 1 [6]. Định nghĩa suy tim PSTMBT và suy tim PSTMG

3. DỊCH TỄ HỌC

Nhiều nghiên cứu dịch tễ đã xác định tỉ lệ hiện mắc của suy tim PSTMBT ở các dân số suy tim khác nhau và báo cáo tỉ lệ hiện mắc 50 đến 55%. Tỉ lệ hiện mắc của suy tim PSTMBT ở các bệnh nhân nhập viện vì suy tim đã gia tăng đáng kể trong các thập niên qua. Tỉ lệ hiện mắc suy tim tăng theo tuổi và tương tự ở nam và nữ. Tỉ lệ suy tim PSTMG tăng theo tuổi và phổ biến ở nam hơn nữ ở bất kỳ tuổi nào, trong khi tỉ lệ suy tim PSTMBT tăng đáng kể hơn theo tuổi so với suy tim PSTMG và phổ biến hơn ở nữ so với nam ở bất kỳ tuổi nào.

Hình 1 [13].  Tỉ lệ hiện mắc và số nhập viện của suy tim PSTMBT qua các năm

 Hình 2 [4]. Tỉ lệ suy tim phân suất tống máu giảm và suy tim phân suất tống máu bảo tồn theo tuổi và giới. A, Tỉ lệ suy tim theo tuổi. B, Tỉ lệ suy tim theo giới. C, Tỉ lệ suy tim PSTMBT theo tuổi. D, Tỉ lệ suy tim PSTMG theo tuổi.

Tuổi

Mặc dù bệnh tim mạch có thể góp phần gây rối loạn chức năng tâm trương ở người lớn tuổi nhưng các nghiên cứu cũng cho thấy rằng chức năng tâm trương giảm theo quá trình lão hóa bình thường. Tốc độ thư giãn thất trái giảm theo tuổi ở nam và nữ, thậm chí khi không có bệnh tim mạch. Độ cứng của mạch máu, chức năng tâm thu và chức năng tâm trương thất trái gia tăng theo tuổi. Tăng độ cứng mạch máu cho thấy có liên quan với tình trạng không dung nạp khi gắng sức ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Các thay đổi cấu trúc tim theo tuổi (như  tăng kích thước tế bào cơ tim, tăng chết tế bào theo chương trình với giảm số lượng tế bào cơ tim, thay đổi điều hòa yếu tố tăng trưởng, tích tụ collagen khu trú) và các thay đổi chức năng ở mức độ tế bào bao gồm giảm đáp ứng của thụ thể beta, phức bộ ghép kích thích – co cơ, và thay đổi các protein kết hợp canxi có thể góp phần vào rối loạn chức năng tâm trương theo quá trình lão hóa bình thường. Một số nghiên cứu cho thấy sự tập luyện dẻo dai  duy trì kéo dài có thể bảo tồn sự chun giãn thất trái theo tuổi và giúp phòng ngừa suy tim ở người lớn tuổi.

Giới tính

Cùng với tuổi, giới tính nữ là một yếu tố nguy cơ mạnh của suy tim PSTMBT. Thực ra, dường như có sự tương tác quan trọng  giữa tuổi – giới tính, như  tỉ lệ suy tim PSTMBT tăng đáng kể theo tuổi ở nữ hơn suy tim PSTMG. Lý do nữ ưu thế hơn trong suy tim PSTMBT chưa hoàn toàn rõ ràng, nhưng nữ có độ cứng mạch máu, độ cứng tâm thu và tâm trương thất trái nhiều hơn nam, và độ cứng của mạch máu và tâm thất tăng đáng kể theo tuổi ở nữ. Các thay đổi chức năng mạch vành ở nữ có thể đóng vai trò trong quá trình sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT.

Tử suất

Hầu hết các nghiên cứu lớn hiện tại đã cho thấy tử vong do mọi nguyên nhân đối với suy tim PSTMBT tương tự với suy tim PSTMG. Đường cong sống còn từ hai nghiên cứu lớn so sánh tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân suy tim với EF giảm hoặc bảo tồn được trình bày ở hình 3. Sự khác biệt về tỉ lệ sống còn giữa hai dạng suy tim được báo cáo dao động nhưng nhìn chung ít khác nhau. Mặc dù tỉ lệ sống còn đã cải thiện theo thời gian đối với các bệnh nhân suy tim PSTMG, nhưng không thay đổi đối với suy tim PSTMBT. Trong nghiên cứu DIG bao gồm các bệnh nhân suy tim với EF bình thường và giảm, và trong một nghiên cứu khảo sát suy tim trong cộng đồng, so với các bệnh nhân EF giảm, các bệnh nhân suy tim với EF bảo tồn thường tử vong vì các nguyên nhân không do tim mạch, trong khi tử vong do bệnh mạch vành ít gặp hơn.

Hình 3 [3],[12].  A, B,Đường cong sống còn Kaplan-Meier so sánh  tỉ lệ sống còn ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT và suy tim PSTMG.

Hình 4.  Đường cong sống còn của các bệnh nhân suy tim PSTMG cải thiện theo thời gian trong nghiên cứu ở Olmsted County, Minnesota (A), nhưng không cải thiện ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT (B) [12].

Hình 5 [7]. Nguyên nhân tử vong của các bệnh nhân suy tim PSTMBT và suy tim PSTMG

Bệnh suất

Các bệnh nhân suy tim PSTMBT có bệnh suất tương đương các bệnh nhân suy tim PSTMG với sự khác biệt tối thiểu về  tỉ lệ tái nhập viện do suy tim. Một nghiên cứu cộng đồng khảo sát suy tim đã báo cáo tỉ lệ nhập viện sau khi chẩn đoán suy tim. Trong khi sự tỉ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân cao và gần tương đương ở các bệnh nhân EF bảo tồn hoặc giảm thì tỉ lệ nhập viện do suy tim chiếm phần nhỏ (16,5%). Các dữ liệu này  nhấn mạnh suy tim là một bệnh của người lớn tuổi, trong đó các bệnh đồng mắc ảnh hưởng tử suất và bệnh suất. Tỉ lệ suy giảm chức năng tiến triển sau nhập viện vì suy tim cũng tương tự ở các bệnh nhân EF bảo tồn hoặc giảm.

4. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Để hiểu rõ các cơ chế bệnh sinh của suy tim PSTMBT, chúng ta cần hiểu rõ chức năng tâm thu và tâm trương thất trái và cách thức chức năng thất trái bị ảnh hưởng bởi thể tích tuần hoàn cùng với hình dạng thất trái quyết định tiền tải, và hệ động mạch cùng với hình dạng thất trái quyết định hậu tải. Mặc dù từ lâu chức năng tâm trương bất thường được giả thuyết là yếu tố chính gây ra rối loạn huyết động và triệu chứng trong suy tim PSTMBT, chỉ các nghiên cứu gần đây mới chứng minh giả thuyết này bằng cách nghiên cứu chức năng tâm trương ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT và dân số chứng phù hợp. Bởi vì cấu trúc và chức năng thất trái có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và bệnh tim mạch mà không có suy tim nên điều quan trọng là hiểu cấu trúc và chức năng thất trái khác nhau giữa những người suy tim PSTMBT và người lớn tuổi có bệnh tim mạch nhưng không suy tim. Trong khi chức năng tâm trương bất thường đóng vai trò quan trọng trong suy tim PSTMBT thì các cơ chế khác cũng có thể góp phần vào quá trình sinh lý bệnh ở nhiều bệnh nhân.

Cơ chế tâm trương

Chức năng tâm trương bình thường cho phép tâm thất đổ đầy đầy đủ lúc nghỉ và gắng sức mà không gia tăng áp lực tâm trương. Các giai đoạn của tâm trương là thư giãn đồng thể tích và giai đoạn đổ đầy (Hình 6A). Giai đoạn đổ đầy bao gồm thời kỳ đổ đầy nhanh sớm, thời kỳ đẳng tâm trương  và thời kỳ nhĩ thu (Hình 6 B-D). Thời kỳ đổ đầy nhanh sớm góp phần 70% đến 80% đổ đầy tâm thất ở những người bình thường và sự đóng góp này giảm theo tuổi và các tình trạng bệnh khác nhau. Đổ đầy tâm trương sớm xảy ra do chênh áp giữa nhĩ trái và thất trái (Hình 6 C,D) phụ thuộc vào một phức hợp các yếu tố hỗ tương – thư giãn cơ tim, độ cứng tâm trương thất trái, độ đàn hồi thất trái, tình trạng co bóp của thất trái, áp lực nhĩ trái, tương tác thất, độ co thắt màng ngoài tim, độ cứng nhĩ trái, đặc điểm tĩnh mạch phổi và diện tích van hai lá. Đẳng tâm trương là thời kỳ tâm trương mà áp lực nhĩ trái và thất trái hầu như bằng nhau, góp phần dưới 5% đổ đầy thất trái, và giai đoạn này sẽ ngắn khi nhịp tim nhanh. Ở những người bình thường, thời kỳ nhĩ thu góp phần 15% đến 25% đổ đầy tâm trương thất trái mà không làm tăng áp lực nhĩ trái trung bình. Sự đóng góp này phụ thuộc vào khoảng PR, tình trạng co bóp nhĩ, tiền tải nhĩ, hậu tải nhĩ, trương lực thần kinh tự chủ, và nhịp tim. Mặc dù chức năng tâm trương phức tạp nhưng các thành phần quan trọng nhất là thư giãn thất trái và độ cứng tâm trương thất trái.

Hình 6 [9].  Đánh giá chức năng tâm trương thất  và áp lực đổ đầy. A, Chu kỳ tim trong vùng áp lực-thể tích. B, C Áp lực thất trái (LV) và nhĩ trái (LA) trong tâm trương. D, Sự chênh áp nhĩ trái – thất trái quyết định vận tốc của đổ đầy thất trái trong đổ đầy nhanh sớm, đẳng tâm trương, và tâm thu nhĩ. A_vel = transmitral flow velocity with atrial contraction (vận tốc dòng qua van hai lá với co bóp nhĩ); AV = aortic valve (van động mạch chủ); E_vel = early diastolic transmitral flow velocity (vận tốc dòng qua van hai lá đầu tâm trương); IVC = isovolumic contraction (co cơ đồng thể tích); IVR = isovolumic relaxation (thư giãn đồng thể tích); MV = mitral valve (van hai lá); t = time (thời gian).

Thư giãn thất trái

Thư giãn  thất trái là một quá trình chủ động, phụ thuộc năng lượng bắt đầu trong suốt giai đoạn tống máu của tâm thu và tiếp tục trong giai đoạn thư giãn đồng thể tích và đổ đầy nhanh. Ở tim bình thường, tăng thư giãn do catecholamine lúc gắng sức làm giảm áp lực thất trái trong giai đoạn tâm trương sớm, do đó tăng thư giãn làm tăng chênh áp nhĩ trái – thất trái mà không tăng áp lực nhĩ trái và tăng áp lực đổ đầy lúc gắng sức mà không cần tăng áp lực nhĩ trái.

Đánh giá xâm lấn và không xâm lấn thư giãn thất trái

Hằng số thời gian thư giãn thất trái (tau, Ʈ) mô tả tỉ lệ giảm áp lực thất trái lúc thư giãn đồng thể tích. Đo tau cần đưa catheter vào thất trái có lực kế vi nhạy với độ chính xác cao. Giá trị tau càng lớn, thời gian thư giãn thất trái càng dài và càng suy thư giãn. Giá trị tau bình thường dưới 40 mili giây ở hầu hết nhóm tuổi, và thư giãn hoàn toàn 3,5 tau (dưới 140 mili giây).

Siêu âm tim Doppler cũng có thể được dùng để đánh giá sự thư giãn thất trái. Đặc điểm vận tốc dòng qua van hai lá theo thời gian bị ảnh hưởng bởi suy thư giãn. Nếu suy thư giãn nhưng áp lực nhĩ trái không tăng, sự giảm áp lực thất trái càng chậm và áp lực thất trái tối thiểu càng cao liên quan với suy thư giãn sẽ giảm chênh áp nhĩ trái – thất trái tâm trương sớm, giảm vận tốc đổ đầy tâm trương sớm (Evel) và kéo dài thời gian đổ đầy tâm trương sớm (thời gian giảm tốc). Chậm làm trống nhĩ trái trong tâm trương sớm làm tăng tiền tải nhĩ, và vận tốc đổ đầy với co bóp nhĩ (Avel) tăng khi tỉ số E/A giảm. Điều này tạo ra kiểu suy thư giãn. Tuy nhiên, nếu áp lực nhĩ trái tăng, chênh áp nhĩ trái – thất trái phục hồi, và vận tốc đổ đầy sẽ bình thường (giả bình thường) với Evel, thời gian giảm tốc, và tỉ số E/A bình thường mặc dù hiện diện suy thư giãn. Với sự tăng đáng kể độ cứng tâm trương thất trái chủ động và tăng áp lực nhĩ trái, Evel tăng thêm. Trong tình trạng này, hậu tải nhĩ tăng (do thất trái không chun giãn), Avel giảm, và thời gian giảm tốc giảm (phản ánh sự cân bằng nhanh của áp lực tâm trương thất trái trong đổ đầy tâm trương sớm), tạo ra kiểu đổ đầy hạn chế . Vì vậy, kiểu dòng qua van 2 lá không thể được sử dụng đơn độc để đánh giá thư giãn ở các bệnh nhân suy tim. Đo vận tốc vòng van 2 lá đi lên trong tâm trương sớm (e’vel) bằng siêu âm Doppler mô cung cấp chỉ số thư giãn thất trái tương đối không phụ thuộc tiền tải mà tương quan nghịch với tau. Do đó, e’vel và tỉ số E/e’ bình thường (<8) gợi ý thư giãn và áp lực đổ đầy bình thường. Sự hiện diện của áp lực đổ đầy tăng ủng hộ bởi tỉ số E/e’ rất cao (>15), đảo ngược E/A với nghiệm pháp Valsava, vận tốc dòng tĩnh mạch phổi tâm thu < tâm trương (không có rung nhĩ hoặc hở hai lá nặng), thời gian phụt ngược nhĩ trái kéo dài trong dòng tĩnh mạch phổi, lớn nhĩ trái, và tăng áp phổi. Càng nhiều bất thường hiện diện, khả năng tăng áp lực đổ đầy càng cao, và nên tránh tin tưởng vào một tham số đơn độc vì mỗi thông số chỉ có độ nhạy và độ đặc hiệu trung bình.

Các yếu tố ảnh hưởng thư giãn thất trái

Thư giãn thất trái được kiểm soát bởi bộ ba gồm tải tâm thu, bất hoạt sợi cơ tim, và sự đồng nhất của sự phân bố tải và bất hoạt theo thể tích và thời gian. Vi vậy, tải tâm thu gây ra bởi tăng huyết áp là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng thư giãn và suy thư giãn do tăng huyết áp được gọi là suy thư giãn phụ thuộc tải. Sự đồng nhất của phân bố tải và bất hoạt theo thể tích và thời gian đề cập đến việc tăng tải tâm thu có thể có những ảnh hưởng khác nhau, phụ thuộc vào khi nào tải được gây ra trong tâm thu. Tăng áp lực thất trái muộn trong tâm thu thúc đẩy sự khởi phát thư giãn thất trái, nhưng sự thư giãn xảy ra với tốc độ chậm hơn (tau tăng). Tăng áp lực thất trái muộn trong tâm thu xảy ra theo quá trình lão hóa do sự cứng mạch máu liên quan tuổi, làm thay đổi thời gian sóng áp lực phản ánh trong hệ mạch máu để sóng phản ánh đến vào tâm thu trễ hơn vào tâm trương. Hơn nữa, ở mức độ sợi cơ tim hoặc buồng tim, sự đồng vận thư giãn ở tất cả các đoạn sẽ tăng thư giãn thất trái, trong khi sự mất đồng vận (gây ra bởi nhồi máu, thiếu máu cơ tim cục bộ, phì đại không đồng tâm, hoặc bất thường dẫn truyền) sẽ làm suy thư giãn toàn bộ thất trái. Sự bất hoạt sợi cơ đề cập đến nhiều quá trình tế bào cuối cùng ảnh hưởng tốc độ và phạm vi mất gắn kết các cầu nối actin-myosin, cho phép kéo dài sợi cơ trong tâm trương. Các cơ chế hiện tại hoặc mới nổi của suy tim PSTMBT được tóm tắt trong bảng 2.

Bảng 2 [9]. Các cơ chế sinh lý bệnh của suy tim phân suất tống máu bảo tồn

Sự tháo gắn kết cầu nối actin-myosin cần sự giảm lập tức nồng độ canxi bào tương trong tâm trương. Sự tăng canxi thoáng qua có thể gây ra bởi một số cơ chế nhưng đặc biệt là sự giảm tái hấp thu canxi vào lưới cơ tương do giảm số lượng hoặc hoạt động của canxi ATPase lưới cơ tương (SERCA).

Sự kích thích beta giao cảm hoạt hóa protein kinase A (PKA) , phosphoryl hóa phospholamban và loại bỏ sự ức chế trương lực của hoạt động SERCA, thúc đẩy sự tái hấp thu canxi và thư giãn thất trái. Sự phosphoryl hóa troponin I qua trung gian beta giao cảm/PKA cũng thúc đẩy thư giãn bằng cách giảm độ nhạy canxi, và giảm phosphoryl hóa troponin I có thể gây ra các thay đổi thư giãn do hậu tải. Giảm tín hiệu beta giao cảm đã xác định rõ trong suy tim EF giảm và ở các mô hình động vật quá tải áp lực liên quan suy tim PSTMBT. Sự hoạt hóa catecholamine mạn tính gây ra sự điều hòa xuống và mất nhạy cảm của thụ thể beta, và nồng độ catecholamine tăng trong suy tim PSTMBT gợi ý rằng giảm tín hiệu beta giao cảm có thể gây ra suy thư giãn trong suy tim PSTMBT. Gần đây, mất khả năng tăng nhịp tim và giảm chức năng tâm thu và dự trữ thư giãn được báo cáo trong suy tim PSTMBT, các phát hiện ủng hộ vai trò của giảm tín hiệu beta giao cảm trong suy tim PSTMBT. Sự phosphoryl hóa phospholamban cũng có thể gây ra bởi tăng protein kinase C (PKC) thông qua ảnh hưởng lên protein phosphatase. Hoạt động PKC tăng trong suy tim EF giảm và ở các mô hình động vật quá tải áp lực liên quan suy tim PSTMBT. Giảm tín hiệu beta giao cảm/PKA, giảm số lượng và hoạt động SERCA, và tăng hoạt tính protein kinase C có thể cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng đối với điều trị suy tim PSTMBT mới.

Sự cung cấp năng lượng (ATP) ảnh hưởng sự thư giãn bằng cách điều hòa sự tái hấp thu canxi qua SERCA và ảnh hưởng sự tháo gắn cầu nối tại các đầu myosin, nơi mà cơ chế phosphocreatinine bảo đảm mang ATP từ ty thể và loại bỏ ADP và phosphate vô cơ (Pi) từ vị trí tạo thành cầu nối. Không đủ ATP và tăng nồng độ ADP tại các vị trí cầu nối làm giảm sự tháo gắn cầu nối và chậm thư giãn. Suy thư giãn là bất thường chức năng đầu tiên xảy ra trong thiếu máu cơ tim cục bộ cấp và với thiếu máu cục bộ kéo dài đi kèm sự dịch chuyển đi lên song song của đường liên hệ áp lực – thể tích tâm trương. Cả hai đặc điểm này có thể góp phần làm tăng áp lực đổ đầy với thiếu máu cơ tim cục bộ. Tim phì đại nhạy cảm hơn với thiếu máu cơ tim cục bộ, với tình trạng tăng áp lực đổ đầy nhiều hơn do thiếu máu cục bộ. Giảm hoạt động creatine kinase ATP đã được mô tả ở các bệnh nhân Suy tim PSTMBT và liên quan với suy thư giãn và chức năng dự trữ tâm thu.

Chứng cớ của suy thư giãn

Dữ liệu từ các nghiên cứu ở người suy tim PSTMBT, các mô hình động vật thích hợp, và hệ thống mô hình toán học cho thấy suy thư giãn hiện diện ở suy tim PSTMBT và có thể góp phần làm tăng áp lực tâm trương trung bình thất trái khi nhịp tim tăng (như khi gắng sức) và đặc biệt khi tăng huyết áp đáng kể xảy ra cùng với nhịp tim nhanh khi gắng sức. Hơn nữa, bất kỳ yếu tố rút ngắn thời gian đổ đầy tâm trương (co bóp kéo dài hoặc khoảng PR dài) sẽ tăng ảnh hưởng của suy thư giãn lên áp lực tâm trương thất trái trong lúc đổ đầy và do đó ảnh hưởng áp lực nhĩ trái trung bình cần để làm đầy thất trái. Các nghiên cứu ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT đã báo cáo giá trị tau trung bình khi nghỉ khoảng 60 mili giây (nhịp tim khoảng 70 lần/phút), với giá trị tăng đến khoảng 86 mili giây khi gắng sức. Các biện pháp điều trị tăng thư giãn trực tiếp và làm giảm triệu chứng vẫn còn đang nghiên cứu.

Các bệnh nhân suy tim PSTMBT và suy thư giãn biểu hiện tăng phụ thuộc vào co bóp nhĩ để đổ đầy và do đó có nguy cơ phát triển suy tim với khởi phát rung nhĩ. Sự giảm cấp tính áp lực liên quan với mất hoạt động tâm thu nhĩ, đi kèm với nhịp tim tăng, dẫn đến tăng cấp tính áp lực nhĩ trái để duy trì đổ đầy. Ngược lại, ở những người bình thường với thư giãn bình thường và đổ đầy tâm trương sớm nhanh, sự phụ thuộc vào dòng đẳng tâm trương và đổ đầy nhĩ là tối thiểu, và rung nhĩ nhanh ít  có khả năng dẫn đến phù phổi cấp.

Độ cứng tâm trương thất trái

Độ cứng hoặc độ đàn hồi được định nghĩa là mối quan hệ giữa sự thay đổi áp lực và sức căng. Ở mức độ buổng tim, độ đàn hồi của thất trái thay đổi theo chu kỳ tim (độ đàn hồi thay đổi theo thời gian), và độ đàn hồi cuối tâm thu và cuối tâm trương được định nghĩa bởi sự thay đổi áp lực tâm thu hoặc tâm trương liên quan với sự thay đổi thể tích cuối tâm thu hoặc cuối tâm trương. Tăng độ cứng tâm trương thất trái sẽ thúc đẩy áp lực nhĩ trái cao hơn để duy trì đổ đầy và do đó tăng áp lực tĩnh mạch phổi và sung huyết phổi khi áp lực nhĩ trái tăng hoặc giảm cung lượng tim khi áp lực nhĩ trái không tăng.

Đánh giá xâm lấn và không xâm lấn độ cứng tâm trương thất trái

Đánh giá độ cứng tâm trương thất trái bằng thông tim cần đánh giá đồng thời áp lực và thể tích để xác định mối quan hệ áp lực-thể tích cuối tâm trương (EDPVR).

Siêu âm tim Doppler có thể cung cấp các thông tin gián tiếp về độ cứng thất trái. Nếu có chứng cớ Doppler về tăng áp lực đổ đầy và kích thước và thể tích thất trái bình thường, có thể suy ra tăng độ cứng. Hơn nữa, nếu thời gian giảm tốc của dòng máu qua van hai lá vào thời kỳ tâm trương sớm ngắn mặc dù có chứng cớ của suy thư giãn (giảm e’), có thể suy ra sự cân bằng nhanh của áp lực thất trái và nhĩ trái trong đổ đầy tâm trương sớm và tăng độ cứng tâm trương thất trái. Bởi vì các thông số Doppler này đạt được tại một thể tích duy nhất; chúng phản ánh độ cứng tại một thể tích tâm trương riêng biệt và bị ảnh hưởng bởi các lực bên ngoài.

Các yếu tố ảnh hưởng độ cứng tâm trương thất trái

Như đã liệt kê ở bảng 2, độ cứng tâm trương thất trái bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tác động lên chất nền ngoại bào tim, các quá trình tế bào ở mức độ tế bào cơ, và các sợi cơ.

Chất nền ngoại bào bao gồm các protein sợi nhỏ như collagen típ I (dạng ưu thế ở tế bào cơ tim) và típ III, elastin, và proteoglycans, và các protein màng đáy, như collagen típ IV, laminin và fibronectin. Mạng lưới collagen cơ tim bao gồm các sợi nội cơ bao quanh các tế bào cơ và mao mạch; các sợi quanh cơ xen lẫn với các bó cơ; và các sợi ngoài cơ tạo thành chất nền gần các bề mặt thượng tâm mạc và nội tâm mạc. Chất nền ngoại bào có tính động với sự phong phú được điều hòa bởi các yếu tố vật chất, thể dịch và viêm điều hòa sự sản xuất và phân hủy collagen. Chất nền ngoại bào tăng trong các tình trạng liên quan suy tim PSTMBT như bệnh tim do tăng huyết áp và bệnh mạch vành. Các nghiên cứu thử nghiệm cho thấy sự  phân hủy các sợi màng ngoài cơ bởi collagenase làm giảm độ cứng thất trái. Các mô hình động vật đã chứng minh các can thiệp liên quan với sự tăng hoặc giảm xơ hóa cơ tim làm tăng hoặc giảm độ cứng tâm trương thất trái. Vì vây, có chứng cớ mạnh rằng chất nền ngoại bào góp phần gây ra rối loạn chức năng tâm trương bằng cách tăng độ cứng tâm trương hoặc góp phần suy thư giãn bằng cách thay đổi áp lực và tính đồng nhất vùng  và ủng hộ hiệu quả điều trị tiềm năng của phòng ngừa hoặc giảm xơ hóa trong điều trị suy tim PSTMBT. Như đã đề cập, sự sửa đổi các sợi collagen thông qua sự tạo thành liên kết chéo collagen không do enzyme (các sản phẩm glycat hóa tiến triển)  đã cho thấy làm tăng độ cứng tâm trương.

Chuỗi phân tử khổng lồ titin cũng góp phần vào sự căng giãn tâm trương cơ tim. Một số yếu tố bao gồm đồng phân titin chuyển đổi  (sang đồng phân ít chun giãn hơn N2B) và tình trạng phosphoryl hóa titin có thể ảnh hưởng độ cứng sợi cơ thụ động, và cả hai rối loạn đã được mô tả trong suy tim PSTMBT. Sự tương tác của titin với các phân tử tín hiệu khác  và với các kênh ion cũng có thể góp phần vào sự ảnh hưởng của titin đối với độ cứng tâm trương. Người ta tin rằng sự thay đổi titin có thể xảy ra phối hợp với các thay đổi chất nền ngoại bào, nhưng sự tương tác này chưa xác định rõ. Thật không may, hiểu biết của chúng ta về vai trò của sự thay đổi titin và sự tương tác titin ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT còn nhiều hạn chế, và vẫn còn nhiều điều cần làm rõ.

Sự thư giãn nhạy cảm với sự thay đổi năng lượng và do đó là quá trình chủ động, trong khi độ cứng tâm trương là thụ động. Sự phân biệt này có thể không chính xác bởi vì sự giảm nguồn cung cấp năng lượng (như trong thiếu máu cơ tim cục bộ) có thể gây ra giảm sức căng tâm trương, phosphoryl hóa titin và các protein sợi cơ khác có thể được điều hòa cấp tính, và các yếu tố khác dẫn đến sự tạo thành bắc cầu kéo dài trong  tâm trương có thể xảy ra cấp tính.

Các thay đổi cấu trúc khác trong cơ tim, như mật độ ống T, cũng có thể xảy ra ở các tình trạng bệnh liên quan phì đại và thay đổi độ cứng tâm trương.

Chứng cớ của tăng độ cứng tâm trương thất trái

Sự khó khăn trong việc xác định độ cứng tâm trương thất trái đã hạn chế các nghiên cứu về độ cứng tâm trương thất trái ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Tuy nhiên, vài nghiên cứu sử dụng các  phương pháp ước đoán độ cứng thất trái xâm lấn và không xâm lấn đã cho thấy tăng độ cứng thất trái trong suy tim PSTMBT so với nhóm chứng cùng tuổi không có suy tim.

Các yếu tố góp phần khác

Trong khi suy thư giãn và tăng độ cứng tâm trương đã được chứng minh rõ ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT, các rối loạn quan trọng khác về chức năng tim mạch đi kèm các rối loạn chức năng tâm trương và góp phần vào kiểu hình suy tim PSTMBT.

Rối loạn chức năng tâm thu thất trái

Trong khi rối loạn chức năng tâm thu thất trái (EF và độ đàn hồi cuối tâm thu) bình thường ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT, nhiều nghiên cứu cho thấy khi nghỉ, chức năng tâm thu cơ tim bị suy giảm ở nhiều bệnh nhân. Một số nghiên cứu này đã sử dụng các chỉ số phụ thuộc tải như sức căng tâm thu Doppler; các nghiên cứu khác dùng chỉ số co bóp phụ thuộc tải, như công tống máu phụ thuộc tiền tải hoặc sự rút ngắn sợi cơ giữa thành được điều chỉnh sức căng hoặc đo sự xoắn vặn thất trái. Rối loạn chức năng tâm thu cơ tim có thể xảy ra trong tình trạng EF bình tường vì tái cấu trúc đồng tâm và sự rút ngắn sợi cơ bảo tồn phạm vi vận động nội tâm mạc tương quan với buồng tim vào tâm trương mặc dù có sự rút ngắn sợi cơ. Các bất thường này liên quan với tiên lượng xấu. Có lẽ quan trọng hơn, khả năng tăng chức năng tâm thu khi gắng sức bị suy giảm đáng kể, góp phần làm giảm chức năng dự trữ trong Suy tim PSTMBT.

Rối loạn chức năng mạch máu

Độ cứng mạch máu gia tăng theo tuổi, đái tháo đường, và tăng huyết áp và cao      hơn ở nữ, đây là tất cả yếu tố nguy cơ của suy tim PSTMBT. Giảm chức năng nội mô thường gặp ở tăng huyết áp, đái tháo đường, và xơ vữa động mạch (tất cả bệnh lý này thường gặp ở suy tim PSTMBT) và có thể góp phần giảm khả năng giãn hệ mạch máu hệ thống, phổi, và mạch vành khi gắng sức. Như đã đề cập trước đây, chức năng mạch máu phổi bất thường trong suy tim PSTMBT do tăng áp tĩnh mạch phổi mạn tính và các thay đổi liên quan tuổi.

Phức bộ ghép tâm thất – mạch máu (Ventricular-Vascular Coupling)

Các thay đổi mạn tính về độ cứng mạch máu được bù trừ bởi sự tăng độ cứng tâm thu thất trái để duy trì sự tương hợp tâm thất – mạch máu tối ưu (EF) và chức năng tim tối ưu. Sự cứng mạch máu và sự cứng tâm thu thất trái (độ đàn hồi cuối tâm thu, end-systolic elastance – Ees) tăng trong suy tim PSTMBT so với các đối tượng bình thường nhưng tương tự giữa suy tim PSTMBT và các bệnh nhân tăng huyết áp nhưng không suy tim. Cơ chế trong đó sự cứng tâm thu thất trái tăng để duy trì EF trong suy tim PSTMBT chưa được hiểu đầy đủ. Một nghiên cứu cho thấy sự cứng tâm thu thất trái gây ra bởi sự tăng co bóp cơ tim ở các bệnh nhân tăng huyết áp. Trong khi phức bộ ghép tâm thất – mạch máu giúp duy trì thể tích nhát bóp và hiệu quả co bóp thì sự tăng Ees có thể có ảnh hưởng có hại. Tăng Ees chứng tỏ tăng nhạy cảm của áp lực tâm thu với các thay đổi thể tích (chứng minh bởi độ dốc của đường áp lực – thể tích cuối tâm thu). Vì vậy, quá tải thể tích ở các bệnh nhân này có thể liên quan với sự tăng lớn hơn huyết áp tâm thu. Sự tăng độ cứng động mạch và tâm thu thúc đẩy sự suy thư giãn thất trái do tải. Trong khi sự kết hợp độ cứng mạch máu và độ cứng tâm thu thất trái được bảo tồn khi nghỉ, phức bộ ghép này có thể không được bảo tồn khi gắng sức.

Giảm chức năng dự trữ

Trong các giai đoạn tiến triển hoặc trong tình trạng quá tải thể tích đáng kể, các bệnh nhân suy tim PSTMBT có thể có các triệu chứng lúc nghỉ. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân chỉ có các triệu chứng khi gắng sức, và suy tim về cơ bản là một tình trạng đặc trưng bởi sự không dung nạp gắng sức. Giảm dự trữ mạch máu (khả năng giãn mạch khi gắng sức), dự trữ tâm thu thất trái, dự trữ tâm trương thất trái, và dự trữ phức bộ ghép tâm thất – mạch máu đã được xác định trong suy tim PSTMBT và góp phần gây ra sự không dung nạp gắng sức.

Rối loạn chức năng nhĩ

Mặc dù phần lớn thảo luận tập trung vào chức năng tâm thất trong Suy tim PSTMBT nhưng chức năng tâm nhĩ cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT. Các áp lực đầu và giữa tâm trương thất trái (và nhĩ trái) cũng như áp lực tâm thu nhĩ (sóng V nhĩ) là các yếu tố đóng góp quan trọng vào áp lực trung bình nhĩ trái, áp lực này là sự đề kháng đổ đầy mà hệ thống tĩnh mạch phổi gặp phải. Trong khi chức năng tâm thu nhĩ trái bù trừ đối với sự giảm đổ đầy sớm trong các giai đoạn sớm của suy tim PSTMBT, suy tâm nhĩ cuối cùng xảy ra. Thực ra, một chỉ dấu huyết động thường bị bỏ quên của bệnh cơ tim hạn chế là sự hiện diện của sóng V lớn ở sóng áp lực nhĩ trái mà không có hở 2 lá, phản ánh sự giảm chun giãn nhĩ trái. Giảm chun giãn nhĩ trái ảnh hưởng mạnh đối với sự phát triển của tăng áp động mạch phổi trong bệnh van 2 lá và có thể đóng vai trò tương tự trong suy tim PSTMBT. Giảm chức năng tâm thu nhĩ trái làm hạn chế đổ đầy thất trái trong bệnh cảnh suy thư giãn và làm tăng áp lực trung bình nhĩ trái để điều chỉnh đổ đầy tâm trương sớm. Do đó, phì đại và rối loạn chức năng tâm nhĩ có thể góp phần vào quá trình sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT.

Hoạt hóa thần kinh thể dịch

Hoạt hóa thần kinh thể dịch đóng vai trò cơ bản trong tiến triển của suy tim EF giảm. Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, aldosterone, và hệ thống bài natri niệu xảy ra trong suy tim bất kể EF, và  mặc dù nồng độ peptide bài natri niệu thấp hơn trong suy tim PSTMBT nhưng nồng độ catecholamine và aldosterone tương tự trong các nghiên cứu đến nay. Các hormone điều hòa đối kháng như reinin, angiotensin II, và endothelin có được hoạt hóa trong suy tim PSTMBT hay không vẫn còn chýa ðýợc xác ðịnh.

Các yếu tố ngoại biên và kiểm soát phản xạ gắng sức

Công tâm thất và trương lực mạch máu bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi kích thích cơ học và cảm giác chuyển hóa ở cơ ngoại biên khi gắng sức, và các rối loạn kiểm soát phản xạ khi gắng sức (ergoreflex) đã được mô tả rõ trong suy tim EF giảm, trong đó mức độ rối loạn lớn hơn ở các đối tượng giảm khối cơ. Mặc dù giảm kiểm soát phản xạ khi gắng sức chưa được nghiên cứu trong suy tim PSTMBT nhưng các yếu tố này có thể góp phần gây ra sự không dung nạp gắng sức ở dân số suy tim PSTMBT già.

Quá tải thể tích không có rối loạn chức năng tâm trương

Nhìn chung, kích thước hoặc thể tích buồng thất trái bình thường ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Tuy nhiên, khả năng một phân nhóm suy tim PSTMBT dãn thất trái đã được báo cáo trước đây. Ở những người dãn thất trái và EF bình thường, cung lượng tim tăng, và có thể có một nhóm bệnh nhân suy tim PSTMBT cung lượng cao với áp lực tâm trương thất trái tăng do quá tải thể tích mà không có rối loạn chức năng tâm trương. Trong khi khả  năng tăng thể tích ở một phân nhóm bệnh nhân và tầm quan trọng của quá tải thể tích nên được nhìn nhận, hầu hết các nghiên cứu cho thấy rằng đây chỉ là một phân nhóm nhỏ dân số suy tim PSTMBT.

5. NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC TÌNH TRẠNG LIÊN QUAN

Tăng huyết áp

Tăng huyết áp là tình trạng tim mạch liên quan thường gặp nhất ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Tăng huyết áp mạn tính là một tác nhân kích thích quan trọng đối với tái cấu trúc và các thay đổi chức năng tim. Bệnh tim do tăng huyết áp được đặc trưng bởi phì đại thất trái, tăng độ cứng mạch máu và độ cứng tâm thu thất trái, suy thư giãn và tăng độ cứng tâm trương, tất cả các yếu tố này liên quan với cơ chế bệnh sinh của suy tim PSTMBT. Trong bệnh tim do tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ gây ra sự tăng quá mức áp lực đổ đầy, và bệnh tim do tăng huyết áp và bệnh tim thiếu máu cục bộ thường hiện diện phối hợp ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Làm rõ những yếu tố chuyển tiếp sang suy tim PSTMBT ở bệnh nhân bệnh tim do tăng huyết áp đang được nghiên cứu.

Bệnh mạch vành

Tỉ lệ báo cáo bệnh mạch vành hoặc thiếu máu cơ tim cục bộ ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT thay đổi rộng. Mặc dù thiếu máu cục bộ cơ tim được biết gây ra rối loạn chức năng tâm trương nhưng vai trò của của bệnh mạch vành góp phần gây ra rối loạn chức năng tâm trương mạn tính và các triệu chứng ở bệnh nhân suy tim PSTMBT vẫn còn mang tính giả thuyết. Mặc dù không chắc về vai trò của thiếu máu cục bộ trong quá trình sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT và thiếu dữ liệu báo cáo tái thông mạch vành cải thiện các kết quả ở bệnh nhân suy tim PSTMBT, các hướng dẫn  điều trị suy tim khuyến cáo tái thông mạch vành ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT mà thiếu máu cục bộ được nghĩ là góp phần gây rối loạn chức năng tâm trương. Các đặc điểm (như bệnh lan tỏa, rối loạn chức năng nội mạc nhiều hơn) đóng vai trò trong quá trình sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT ở nữ vẫn còn đang xác định. Thậm chí khi không có bệnh mạch vành thượng tâm mạc, quá trình lão hóa, tăng huyết áp, và đái tháo đường liên quan với tình trạng ít mạch máu và giảm mật độ vi mạch  máu mạch vành, có thể dẫn đến giảm dự trữ lưu lượng vành và rối loạn chức năng tâm trương trong stress.

Rung nhĩ và các rối loạn nhịp khác

Rung nhĩ được xem là một yếu tố thúc đẩy thường gặp của tình trạng mất bù cấp ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Trong khi rung nhĩ có thể gây ra suy tim mất bù cấp ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm trương thì rối loạn chức năng tâm trương (khi không có suy tim) cũng là một yếu tố nguy cơ đối với rung nhĩ. Vì vậy, rối loạn chức năng tâm trương, rung nhĩ, và suy tim PSTMBT là các tình trạng phổ biến và liên quan có thể có cùng các cơ chế bệnh sinh ở người lớn tuổi. Tỉ lệ rối loạn nhịp thất ở suy tim PSTMBT chưa được xác định. Mặc dù nhịp nhanh gây ra bởi rối loạn nhịp nhĩ được xem là yếu tố thúc đẩy của mất bù cấp ở suy tim PSTMBT nhưng nhịp chậm và thời gian dẫn truyền nhĩ thất kéo dài gây ra bởi blốc nhĩ thất độ I cũng có thể ảnh hưởng nặng đổ đầy thất ở một số bệnh nhân.

Béo phì

Béo phì liên quan với tăng nguy cơ suy tim. Nhìn chung, các bệnh nhân suy tim PSTMBT thường béo phì hơn các bệnh nhân suy tim PSTMG, và tỉ lệ rối loạn chức năng tâm trương tăng ở những người béo phì. Tăng mô mỡ không chỉ gây ra tình trạng tải huyết động nặng lên tim mà còn là nguồn của số lượng lớn các chất trung gian pedtide và không peptide có hoạt tính sinh học liên quan với viêm mạn tính. Tăng chỉ số khối cơ thể là một yếu tố nguy cơ đối với tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh mạch vành, và rung nhĩ, tất cả các yếu tố này liên quan với suy tim PSTMBT. Các nghiên cứu sử dụng hình ảnh Doppler mô hoặc đo áp lực thất trái xâm lấn đã báo cáo mối liên quan giữa rối loạn chức năng tâm trương, áp lực đổ đầy tăng, và béo phì thậm chí khi không có chẩn đoán suy tim.

Đái tháo đường

Đái tháo đường là yếu tố nguy cơ mạnh củasuy tim, và tỉ lệ đái tháo đường tương đương ở các bệnh nhân suy tim EF giảm hoặc bảo tồn, cho thấy đái tháo đường góp phần vào quá trình sinh lý bệnh của cả hai dạng suy tim. Mặc dù đái tháo đường dẫn đến bệnh mạch vành, rối loạn chức năng thận, và tăng huyết áp nhưng nhiều tác độngtrực tiếp của đái tháo đường và tăng đường huyết lên cấu trúc và chức năng cơ tim đã được mô tả. Các thay đổi hình dạng trong bệnh tim do đái tháo đường bao gồm phì đại tế bào cơ tim, tăng chất nền ngoại bào (xơ hóa), và bệnh vi mạch máu trong cơ tim. Các thay đổi chức năng có thể biểu hiện thành chuỗi, bao gồm dãn mạch phụ thuộc nội mô và không phụ thuộc nội mô, suy thư giãn thất trái, tăng độ cứng tâm trương chủ động, và rối loạn chức năng co cơ. Các cơ chế gây ra thay đổi cấu trúc và chức năng mạch vành và cơ tim đa dạng và bao gồm rối loạn chuyển hóa, hoạt hóa các chất trung gian tiền viêm và tiền xơ hóa, bệnh thần kinh tự chủ tim, và tăng các sản phẩm glycat hóa tiến triển mà thúc đẩy sự tích tụ collagen và tăng độ cứng collagen. Sự tích tụ các sản phẩm glycat hóa tiến triển có thể đóng vai trò trong độ cứng của mạch máu và tim liên quan tuổi.

Rối loạn chức năng thận

Ảnh hưởng quan trọng của rối loạn chức năng thận đối với tử suất và bệnh suất trong suy tim đã được xác định rõ. Các nghiên cứu đã cho thấy không có sự khác biệt về độ nặng rối loạn chức năng thận ở các bệnh nhân EF giảm hoặc bảo tồn. Hơn nữa, tỉ lệ chức năng thận nặng hơn trong điều trị suy tim tương tự ở các bệnh nhân EF giảm hoặc bảo tồn. Mặc dù tỉ lệ bệnh mạch máu thận trong suy tim ít được mô tả nhưng có thể cao, và hẹp động mạch thận hai bên với phù phổi cấp khởi phát nhanh là nguyên nhân được nhận diện tốt của suy tim PSTMBT. Đánh giá động mạch thận nên được xem xét ở các bệnh nhân biểu hiện tam chứng tăng huyết áp, rối loạn chức năng thận, và suy tim PSTMBT.

Hội chứng ngưng thở khi ngủ

Hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn thường gặp ở các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của suy tim PSTMBT (béo phì, rung nhĩ, tăng huyết áp) và suy tim PSTMG và có thể góp phần vào mức độ nặng của triệu chứng và có thể thúc đẩy tiến triển của suy tim. Ngưng thở khi ngủ do trung ương có thể xảy ra liên quan với suy tim PSTMBT nặng.

Các nguyên nhân hiếm hơn của suy tim phân suất tống máu bảo tồn

Bệnh cơ tim phì đại, bệnh cơ tim thâm nhiễm như amyloidosis, bệnh van tim, và viêm màng ngoài tim co thắt nên luôn luôn được xem xét ở các bệnh nhân trẻ mắc suy tim PSTMBT hoặc bệnh nhân với các đặc điểm gợi ý khác. Tuy nhiên, các bệnh này chiếm phần nhỏ bệnh nhân suy tim PSTMBT. Bệnh cơ tim hạn chế vô căn ở người trẻ không có các yếu tố nguy cơ có thể đại diện một nhóm riêng, đặc biệt nếu có tiền sử gia đình. Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng và hình dạng trên siêu âm ở người lớn tuổi suy tim PSTMBT có thể giống với các bệnh nhân bệnh cơ tim hạn chế. Một đánh giá quan trọng ở các bệnh nhân có bệnh ác tính trước đây được điều trị bằng xạ trị trung thất là bệnh tim do tia xạ. Tia xạ có thể gây ra tổn thương màng tim và cơ tim đồng thời, và suy tim kéo dài sau cắt màng ngoài tim thường gặp do bệnh cơ tim đồng thời. Bệnh van tim đồng thời và bệnh mạch vành sớm cũng thường gặp ở các bệnh có tiền căn xạ trị trung thất và có thể góp phần gây ra các thay đổi sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT ở các bệnh nhân có bệnh tim do tia xạ.

Bệnh nhân lớn tuổi khó thở khi gắng sức, phân suất tống máu bình thường, và tăng áp phổi

Bệnh cảnh lâm sàng phổ biến đang tăng lên ở các bệnh nhân lớn tuổi khó thở được giới thiệu đến siêu âm, khi EF bình thường và tăng áp phổi đáng kể được phát hiện. Các hướng dẫn khuyến cáo rằng mức độ nặng và nguyên nhân của tăng áp phổi cần được xác định bởi thông tim phải, và nhiều bệnh nhân lớn tuổi này tăng áp phổi do tăng áp tĩnh mạch phổi khi nghỉ hoặc gắng sức với kháng lực mạch máu phổi bình thường hoặc tăng nhẹ. Tăng áp tĩnh mạch phổi mạn tính trong suy tim có ảnh hưởng huyết động trực tiếp lên áp lực mạch máu phổi và gây ra co thắt động mạch phổi phản ứng có thể chậm hồi phục sau điều trị suy tim và giảm áp lực đổ đầy thất trái. Theo thời gian, tăng áp tĩnh mạch phổi mạn tính gây ra tái cấu trúc mạch máu phổi (bệnh mạch máu phổi sung huyết) và tăng áp phổi không thể hồi phục. Các thay đổi được mô tả rõ trong suy tim EF giảm và bệnh van tim nhẹ nhưng cũng thường xảy ra trong suy tim PSTMBT. Tỉ lệ tăng áp phổi đáng kể trong suy tim PSTMBT cao 86%, và liên quan với tỉ lệ sống còn kém hơn.

Các yếu tố thúc đẩy tình trạng mất bù cấp

Tăng huyết áp không kiểm soát, không tuân thủ chế độ ăn hoặc thuốc, rối loạn nhịp nhĩ, thiếu máu cơ tim cục bộ và các bệnh đồng mắc như nhiễm trùng, thiếu máu, hoặc các bệnh nội khoa khác thường gặp ở các bệnh nhân biểu hiện suy tim PSTMBT mất bù cấp. Ở nhiều bệnh nhân lớn tuổi sống tĩnh tại với nhiều bệnh đồng mắc, stress gây ra bởi một bệnh đồng mắc có thể thúc đẩy đợt suy tim cấp. Sau khi tình trạng suy tim hồi phục, các bệnh đồng mắc vẫn tồn tại và ảnh hưởng diễn tiến lâm sàng tiếp theo. Điều này có thể góp phần vào tỉ lệ cao tái nhập viện không do suy tim sau một đợt suy tim.

6. CHẨN ĐOÁN

Các bệnh nhân suy tim PSTMBT có các đặc điểm sinh lý bệnh tương tự với bệnh nhân suy tim EF giảm bao gồm giảm khả năng gắng sức, hoạt hóa thần kinh thể dịch, và giảm chất lượng cuộc sống. Đặc điểm lâm sàng phù hợp của suy tim PSTMBT được trình bày ở bảng 3 với sự nhấn mạnh về xác lập chẩn đoán suy tim. Có sự khác biệt tối thiểu về triệu chứng lâm sàng, dấu hiệu hoặc phát hiện hình ảnh ở các bệnh nhân suy tim với EF bình thường hoặc giảm, và không có đặc điểm lâm sàng (triệu chứng, dấu hiệu, hoặc X-quang ngực) có thể được sử dụng để phân biệt một cách tin cậy giữa hai dạng suy tim. Vì vậy, đánh giá EF bằng hình ảnh học tim được yêu cầu ở tất cả bệnh nhân suy tim mới khởi phát.  

Bảng 3 [9].  Đặc điểm lâm sàng của suy tim phân suất tống máu bảo tồn

Theo hướng dẫn của Hội Tim Mạch Hoa Kỳ và Trường Môn Tim Mạch Hoa Kỳ năm 2013 [6], suy tim phân suất tống máu bảo tồn được chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn sau:

. Các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim

. Chứng cớ của phân suất tống máu thất trái bình thường hoặc bảo tồn và

. Chứng cớ của rối loạn chức năng tâm trương có thể được xác định bằng siêu âm tim Doppler và thông tim

Siêu âm tim Doppler

Siêu âm tim Doppler toàn diện rất có giá trị trong đánh giá các bệnh nhân suy tim. Ngoài sự hiện diện của EF bình thường, các phát hiện có thể mong đợi ở bệnh nhân suy tim PSTMBT được trình bày sau đây đây và trong hình 7 và bảng 4.

Kích thước thất trái

Hầu hết bệnh nhân suy tim PSTMBT có kích thước buồng tim bình thường, mặc dù một nhóm nhỏ có thể có các mức độ lớn thất trái khác nhau.

Phì đại thất trái (Left ventricular hypertrophy – LVH)

Mặc dù suy tim PSTMBT được nghĩ xảy ra nguyên phát ở các bệnh nhân phì đại thất trái nhưng các nghiên cứu xác định kỹ lưỡng khối lượng thất trái báo cáo rằng tiêu chuẩn siêu âm tim của LVH gặp ở ít hơn 50% bệnh nhân. Các bệnh nhân suy tim PSTMBT tăng độ dày thành thất tương đối và tăng tỉ số khối lượng – thể tích, nhưng các phát hiện này thường xảy ra trong tình trạng khối lượng thất trái bình thường. Vì vậy, LVH không phải  luôn luôn hiện diện trong suy tim PSTMBT, trong đó kiểu hình tim biến đổi. Có một số chứng cớ rằng tỉ lệ PVH có thể cao hơn ở các bệnh nhân Mỹ gốc Phi.

Đánh giá chức năng tâm trương và áp lực đổ đầy trên siêu âm tim Doppler

Đánh giá chức năng tâm trương bắt đầu với đặc điểm vận tốc dòng máu qua van 2 lá. Giảm tỉ số đổ đầy tâm trương sớm so với muộn (E/A), tăng thời gian giảm tốc hoặc tăng thời gian thư giãn đồng thể tích cho thấy suy thư giãn. Tuy nhiên, khi có suy thư giãn, tăng áp lực đổ đầy sẽ cải thiện dần chênh áp qua van 2 lá và kiểu dòng van 2 lá. Đánh giá Doppler toàn diện phải được sử dụng để đánh giá chức năng tâm trương và áp lực đổ đầy. Các bệnh nhân được nghiên cứu tại các thời điểm khác nhau trong quá trình bệnh (như mất bù cấp, sau khởi đầu điều trị một đợt mất bù cấp hoặc các bệnh nhân ngoại trú ổn định) sẽ biểu hiện các kiểu đổ đầy khác nhau, bao gồm các kiểu suy thư giãn và giả bình thường hoặc đổ đầy hạn chế. Các dạng đổ đầy đó cũng được báo cáo ở các bệnh nhân suy tim EF giảm và phản ánh ảnh hưởng của áp lực đổ đầy và huyết áp và tương tác của chúng với rối loạn chức năng tâm trương lên các kiểu Doppler. Do đó tùy vào mức độ mất bù và áp lực đổ đầy và các triệu chứng khi gắng sức hoặc nghỉ, bệnh nhân suy tim PSTMBT có thể biểu hiện bất kỳ kiểu đổ đầy được liệt kê ở Hình 30-7, mặc dù kiểu đổ đầy thực sự bình thường không phổ biến. Sự tiến triển của bất thường chức năng tâm trương được đánh giá bằng siêu âm Doppler toàn diện, tương quan với các đặc điểm tâm trương đo được xâm lấn. Đánh giá Doppler toàn diện có thể mang lại các thông tin hữu ích về thư giãn, áp lực đổ đầy, và độ cứng tâm trương (gián tiếp) ở hầu hết bệnh nhân nhưng cần thu thập dữ liệu cẩn thận và giải thích thấu đáo.

Hình 7 [9].  Đánh giá rối loạn chức năng tâm trương thất trái trên siêu âm tim Doppler. A = transmitral flow velocity with atrial contraction (vận tốc dòng qua van 2 lá với co bóp nhĩ); a′ = velocity of mitral annulus motion with atrial systole (vận tốc của vận động vòng van hai lá với tâm thu nhĩ); Adur = duration of A (thời gian của A); AR = flow from left atrium to pulmonary veins during atrial contraction (dòng phụt từ nhĩ trái đến tĩnh mạch phổi trong co bóp nhĩ); ARdur = duration of AR (thời gian của AR); D = diastolic (tâm trương); DT = deceleration time (thời gian giảm tốc); E = early diastolic transmitral flow velocity (vận tốc dòng quan van hai lá đầu tâm trương); e′ = velocity of early diastolic mitral annular motion (vận tốc vận động vòng van hai lá đầu tâm trương); S = systolic (tâm thu)

Lớn nhĩ trái

Tăng kích thước hoặc thể tích nhĩ trái thường biểu hiện ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT.

Tăng áp phổi

Tăng áp tĩnh mạch phổi mạn tính có thể dẫn đến tăng áp động mạch phổi trong suy tim EF giảm, điều này có thể xảy ra trong suy tim PSTMBT, và tăng vận tốc dòng của hở van 3 lá chỉ điểm tăng áp phổi thường phổ biến ở suy tim PSTMBT.

Các phát hiện siêu âm tim Doppler khác

Rối loạn vận động vùng (với EF bảo tồn) và dãn thất phải do bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc thứ phát do quá tải áp lực mạn tính do tăng áp lực tĩnh mạch phổi mạn tính, cũng có thể hiện diện trên siêu âm tim ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Các phát hiện âm tính quan trọng khác được xem xét trên siêu âm tim bao gồm sự vắng mặt của bệnh van tim gây ra các triệu chứng suy tim, chèn ép tim hoặc co thắt màng ngoài tim và sự hiện diện của bệnh tim bẩm sinh như thông liên nhĩ hoặc các bất thường cấu trúc lan rộng hơn.

Bảng 4 [8]. Các chỉ số siêu âm thường gặp của rối loạn chức năng tâm trương thất trái

Xét nghiệm BNP và NT-proBNP

Nhiều nghiên cứu cho thấy các kết quả xét nghiệm BNP (brain natriuretic peptide) và NT-proBNP (N-terminal pro-BNP) tăng ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT so với kết quả ở các bệnh nhân không suy tim nhưng thấp hơn nồng độ ở bệnh nhân suy tim PSTMG. Nồng độ BNP thấp hơn ở các bệnh nhân béo phì, và bệnh nhân suy tim PSTMBT thường béo phì. Quan trọng hơn, tăng sức căng thành là tác nhân kích thích làm tăng sản xuất BNP. Bệnh nhân suy tim PSTMBT có hình dạng thất trái khác nhau đáng kể (buồng thất trái nhỏ hơn và thành thất trái dày hơn), sức căng thành thấp hơn nhiều trong suy tim EF giảm, thậm chí trong tình trạng áp lực tâm thu và tâm trương cao. Do đó, để chẩn đoán, BNP ít nhạy hơn phát hiện suy tim PSTMBT, đặc biệt trong các giai đoạn sớm và nhẹ hơn. Tương tự, BNP ít đặc hiệu hơn để phát hiện suy tim PSTMBT. Nồng độ BNP huyết tương bình thường tăng theo tuổi và cao hơn ở nữ. Bởi vì bệnh nhân suy tim PSTMBT lớn tuổi hơn và thường gặp ở nữ hơn so với suy tim EF giảm nên giá trị chuẩn 100 pg/mL gợi ý chẩn đoán suy tim có thể không phù hợp trong suy tim PSTMBT. Tuy nhiên, NT-proBNP có giá trị tiên lượng mạnh trong một thử nghiệm lâm sàng của các bệnh nhân suy tim PSTMBT.

Nghiệm pháp gắng sức

Nghiệm pháp gắng sức tim phổi hữu ích trong đánh giá chẩn đoán sự không dung nạp gắng sức không rõ nguyên nhân, do đó nghiệm pháp gắng sức đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán ở các bệnh nhân nghi ngờ suy tim PSTMBT. Các chỉ số khách quan của sự dung nạp gắng sức đều giảm tương tự ở suy tim EF giảm hoặc bảo tồn với cùng một mức độ nặng trên lâm sàng. Tăng huyết áp khi gắng sức có thể gây ra rối loạn chức năng tâm trương phụ thuộc tải, và sự nhận biết và điều trị tăng huyết áp do gắng sức quan trọng trong điều trị suy tim PSTMBT. Nghiệm pháp gắng sức cũng cho phép đánh giá đáp ứng tần số tim đối với gắng sức. Trong khi các khuyến cáo trước đây tập trung vào tiềm năng sử dụng các thuốc giảm tần số tim để cho phép thời gian đổ đầy tâm trương dài hơn ở các bệnh nhân suy thư giãn, các nghiên cứu gần đây đề nghị rằng sự mất khả năng tăng nhịp tim cũng tương đối phổ biến (cao hơn 20%) ở bệnh nhân suy tim PSTMBT (mặc dù không phổ biến hơn suy tim EF giảm), thậm chí khi không điều trị ức chế beta. Nghiệm pháp gắng sức cũng có thể phát hiện sự hoạt động kém và hạn chế hô hấp để giải thích tình trạng khó thở ở bệnh nhân có các triệu chứng suy tim và EF bình thường.

Mộ số đặc điểm so sánh giữa suy tim phân suất tống máu bảo tồn và suy tim phân suất tống máu giảm được trình bày ở bảng giúp cho chứng ta có cái nhìn tổng quan về hai dạng suy tim này.

Bảng 5 [11]. So sánh suy tim PSTMBT và suy tim PSTMG

7. ĐIỀU TRỊ

Nhìn chung, điều trị suy tim PSTMBT có hai mục tiêu. Mục tiêu đầu tiên là điều trị hội chứng suy tim – làm giảm sung huyết tĩnh mạch phổi khi nghỉ hoặc gắng sức và loại trừ các yếu tố thúc đẩy. Mục tiêu thứ hai là giải quyết các yếu tố gây ra rối loạn tâm trương hoặc các rối loạn dẫn đến suy tim PSTMBT. Cả chiến lược dùng thuốc và không dùng thuốc có thể được sử dụng để đạt những mục tiêu này. Các chiến lược điều trị hiện tại đối với suy tim PSTMBT chủ yếu dựa vào các cơ chế sinh lý bệnh và ngoại suy từ các chiến lược đã được chứng minh trong suy tim với EF giảm.

Điều trị không dùng thuốc

Các biện pháp chung có thể sử dụng trong điều trị các bệnh nhân suy tim PSTMBT mạn không khác với các bệnh nhân suy tim EF giảm. Điều trị không dùng thuốc bao gồm theo dõi cân nặng mỗi ngày, chú ý chế độ ăn và lối sống, giáo dục bệnh nhân, và theo dõi sát. Ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT, kiểm soát huyết áp tích cực, nhịp tim nhanh, và các yếu tố thúc đẩy suy tim mất bù nên được nhấn mạnh. Vai trò của tập luyện gắng sức ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT cũng nên được khám phá. Mặc dù không có đầy đủ các thử nghiệm lâm sàng với các kết cục thích hợp, như tăng tuổi thọ, giảm triệu chứng, hoặc cải thiện chất lượng cuộc sống để chứng minh lợi ích của tập luyện gắng sức ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT một cách hoàn toàn nhưng vài nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm đã cho thấy rằng tập luyện gắng sức sẽ có lợi cho các bệnh nhân.

Điều trị nội khoa và ngoại khoa

Ngược lại với điều trị suy tim EF giảm, thông tin hướng dẫn điều trị dùng thuốc đối với các bệnh nhân suy tim PSTMBT còn thiếu. Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu lâm sàng và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng được đánh giá dưới đây.

Các nghiên cứu lâm sàng

Các nghiên cứu nhỏ có đối chứng đã được thực hiện với các thuốc suy tim chuẩn khác nhau ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Các thuốc được sử dụng bao gồm ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin, ức chế beta, và ức chế canxi. Tuy nhiên, các thử nghiệm này nhỏ hoặc có các kết quả chưa thể kết luận.

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

Thử nghiệm DIG (Digitalis Investigation Group) bao gồm một nhóm nhỏ bệnh nhân suy tim PSTMBT. Ở nhóm suy tim PSTMBT, digoxin không thay đổi kết cục chính của nhập viện vì suy tim hoặc tử vong tim mạch (Hình 8A) nhưng làm giảm nhập viện vì suy tim. Không may là tổng số lần nhập viện do tim mạch không giảm vì tăng tỉ lệ nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, phủ nhận hoàn toàn tác dụng có lợi của giảm nhập viện vì suy tim.

Hình 8 [5],[10],[15].  Phân tích Kaplan-Meier đối với kết cục chính trong thử nghiệm DIG(Digitalis Investigation Group)ở phân nhóm Suy tim PSTMBT (A), Thử nghiệm CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Morbidity and Mortality)- Preserved (B), thử nghiệm I-PRESERVE (Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction)(C), và thử nghiệm PEP-CHF (perindopril in elderly people with chronic heart failure)(D).CI = confidence interval(khoảng tin cậy); HR = hazard ratio(tỉ số nguy cơ).

Trong thử nghiệm CHARM-Preserve, các bệnh nhân suy tim với EF cao hơn 40% được phân ngẫu nhiên vào nhóm candesartan (một loại thuốc ức chế thụ thể angiotensin) hoặc giả dược ngoài điều trị chuẩn.  Ít bệnh nhân hơn trong nhóm candesartan so với nhóm giả dược đạt kết cục chính tử vong tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim, một phát hiện đạt ý nghĩa thống kê chỉ sau khi điều chỉnh sự khác biệt không đáng kể về các đặc điểm ban đầu (Hình 8B).

Thử nghiệm I-PRESERVE kiểm tra ức chế thụ thể angotensin irbesartan ở 4128 bệnh nhân ít nhất 60 tuổi, suy tim NYHA II, III hoặc IV và EF ít nhất 45%. Tổ hợp kết quả chính là tử vong do bất kỳ nguyên nhân hoặc nhập viện do nguyên nhân tim mạch (suy tim, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, rối loạn nhịp hoặc đột quỵ). Các kết cục phụ bao gồm tử vong do suy tim hoặc nhập viện vì suy tim, tử vong do bất kỳ nguyên nhân và do các nguyên nhân tim mạch, và chất lượng cuộc sống. Irbesartan không có ảnh hưởng lên bất kỳ các chỉ số kết quả xác định trước (Hình 8C).

Trong thử nghiệm PEP-CHF, các bệnh nhân lớn hơn 70 tuổi, suy tim mạn và EF bình thường hoặc gần bình thường được phân ngẫu nhiên vào nhóm perindopril (ức chế thụ thể) hoặc giả dược. Kết cục chính là tổ hợp tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện vì suy tim. Cả tỉ lệ nhận vào và biến cố thấp hơn dự đoán, và có một tỉ lệ cao ngừng điều trị mù, đổi chéo sang sử dụng ức chế men chuyển nhãn mở ở cà hai nhóm. Các yếu tố này làm hạn chế độ mạnh của nghiên cứu, không cho thấy sự giảm kết cục chính có ý nghĩa (Hình 8D). Một số khuynh hướng có lợi về giảm nhập viện vì suy tim được quan sát tại thời điểm 1 năm khi tỉ lệ điều trị đổi chéo thấp hơn.

Thử nghiệm SENIORS kiểm tra hiệu quả của ức chế chọn lọc beta1 nebivolol ở các bệnh nhân suy tim. Nebivolol cũng có các đặc tính dãn mạch được xem liên quan với ảnh hưởng đến phóng thích nitric oxide. Thử nghiệm này không giới hạn đối với các bệnh nhân EF bình thường. Có sự giảm trung bình nhưng có ý nghĩa kết cục chính tử vong do mọi nguyên nhân hoặc nhập viện do nguyên nhân tim mạch. Phân tích dưới nhóm xác định trước ở các bệnh nhân EF dưới 35% so với lớn hơn 35% không phát hiện bất kỳ khuynh hướng làm giảm lợi ích ở những bệnh nhân EF cao hơn. Không may, có rất ít bệnh nhân EF cao hơn 50% trong thử nghiệm.

Nghiên cứu suy tim tâm trương Hong Kong phân ngẫu nhiên 150 bệnh nhân suy tim PSTMBT (EF > 45%) vào nhóm lợi tiểu đơn thuần, lợi tiểu cộng irbesartan hoặc lợi tiểu cộng ramipril. Đánh giá chất lượng cuộc sống, nghiệm pháp đi bộ 6 phút, và siêu âm tim doppler được thực hiện vào thời điểm ban đầu, 12, 24, và 52 tuần. Điểm số chất lượng cuộc sống và nghiệm pháp đi bộ 6 phút tăng tương đương, và tỉ lệ nhập viện tương đương ở cả ba nhóm. Sự cải thiện các chỉ số tâm thu và tâm trương trên Doppler và nồng độ NT-proBNP chỉ thấy ở nhóm irbesartan và ramipril.

Các điều trị đang thử nghiệm

Một số các thử nghiệm đang tiến hành về suy tim PSTMBT đang kiểm tra các chiến lược điều trị mới, bao gồm thuốc kháng endothelin, kháng aldosterone (thử nghiệm TOPCAT), sildenafil (thử nghiệm RELAX), tạo nhịp nhĩ (thử nghiệm RESET), và các dụng cụ kiểm soát phản xạ áp lực (thử nghiệm suy tim tâm trương Rheos) (Xem www.cinicaltrials.com)…

Các tiến bộ gần đây về sinh lý bệnh của suy tim PSTMBT đã mang lại vai trò cho các chiến lược điều trị mới. Trong số đó là các thuốc làm tăng tín hiệu cGMP ở tế bào. Các peptide bài natri niệu và NO đều làm tăng tổng hợp cGMP, hoạt hóa proteinkinase phụ thuộc cGMP (PKG). Một số yếu tố dịch mã quan trọng và protein cơ liên quan tín hiệu phì đại, thư giãn và độ cứng tâm trương, và giãn mạch được cải thiện bởi phosphoryl hóa phụ thuộc PKG, gợi ý các thuốc này có thể có lợi trong suy tim PSTMBT.

Ức chế phosphodiesterase 5 (PDE5I) làm tăng nồng độ cGMP bằng cách ức chế sự dị hóa.  PDE5I tăng kích hoạt giao cảm, giảm độ cứng tâm thất-mạch máu, đối kháng sự tái cấu trúc buồng tim thích nghi kém, cải thiện chức năng nội mô, giảm kháng lực mạch máu phổi, và có thể tăng đáp ứng thận với peptide bài natri niệu. PDE5I sildenafil đang được kiểm tra trong thử nghiệm RELAX, đánh giá ảnh hưởng của PDE5I lên dung tích gắng sức, chức năng hoạt động và hình dạng và chức năng tâm thất.

Ức chế nitric oxide synthase (NOS) là một yếu tố đóng góp quan trọng đối với tái cấu trúc buồng tim đồng tâm bệnh lý và rối loạn chức năng tâm trương ở các mô hình động vật của suy tim ngoài việc gây ra rối loạn chức năng nội mô. Ức chế nitric oxide synthase một phần do mất oxy hóa đồng yếu tố, tetrahydrobopterin (BH4). Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã cho thấy sử dụng BH4 ở các mô hình động vật làm giảm phì đại do quá tải áp lực, xơ hóa, ức chế nitric oxide synthase, và stress oxy hóa, trong khi cải thiện chức năng tâm thu và tâm trương. Tăng chức năng cGMP với peptide bài natri niệu hoặc nitroglycerin cũng có thể làm giảm tình trạng tăng áp lực đổ đầy thất trái khi gắng sức.

Aldosterone đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của độ cứng mạch máu và rối loạn chức năng nội mô. Một thử nghiệm đối chứng không giả dược, nhãn mở ghi nhận sự cải thiện khả năng gắng sức và tỉ số E/E’ ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT được điều trị bằng spironolactone. Kháng aldosterone đang được nghiên cứu trong suy tim PSTMBT ở Hoa Kỳ và châu Âu. Ức chế rho-kinase như fasudil và Y-27362 có đặc tính dãn mạch và chứng minh khả năng giảm tái tiến triển của tái cấu trúc phì đại ở mô hình động vật suy tim. Ức chế 3-hydroxymộthylglutaryl-coenzyme A reductase cũng ức chế tín hiệu rho-kinase, và một báo cáo hàng loạt ca sử dụng statin cho thấy cải thiện kết cục ở suy tim PSTMBT trong khi các điều trị suy tim thường quy khác như ức chế men chuyển, ức chế beta không cải thiện.

Các thuốc làm giảm tần số tim đã được khuyến cáo trong suy tim PSTMBT để tăng thời gian đổ đầy tâm trương nhưng làm chậm tần số tim trong trường hợp nhịp tim không nhanh chỉ kéo dài thời kỳ đẳng tâm trương mà không kéo dài dòng van 2 lá. Các nghiên cứu gần đây cho thấy mất khả năng tăng nhịp tim khi gắng sức thưởng gặp ơ suy tim PSTMBT. Thực ra, trong tình trạng giảm dự trữ tâm thu và tâm trương, dự trữ chronotropic có thể là cơ chế duy nhất điều chỉnh cung lượng tim khi gắng sức, mặc dù lo lắng rằng khả năng tăng thư giãn không đầy đủ với nhịp nhanh có thể hạn chế đáp ứng cung lượng tim. Các câu hỏi này cần nhiều nghiên cứu hơn nữa. Tác dụng của tạo nhịp nhĩ trong suy tim PSTMBT đang được đánh giá trong thử nghiệm RESET, nhưng số bệnh nhân nhận vào thấp hơn mục tiêu và nghiên cứu bị chấm dứt tài trợ. Một nghiên cứu khác kiểm tra hiệu quả của ức chế kênh If ivabradine trong suy tim PSTMBT, một thuốc làm chậm tần số tim. Rối loạn thần kinh tự chủ thường gặp ở suy tim PSTMBT, và tăng trương lực phó giao cảm qua kích thích xoang cảnh được đề nghị là một phương pháp điều trị, nhưng chưa có dữ liệu nghiên cứu. Mất đồng bộ phổ biến trong suy tim PSTMBT nhưng không có chậm dẫn truyền điện học như trong suy tim PSTMG nên vẫn chưa rõ điều trị tái đồng bộ có thể đóng vai trò trong suy tim PSTMBT.

Đại phân tử titin là yếu tố quyết định chính của sự co tế bào cơ tim thụ động. Độ cứng của titin có thể được cải thiện bởi sự biểu hiện của các đồng phân, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện các vị trí phosphoryl hóa titin PKG có thể điều hòa độ cứng titin. Độ cứng buồng tim cũng được thay đổi bởi chất nền ngoại bào – bao gồm các thay đổi định tính và định lượng collagen. Alagebrium chloride (ALT-711) là một hợp chất lý tưởng phá vỡ các liên kết chéo glucose và cải thiện sự chun giãn tâm thất và động mạch ở động vật và làm giảm huyết áp và độ cứng mạch máu ở người tăng huyết áp. Một thử nghiệm nhỏ nhãn mở phát hiện rằng ALT-711 giảm khối lượng thất trái và cải thiện đổ đầy tâm trương. Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (TGF-β) là một cytokine tiền viêm, và truyền kháng thể trung hòa TGF-β ở mô hình chuột bị quá tải áp lực cho thấy làm giảm xơ hóa và rối loạn chức năng tâm trương. Các tiến bộ mới trong MRI tim cho phép quan sát và xác định xơ hóa cơ tim do rối loạn chức năng tâm trương, cung cấp một chỉ số kết quả tiềm năng cho các thử nghiệm nhắm vào tình trạng xơ hóa.

Rối loạn chức năng dự trữ tâm thu và tâm trương trong suy tim PSTMBT có thể liên quan đến bất thường năng lượng của tế bào cơ tim. Các điều trị lý tưởng nhắm vào sự sử dụng cơ chất năng lượng cũng đang được tiến hành. Thuốc chống đau ngực ranolazine ức chế dòng natri đi vào, do đó làm giảm canxi nội bào, cũng được đề nghị là một điều trị tiềm năng cho suy tim PSTMBT mặc dù chưa có dữ liệu ở người.

Các khuyến cáo điều trị hiện tại

Các khuyến cáo điều trị bệnh nhân suy tim PSTMBT được liệt kê trong bảng 28G-9 trong hướng dẫn của ACC/AHA năm 2013. Ngoài ra, quan trọng là điều trị tích cực các bệnh đồng mắc khác và các yếu tố nguy cơ, như đái tháo đường, tăng lipid máu, rối loạn chức năng thận, và bệnh mạch máu thận. Một nghiên cứu hồi cứu cho thấy statin, không phải ức chế beta, ức chế men chuyển, hoặc ức chế canxi liên quan với cải thiện sống còn ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT. Cho đến khi nhiều thử nghiệm lâm sàng hơn được thực hiện ở các bệnh nhân suy tim PSTMBT, các khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm và lợi ích chưa chắc chắn phải được xem xét.

Bảng 6 [6]. Các khuyến cáo điều trị suy tim PSTMBT

Các triển vọng tương lai

Thông tin tốt hơn về sự thay đổi các đặc điểm và kết quả theo vùng và dân tộc của các bệnh nhân suy tim PSTMBT cần có. Cần có hiểu biết tốt hơn về các giai đoạn sớm hơn của hội chứng suy tim phân suất tống máu bảo tồn (khi điều trị có thể hiệu quả hơn). Cần hiểu biết tốt hơn về cách rối loạn chức năng tâm trương và các yếu tố góp phần khác tương tác gây ra hội chứng suy tim PSTMBT bởi vì nó có thể là điều trị đa năng duy nhất có lợi ích. Cần xem xét cẩn thận mục tiêu điều trị và kết quả thử nghiệm lâm sàng. Kết cục tử vong có thể ít thích hợp ở các bệnh nhân lớn tuổi, trong đó tử vong có thể do các bệnh đồng mắc, và các kết cục như cải thiện chức năng dự trữ, khả năng gắng sức, chất lượng cuộc sống, và giảm sử dụng nguồn lực y khoa có thể là các kết cục ý nghĩa hơn ở một số dân số bệnh nhân. Tác dụng điều trị tiềm năng của ức chế beta vẫn còn không chắc mặc dù có kết quả từ thử nghiệm SENIORS, và nên có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Các lo lắng vẫn còn về chẩn đoán quá mức hoặc bỏ sót suy tim PSTMBT, và cần các công cụ chẩn đoán tốt hơn  đặc biệt thay thế tình trạng huyết động khi nghỉ và gắng sức bởi vì các dấu ấn sinh học còn hạn chế giá trị. Cần nhiều nghiên cứu trên người và mô hình động vật thích hợp để xác định cơ chế ảnh hưởng tái cấu trúc tim và chức năng tâm trương ở người lớn tuổi. Hầu hết các nghiên cứu cơ bản được thực hiện ở loài gặm nhấm nhỏ, và các quan sát này có thể hoặc không thể phù hợp với hội chứng này, trong đó tương tác giữa tuổi và bệnh tim mạch đóng vai trò rõ ràng.

8.  KẾT LUẬN

Suy tim phân suất tống máu bảo tồn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn và đang gia tăng, hiện tại chiếm một nửa bệnh nhân suy tim. Mặc dù có những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh nhưng chưa có các điều trị hiệu quả được chứng minh. Các tiến bộ  về chẩn đoán, đánh giá hình ảnh và xâm lấn cho phép chẩn đoán chính xác hơn và sớm hơn, do đó điều trị có thể thực hiện sớm hơn trong tiến trình bệnh, mang lại hiệu quả cao hơn. Trong khi có những tiến bộ quan trọng trong hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh huyết động và tế bào của các cơ chế tâm trương và không do tâm trương, các nghiên cứu trong tương lai cần nhanh chóng xác định các biện pháp điêu trị giải quyết các bất thường sinh lý bệnh này để làm giảm đáng kể sự bùng phát của bệnh suất và tử suất do suy tim phân suất tống máu bảo tồn gây ra.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, etal. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: The ancillary digitalis investigation group trial. Circulation 2006;114:397.
2.    Barry A. Borlaug, Walter J. Paulus. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011; 32: 670-679.
3.    Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, etal. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006; 355:260.
4.    Ceia F, Fonseca C, Mota T, etal. Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: The EPICA study. Eur J Heart Fail 2002;4:531.
5.    Cleland JG, Tendera M, Adamus J, etal: The perindopril in elderly people with chronic heart failure [PEP-CHF] study. Eur Heart J 2006;27:2338.
6.    Clyde W. Yancy, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guideline. Circulation 2013; 128: e240-e327.
7.    Henkel DM, Redfield MM, Weston SA, etal: Death in heart failure: A community perspective. Circ Heart Fail 2008; 1:91.
8.    John J.V. Mc Murray, et al. ESC guideline for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2013. Eur Heart J 2013;33:1787-1847.
9.    Maraget M. Redfield. Heart failure with normal ejection fraction. Braunwalds Heart Diseas: A textbook of cardiovascular medicine 2012, 9th edition.
10.    Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, etal: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med.2008; 359:2456.
11.    Michael M. Givertz, et al. Clinical aspects of heart failure; pulmonary edema; high-output heart failure. Braunwalds Heart Diseas: A textbook of cardiovascular medicine 2005, 7th edition.
12.    Owan T, Hodge D, Herges D, etal: Heart failure with preserved ejection fraction: Trends in prevalence and outcomes. N Engl J Med 2006;355:308.
13.    Owan T, Hodge D, Herges D, etal: Heart failure with preserved ejection fraction: Trends in prevalence and outcomes. N Engl J Med 2006;355:308.
14.    Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, etal: Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: Appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003; 289:194.
15.    Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, etal: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: The CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777.