Sự tuân thủ điều trị ở bệnh nhân bệnh mạch vành

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY

Khoa Nội Tim Mạch, Bệnh viện Chợ Rẫy

Bộ môn Nội Tổng Quát, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

1. GÁNH NẶNG CỦA BỆNH MẠCH VÀNH

Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong và tàn tật hàng đầu trên thế giới cả ở những nước thu thập thấp – trung bình và các nước thu nhập cao [1]. Trong 55,9 triệu trường hợp tử vong toàn cầu vào năm 2012, 17,5 triệu (31%) người tử vong do bệnh tim mạch và chiếm 14% gánh nặng bệnh tật toàn cầu (393,8 triệu năm sống hiệu chỉnh theo tàn tật [DALYs]) [2,3]. Sự phát triển bệnh mạch vành (BMV) xảy ra do ảnh hưởng chung của các yếu tố nguy cơ thay đổi được và không thay đổi được. Các yếu tố này bao gồm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, thừa cân và béo phì, đái tháo đường, lối sống tĩnh tại, hút thuốc lá, rượu và/hoặc sử dụng nhiều muối, tiền sử gia đình tăng huyết áp và bệnh tim mạch sớm, tuổi, giới tính (nam), và các yếu tố tâm lý như lo âu và trầm cảm [24].

Bệnh mạch vành là loại bệnh tim phổ biến nhất. Trên thế giới, BMV là nguyên nhân tử vong hàng đầu và được dự đoán vẫn còn như vậy trong 20 năm tới [4]. Bệnh mạch vành là nguyên nhân tiên phát của tử vong ở các nước phát triển nhưng cũng đang trở thành vấn đề chính ở các nước đang phát triển [5]. Cùng với bệnh mạch máu não, BMV chiếm 64% tử vong do tim mạch [6]. Mỗi năm, khoảng 3,8 triệu nam và 3,4 triệu nữ tử vong do BMV [7]. Vào năm 2020, bệnh lý này được ước đoán sẽ gây ra tổng cộng 11,1 triệu trường hợp tử vong toàn cầu [5]. Trong Liên minh châu Âu, BMV là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất. Một trong năm đến một trong bảy phụ nữ tử vong do BMV. Ở nam giới, BMV gây ra một trong bốn đến một trong sáu tất cả trường hợp tử vong [6].

Tỉ lệ hiện mắc và mới mắc của BMV khó đánh giá vì bệnh biểu hiện nhiều mặt và số lượng thay đổi giữa các nghiên cứu phụ thuộc vào định nghĩa được sử dụng. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mới mắc trung bình hiệu chỉnh theo tuổi của BMV trên 1.000 người-năm là 12,5 đối với nam Da Trắng, 10,6 đối với nam Da Đen và 4,0 đối với nữ Da Trắng [8]. Theo thống kê của Hội Tim Hoa Kỳ, BMV gây ra khoảng 1/7 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ vào 2011. Khoảng mỗi 34 giây, một người Mỹ có biến cố mạch vành, và khoảng mỗi phút 24 giây, một người Mỹ sẽ tử vong do biến cố mạch vành [9]. Đau thắt ngực ổn định là biểu hiện chính ở các bệnh nhân BMV. Tỉ lệ hiện mắc của đau thắt ngực trong các nghiên cứu dựa vào dân số tăng theo tuổi ở cả hai giới từ 5-7% ở nữ 45-64 tuổi đến 10-12% ở nữ 65-84 tuổi và từ 4-7% ở nam 45-64 tuổi đến 12-14% ở nam 65-84 tuổi. Điều thú vị là đau thắt ngực phổ biến ở nữ trung niên hơn nam có thể do tỉ lệ hiện mắc cao hơn của BMV chức năng như đau thắt ngực do vi mạch ở nữ, trong khi điều ngược lại xảy ra ở người cao tuổi. Tỉ lệ tử vong ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định thay đổi từ 0,9 đến 1,4% mỗi năm với tỉ lệ mới mắc hàng năm của NMCT không tử vong từ 0,5% đến 2,6% [10].Ngoài gánh nặng về tử vong, BMV là nguyên nhân hàng đầu của bệnh suất và suy giảm chất lượng cuộc sống. Điều này làm BMV trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng chính, gây ra chi phí kinh tế lớn.

2. THỰC TRẠNG TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH

Mục tiêu điều trị chính ở bệnh nhân BMV là giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và phòng ngừa các biến cố tim mạch. Tỉ lệ bệnh nhân BMV không tuân thủ điều trị thậm chí cao trong thời gian ngắn sau nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp. Điều đó được ghi nhận qua nghiên cứu của Mathews R và cs. trên 7.425 bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp mạch vành qua da tại 216 bệnh viện ở Hoa Kỳ tham gia nghiên cứu TRANSLATE-ACS [11]. Thang điểm Morisky được sử dụng để đánh giá sự tuân thủ thuốc tim mạch tại thời điểm 6 tuần sau NMCT và phân tầng bệnh nhân thành nhóm tuân thủ cao (8 điểm), trung bình (6-7 điểm) và thấp (< 6 điểm). Sự tuân thủ trung bình và thấp lần lượt được ghi nhận là 25% và 4%. Dấu hiệu trầm cảm và khó khăn về tài chính do chi phí thuốc có liên quan độc lập với khả dĩ không tuân thủ thuốc cao hơn. Các bệnh nhân có thể tuân thủ tại thời điểm 6 tuần nhiều hơn nếu được hẹn theo dõi trước xuất viện và nhân viên y tế giải thích các tác dụng phụ tiềm tàng của thuốc. Tỉ lệ tuân thủ thuốc thấp có thể liên quan với nguy cơ tử vong/tái nhập viện 3 tháng cao hơn (HR hiệu chỉnh 1,35; KTC 95% 0,98-1,87) mặc dù không đạt ý nghĩa thống kê.

Một nghiên cứu quan sát, hồi cứu sử dụng hồ sơ thanh toán y khoa và dược khoa từ một tổ chức chăm sóc sức khỏe lớn ở Đông Bắc Hoa Kỳ được tiến hành để đánh giá thời gian điều trị chẹn beta và ức chế men chuyển (UCMC) trong vòng 24 tháng sau NMCT [12]. Những người tham gia có hồ sơ thanh toán nội trú vì NMCT khởi trị chẹn beta (N=499) hoặc UCMC (N=526). Thời gian từ khi khởi trị đến ngưng điều trị được tính dựa vào hồ sơ thanh toán dược. Tỉ lệ ngưng UCMC cao: 7% ngưng trong vòng 1 tháng, 22% tại thời điểm 6 tháng, 32% tại thời điểm 1 năm và 50% tại thời điểm 2 năm. Tỉ lệ ngưng chẹn beta là 6% trong vòng 30 ngày đầy tiên, 18% tại thời điểm 6 tháng; 28% tại thời điểm 1 năm và 47% tại thời điểm 2 năm. Đối với chẹn beta, nguy cơ ngưng điều trị cao nhất ở nam và đến từ khu vực thu nhập thấp; các bệnh nhân đồng mắc tăng huyết áp và bệnh động mạch ngoại biên ít có khả năng ngưng điều trị hơn. Các yếu tố này không liên quan với ngưng điều trị UCMC. Nghiên cứu này cho thấy nhiều bệnh nhân không duy trì các thuốc phòng ngừa thứ phát sau NMCT cấp.

Michael Ho và cs. tiến hành nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của sự không tuân thủ điều trị đối với các kết cục gồm tử vong do tim mạch, nhập viện do tim mạch và thủ thuật tái thông mạch máu ở những bệnh nhân BMV [13]. Đây là một nghiên cứu hồi cứu trên 15.767 bệnh nhân BMV. Sự tuân thủ thuốc được tính theo tỉ lệ ngày được chi trả đơn thuốc chẹn beta, UCMC và statin. Phân tích hồi quy Cox đa biến đánh giá mối liên quan giữa sự không tuân thủ và các kết cục hiệu chỉnh theo đặc điểm dân số và lâm sàng trong thời gian trung vị 4,1 năm. Tỉ lệ không tuân thủ thuốc là 28,8% đối với chẹn beta; 21,6% đối với UCMC và 26,0% đối với statin. Trong phân tích không hiệu chỉnh, sự không tuân thủ mỗi nhóm thuốc có liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch nhiều hơn. Trong phân tích đa biến, sự không tuân thủ vẫn còn liên quan có ý nghĩa với tăng tử vong do mọi nguyên nhân đối với chẹn beta (HR 1,50; KTC 95% 1,33-1,71), UCMC (HR 1,74; KTC 95% 1,52-1,98) và statin (HR 1,85; KTC 95% 1,63-2,09). Sự không tuân thủ điều trị cũng liên quan với tăng nguy cơ nhập viện do tim mạch và thủ thuật tái thông mạch máu. Nghiên cứu này cho thấy sự không tuân thủ với các thuốc tim mạch thường xảy ra trong thực hành lâm sàng và liên quan với nhiều kết cục bất lợi. Do đó sự không tuân thủ thuốc nên là mục tiêu để can thiệp cải thiện chất lượng  nhằm tối ưu hóa kết cục ở bệnh nhân BMV.

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Võ Thị Dễ trên 514 bệnh nhân được đặt stent động mạch vành tại Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh trong 2 năm 2008-2009 cho thấy tỉ lệ bệnh nhân tuân thủ dùng thuốc lần lượt là aspirin 88,6%; clopidogrel 86,4%; chẹn beta 87,4%; UCMC/chẹn thụ thể angiotensin 87,4%; thuốc điều trị rối loạn lipid máu (statin/fibrates) 79,4% [14].  Ngoài ra, tỉ lệ bệnh nhân thực hiện một số biện pháp không dùng thuốc là 51,1% bệnh nhân ngưng hút thuốc lá và 66,9% bệnh nhân thực hiện hoạt động thể lực có chủ đích (tập thể dục hay chơi thể thao).

Nhìn chung, nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự tuân thủ thuốc thấp ở những cá nhân có nguy cơ tim mạch cao và ở những bệnh nhân bệnh tim mạch, dẫn đến các kết cục nặng hơn và chi phí chăm sóc y tế cao hơn. Chi phí kinh tế không chỉ bao gồm chi phí thuốc mà còn bao gồm chi phí tăng thêm từ nhu cầu chăm sóc y tế nếu sức khỏe suy giảm (như nhập viện) hoặc tử vong.

3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SỰ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ

Sự suy giảm sức khỏe của dân số và tăng tỉ lệ hiện mắc các bệnh mạn tính là các vấn đề toàn cầu mà nguyên nhân có nhiều yếu tố và phức tạp. Sự lan rộng của các thói quen dinh dưỡng kém, béo phì, lối sống tĩnh tại và tăng huyết áp đang gia tăng góp phần vào sự phát triển của dịch bệnh tim mạch. Dữ liệu gần đây về tỉ lệ tuân thủ với điều chỉnh lối sống và tuân thủ các thuốc kê đơn đáng cảnh báo. Trung bình hơn 50% bệnh nhân quyết định từ bỏ điều trị và mục tiêu cải thiện thói quen (ngưng hút thuốc lá, giảm cân hoặc tham gia hoạt động thể lực) được thực hiện với tỉ lệ tương đương hoặc thấp hơn [15].

Lý do tuân thủ kém là đa yếu tố. Tổ chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization [WHO]) đã phân loại các lý do của sự không tuân thủ điều trị thành năm nhóm lớn gồm các yếu tố liên quan hệ thống y tế, tình trạng bệnh, bệnh nhân, điều trị và kinh tế xã hội như trình bày ở bảng 1 [16].

Bảng 1. Lý do không tuân thủ điều trị theo Tổ chức Y Tế Thế Giới

Chế độ dùng thuốc phức tạp có thể là lý do đặc biệt quan trọng của sự không tuân thủ ở những cá nhân với bệnh mạn tính, không triệu chứng hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, thiếu động lực và hiểu biết rõ ràng về chế độ điều trị [17]. Các bệnh mạn tính thường cần sử dụng nhiều thuốc dài hạn trong khi tăng nguy cơ không tuân thủ điều trị và lo ngại về tính an toàn.

Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu dựa vào dân số liên kết với bệnh viện, các hệ thống thông tin y tế ngoại trú và dược ở Valencia, Tây Ban Nha, đánh giá sự tuân thủ các thuốc phòng ngừa thứ phát thường được kê đơn, các yếu tố liên quan sự tuân thủ và thay đổi giữa các vùng cung cấp y tế trong nhóm bệnh nhân sống còn sau hội chứng mạch vành cấp (n = 7.642) [18]. Sự tuân thủ thuốc được đánh giá bằng cách xác định tỉ lệ số ngày dùng thuốc đối với mỗi nhóm điều trị (thuốc kháng tiểu cầu, chẹn beta, chẹn hệ renin-angiotensin và statin) trong 9 tháng sau xuất viện (sống còn sau nhập cấp cứu vì hội chứng mạch vành cấp). Các bệnh nhân tuân thủ hoàn toàn được định nghĩa là điều trị đủ hơn 75% thời gian theo dõi (PDC75). PDC75 đạt được ở 69,9% bệnh nhân sử dụng thuốc kháng tiểu cầu, 43,3% sử dụng chẹn beta, 45,4% sử dụng chẹn hệ renin-angiotensin và 58,8% sử dụng statin. Khoảng 18% bệnh nhân không đạt PDC75 với bất kỳ thuốc nào trong khi 47,6% đạt PDC75 với ba hoặc nhiều hơn các nhóm thuốc điều trị. Các yếu tố liên quan sự không tuân thủ là lớn tuổi, phụ nữ, đồng chi trả, sinh ở nước ngoài và nhiều bệnh đồng mắc (ngoại trừ tăng huyết áp và tăng lipid máu có liên quan nghịch, đái tháo đường và bệnh ngoại biên liên quan không có ý nghĩa).

Một nghiên cứu cắt ngang mô tả của Nguyễn Thị Thanh Tâm, Nguyễn Văn Lưu và Phạm Thị Thu Hương trên 260 người bệnh điều trị ngoại trú sau can thiệp động mạch vành qua da tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương từ tháng 1/2017 đến tháng 8/2018 [19] cho thấy tỉ lệ người bệnh tuân thủ điều trị chung đạt 76,2%. Một số yếu tố có liên quan đến tuân thủ điều trị là trình độ học vấn (OR = 13,7), nghề nghiệp (OR= 2,8), thu nhập (OR = 4,5), tình trạng trầm cảm (OR = 4,1), tình trạng tái khám định kỳ (OR = 4,6) và kiến thức về bệnh mạch vành của người bệnh (OR = 6,6). Theo nghiên cứu của Võ Thị Dễ, các lý do bệnh nhân BMV không tuân thủ điều trị là nhận thức chưa đúng (25,3%), vấn đề chi phí (22,2%), tác dụng phụ (17,2%), điều trị bệnh khác (17,2%) và lý do khác (18,1%) [14].

4. GIẢI PHÁP CẢI THIỆN SỰ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH

Nhìn chung, sự tuân thủ điều trị tỉ lệ nghịch với số lượng liều thuốc được kê đơn. Chế độ liều đơn giản hơn có liên quan với sự tuân thủ tốt hơn đối với nhiều nhóm thuốc điều trị [20]. Chứng cứ cho thấy giảm nhu cầu liều lượng là tiếp cận duy nhất hiệu quả nhất để tăng cường sự tuân thủ thuốc [17]. Một tổng quan hệ thống gần đây chứng minh rằng một số loại can thiệp hành vi và thông tin có hiệu quả cải thiện sự tuân thủ trong một số bệnh nội khoa mạn tính; tuy nhiên, giảm nhu cầu liều lượng đơn thuần dẫn đến tác dụng mạnh nhất (mức độ ảnh hưởng [effect size: ES] 0,89 – 1,20) so với các can thiệp khác như theo dõi và phản hồi lặp lại (ES 0,27 – 1,2), thông tin đa chiều (ES 0,35 – 1,13) và can thiệp hành vi phối hợp (ES 0,43 – 1,20) [21]. Chứng cứ cho thấy rằng liệu pháp viên phối hợp giảm nguy cơ sự không tuân thủ thuốc so với điều trị phối hợp viên rời trong nhiều bệnh gồm BMV [22]. Hơn nữa, bằng cách cải thiện sự tuân thủ so với điều trị phối hợp viên rời và phòng ngừa tỉ lệ biến cố tim mạch do cải thiện sự tuân thủ, liệu pháp viên phối hợp có thể mang lại chiến lược điều trị kinh tế – hiệu quả hơn so với điều trị phối hợp viên rời [23] .

Nghiên cứu cắt ngang FOCUS (Fixed-Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention) (giai đoạn 1) nhằm mục đích làm sáng tỏ các yếu tố cản trở sự tuân thủ thuốc tim mạch đối với phòng ngừa thứ phát sau NMCT cấp ở năm quốc gia gồm 2.118 bệnh nhân. Ngoài ra, 695 bệnh nhân từ giai đoạn 1 được phân ngẫu nhiên vào thử nghiệm có đối chứng (giai đoạn 2) để kiểm trả ảnh hưởng của viên phối hợp ‘nhiều thuốc’ (chứa aspirin 100 mg, simvastatin 40 mg và ramipril 2.5 mg, 5 mg, hoặc 10 mg) đối với sự tuân thủ so với ba thuốc rời trong thời gian 9 tháng theo dõi [24]. Trong giai đoạn 1, sự tuân thủ chung với thuốc tim mạch là 45,5% với định nghĩa điểm bộ câu hỏi Morisky-Green (MAQ) 20. Trong mô hình hồi quy đa biến, nguy cơ không tuân thủ (MAQ < 20) có liên quan với tuổi trẻ, trầm cảm, chế độ thuốc phức tạp, chi trả bảo hiểm y tế kém hơn và mức độ hỗ trợ xã hội thấp hơn với những phát hiện phù hợp giữa các nước. Trong giai đoạn 2, nhóm viên phối hợp cho thấy sự tuân thủ cải thiện so với nhóm sử dụng các viên rời sau 9 tháng theo dõi: 50,8% so với 41% (p = 0,019, dân số theo ý định điều trị) và 65,7% so với 55,7% (p =0,012, dân số theo đề cương) khi sử dụng kết cục chính (lần thăm khám cuối cùng với MAQ = 20 phối hợp với số lượng viên thuốc nhiều (80 – 110%) để đánh giá sự tuân thủ. Sự tuân thủ cũng cao hơn ở nhóm viên phối hợp khi được đánh giá đơn thuần bằng MAQ (68% so với 59%, p = 0,049).

Hơn nữa, phân tích chi phí – hiệu quả dựa vào mô hình Markov đánh giá lợi ích sức khỏe cộng đồng và kinh tế của viên phối hợp “nhiều thuốc” (aspirin, atorvastatin và ramipril) để phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch ở người lớn có tiền sử NMCT ở Anh được thực hiện dựa vào dữ liệu tuân thủ từ nghiên cứu UMPIRE được đề cập ở trên [23]. Mô hình ước đoán tăng mỗi 10% sự tuân thủ, các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong được phòng ngừa thêm 6,7%. Trong hơn 10 năm, viên phối hợp sẽ cải thiện 20% sự tuân thủ và do đó phòng ngừa 47 trong 323 (15%) biến cố tử vong và không tử vong trên 1.000 bệnh nhân so với điều trị nhiều thuốc, với tỉ số chi phí – hiệu quả (incremental cost-effectiveness ratio: ICER) tăng thêm 8.200 £ trên số năm sống hiệu chỉnh theo chất lượng (quality-adjusted life year: QALY) gia tăng. Phân tích độ nhạy xác suất đối với các giả định trường hợp ban đầu cho thấy 81,5% cơ hội viên phối hợp đạt chi phí-hiệu quả ở ngưỡng sẵn sàng chi trả 20.000 £/QALY gia tăng so với điều trị nhiều thuốc. Trong các phân tích tình huống thay đổi theo giả định cấu trúc, ICER nằm trong khoảng giữa tiết kiệm chi phí và 21.430 £/QALY gia tăng. Các tác giả kết luận rằng giả định 450.000 người lớn với nguy cơ NMCT, 10% sử dụng viên phối hợp có thể phòng ngừa 3.260 biến cố tim mạch và 590 trường hợp tử vong do tim mạch trong một thập niên. Viên phối hợp có vẻ là chiến lược chi phí – hiệu quả để phòng ngừa các biến cố tim mạch tử vong và không tử vong ở Anh.

Sự phòng ngừa bệnh tim mạch bằng viên phối hợp ‘nhiều thuốc’ đang trở thành chiến lược kiểm soát tiến triển của bệnh. Vì quan niệm này khởi đầu cách đây chỉ hơn một thập niên, ít thử nghiệm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của quan niệm mới này. Do đó, những kết quả của các thử nghiệm này đã ủng hộ tính khả thi của điều trị viên phối hợp trong phòng ngừa và quản lý bệnh tim mạch. Viên ‘nhiều thuốc’ có tiềm năng kiểm soát dịch bệnh tim mạch toàn cầu bằng cách đến những vùng kém phát triển của thế giới, đơn giản hóa sự cung cấp chăm sóc y tế, cải thiện chi phí – hiệu quả, tăng sự tuân thủ thuốc và hỗ trợ sự kê đơn toàn diện các thuốc bảo vệ tim mạch dựa vào chứng cứ [25].

Các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp kèm bệnh động mạch vành cũng có xu hướng rõ ràng về đơn giản hóa tiếp cận điều trị bằng cách sử dụng viên phối hợp dựa trên các lập luận rằng viên phối hợp có thể cải thiện sự tuân thủ, tăng khả dĩ đạt kiểm soát huyết áp sớm hơn, giảm gánh năng và chi phí viên thuốc, và sẽ có lợi ở các bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch [26]. Nhiều hướng dẫn điều trị tăng huyết áp quốc tế hiện nay khuyến cáo viên phối hợp là sự thay thế thích hợp cho các thuốc riêng biệt.

Liệu pháp viên phối hợp đã chứng minh được tính an toàn, giảm đáng kể yếu tố nguy cơ và cải thiện sự tuân thủ thuốc trong phòng ngừa bệnh tim mạch [27]. Các thuốc riêng lẻ trong viên phối hợp đã được khuyến cáo sử dụng trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch. Với các lợi ích bổ sung của chúng, nguy cơ tương đối bệnh tim mạch từ việc phối hợp cả thay đổi lối sống và viên phối hợp được ước đoán giảm 70% – 80%. Sự chấp nhận điều trị viên phối hợp trong các tình trạng khác cho thấy rằng với nỗ lực phối hợp của các học giả, cơ quan y tế quốc tế, cơ quan tài trợ nghiên cứu, chính phủ, nhà quản lý và nhà sản xuất dược phẩm, liệu pháp viên phối hợp phòng ngừa bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh hoặc có nguy cơ cao có thể được cung cấp trên toàn thế giới với mức giá có thể chi trả được. Nếu được thực hiện, các chiến lược này có thể tránh được hàng triệu biến cố bệnh tim mạch gây tử vong và không gây tử vong mỗi năm trên toàn thế giới.

5. VIÊN PHỐI HỢP ỨC CHẾ MEN CHUYỂN/CHẸN BETA TRONG CHIẾN LƯỢC CẢI THIỆN SỰ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN BỆNH MẠCH VÀNH

Hiện tại ít liệu pháp viên phối hợp sẵn có trên thị trường để cải thiện sự tuân thủ điều trị ở bệnh nhân BMV. Theo hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu năm 2019 về hội chứng mạch vành mạn, ức chế men chuyển có tác dụng cải thiện tiên lượng biến cố tim mạch, trong khi đó chẹn beta là lựa chọn hàng đầu để giảm đau thắt ngực, cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân BMV và có thể giảm biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân sau NMCT và suy tim [28]. Do đó, viên phối hợp chẹn beta và ức chế men chuyển như viên phối hợp perindopril/bisoprolol sẽ mang lại lựa chọn tối ưu vừa giảm triệu chứng vừa cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân BMV.

Nhiều cơ chế sinh lý bệnh góp phần vào bệnh sinh BMV gồm tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin. Cả chẹn beta và UCMC đều được công nhận là thuốc bảo vệ tim mạch, đặc biệt ở bệnh nhân suy tim sung huyết và sau NMCT, vì đã được chứng minh làm giảm bệnh tật và tử vong trong các thử nghiệm lâm sàng. Các thuốc chẹn beta và UCMC thường được kê đơn đồng thời trong thực hành lâm sàng thế giới thực để điều trị tăng huyết áp và/hoặc bệnh tim mạch, như đã được chứng minh qua một số nghiên cứu và khảo sát đoàn hệ hồi cứu, và dữ liệu kê đơn của Dịch vụ tiếp thị liên lục địa (IMS). Khảo sát EUROASPIRE III (European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events III) được thực hiện vào năm 2006-2007 tại 22 nước châu Âu để mô tả việc quản lý điều trị cho bệnh nhân BMV. Các bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng BMV được hồi cứu, theo dõi, phỏng vấn và khám ít nhất 6 tháng sau khi có biến cố mạch vành. 13935 hồ sơ bệnh án đã được xem xét và 8.966 bệnh nhân đã được phỏng vấn. Khi xuất viện, việc sử dụng thuốc bảo vệ tim mạch như sau: kháng tiểu cầu 95%; chẹn beta 83%; UCMC (hoặc CTTA) 69%; chẹn kênh canxi (CKCa) 23%; thuốc lợi tiểu 30% và statin 81%. Sáu tháng sau biến cố mạch vành, việc sử dụng thuốc bảo vệ tim mạch như sau: kháng tiểu cầu 91%; chẹn beta 80%; UCMC (hoặc CTTA) 71%; CKCa  25%; thuốc lợi tiểu 30% và statin 78% [29].

Một tỉ lệ lớn bệnh nhân cần sử dụng đồng thời chẹn beta và UCMC trong thực hành lâm sàng thế giới thực để điều trị BMV, tăng huyết áp và suy tim. Việc sử dụng phối hợp bisoprolol và perindopril ở bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc BMV ổn định và/hoặc suy tim mạn ổn định là hoàn toàn có cơ sở và hợp lý. Hơn nữa, bisoprolol và perindopril đã được sử dụng tốt trong y khoa và sự phối hợp hai thuốc này được hỗ trợ bởi kinh nghiệm điều trị và sự kê đơn đồng thời trong thực hành lâm sàng cho tăng huyết áp, BMV ổn định và suy tim mạn ổn định.

Dữ liệu nghiên cứu cắt ngang của IMS (2011-2013) về sự kê đơn phối hợp perindopril và bisoprolol từ các đơn thuốc/cơ sở dữ liệu thanh toán ở năm quốc gia châu Âu đại diện (Pháp, Hungary, Romania, Bỉ và Ý) được báo cáo cho từng chỉ định của viên phối hợp perindopril/bisoprolol. Trong số 5,4 triệu đơn thuốc perindopril với chẹn beta được thu thập, bisoprolol là chẹn beta được kê đơn thường xuyên nhất, chiếm tổng số khoảng 1,9 triệu đơn thuốc (35,2%). Bisoprolol cũng là chẹn beta được kê đơn thường xuyên nhất với perindopril cho mỗi chỉ định riêng lẻ, chiếm 29,1% đơn thuốc trong tăng huyết áp, 47,3% trong BMV ổn định và 69,7% trong suy tim mạn ổn định ở năm nước được nghiên cứu [30].

Sự lý giải cho sự phối hợp của bisoprolol và perindopril chủ yếu dựa trên tác dụng hiệp đồng của chúng trên một số cơ chế sinh lý bệnh. Bisoprolol và perindopril đều là thuốc bảo vệ tim mạch, có cơ chế hoạt động khác nhau và bổ sung cho nhau. Tác dụng nổi bật nhất của bisoprolol là tác dụng chronotropic âm tính của nó, dẫn đến giảm tần số tim lúc nghỉ và gắng sức và thể tích nhát bóp, dẫn đến giảm cung lượng tim và mức độ tiêu thụ oxy. Bisoprolol cũng đã được chứng minh là cải thiện chức năng nội mô và chức năng thất trái. Là một chất ức chế men chuyển biến đổi angiotensin I thành angiotensin II, điều trị perindopril dẫn đến giảm sản xuất angiotensin II, giảm bài tiết aldosterone, cũng như tăng hoạt động của hệ thống kallikrein-kinin trong tuần hoàn và tại chỗ (và do đó tăng hoạt động của hệ thống prostaglandin). Sự phối hợp hai loại thuốc phối hợp tác dụng chọn lọc tim của bisoprolol với đặc tính giãn mạch của perindopril, dẫn đến lợi ích lâm sàng đáng kể ở những bệnh nhân cần hai loại thuốc. Ngoài ra, sự tăng hoạt tính renin huyết tương với UCMC, do ức chế phản hồi âm của sự phóng thích renin, có thể được ngăn chặn bằng hoạt tính ức chế renin của chẹn beta ở mức các tế bào cận cầu thận.

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của việc phối hợp bisoprolol (chẹn beta) và perindopril (UCMC) và tác dụng có lợi của chúng đối với tỉ lệ bệnh tật và tử vong trong BMV. Tính an toàn của việc sử dụng phối hợp chẹn beta (như bisoprolol) với UCMC (như perindopril) đã được thiết lập trong thử nghiệm lâm sàng lớn EUROPA-BB [32]. Bisoprolol và perindopril tương thích với nhau theo quan điểm dược động học vì chúng được dùng cùng một khoảng liều (một lần mỗi ngày) và vào cùng một thời điểm (vào buổi sáng trước khi ăn).

Nghiên cứu EUROPA là một thử nghiệm đa trung tâm, đa quốc gia, mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song, đối chứng với giả dược để nghiên cứu việc điều trị dài hạn khi bổ sung perindopril vào liệu pháp chuẩn ở bệnh nhân BMV không có dấu hiệu lâm sàng của suy tim [31]. Nghiên cứu bao gồm 12.218 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng perindopril 8 mg một lần mỗi ngày (n = 6.110) hoặc giả dược (n = 6.118) với thời gian theo dõi trung bình 4,2 năm. Kết cục chính là tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong hoặc ngưng tim được hồi sức thành công. 85% bệnh nhân là nam giới, 92% đang dùng thuốc kháng tiểu cầu, 62% đang dùng chẹn beta và 58% đang dùng thuốc hạ lipid máu. Nghiên cứu cho thấy rằng điều trị dài hạn perindopril được bổ sung vào liệu pháp chuẩn giúp phòng ngừa các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân này với giảm 20% nguy cơ tương đối (KTC 95%: 9 – 29, p = 0,003) bất kể tuổi tác hoặc đặc điểm nguy cơ tim mạch.

Một phân tích hậu kiểm EUROPA-BB đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của điều trị phối hợp perindopril và chẹn beta trên kết cục gộp (tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong và ngưng tim được hồi sức thành công) và bốn kết cục khác từ nghiên cứu chính EUROPA (tử vong chung, tử vong do tim mạch, nhập viện do suy tim và NMCT tử vong/không tử vong). Mục tiêu của phân tích này là so sánh hiệu quả của phối hợp perindopril và chẹn beta so với chẹn beta không có perindopril trong việc giảm các biến cố tim mạch và tính an toàn ở bệnh nhân BMV không có suy tim biểu hiện lâm sàng. Phân tích dưới nhóm hậu kiểm về hiệu quả được tiến hành trên dân số theo ý định điều trị, được xác định là bệnh nhân nghiên cứu EUROPA đang điều trị ngẫu nhiên (như perindopril 8 mg một lần mỗi ngày hoặc giả dược) và phối hợp chẹn beta tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên. Dân số theo ý định điều trị trong phân tích hậu kiểm này bao gồm 7.534 bệnh nhân với sự phân bố cân bằng giữa các nhóm điều trị (3.789 bệnh nhân trong nhóm perindopril + chẹn beta và 3.745 bệnh nhân trong nhóm giả dược + chẹn beta). Các phân tích hiệu quả được trình bày trong bảng 2 và hình 1 [32].

Bảng 2. Tỉ lệ hiện mắc và giảm nguy cơ tương đối kết cục (phân tích hậu kiểm EUROPA-BB )

Hình 1. Hiệu quả của phối hợp perindopril và chẹn beta ở bệnh nhân bệnh động mạch vành trong thử nghiệm EUROPA (n=7.534).

Kết cục gộp về hiệu quả gồm tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong và ngưng tim được hồi sức thành công xảy ra ở 214 bệnh nhân (5,7%) trong nhóm perindopril + chẹn beta và ở 295 bệnh nhân (7,9%) trong nhóm giả dược + chẹn beta, tương ứng với giảm 24% nguy cơ tương đối; HR 0,76 (KTC 95%: 0,64 0,61). Phân tích hậu kiểm của nghiên cứu EUROPA này trên bệnh nhân được điều trị chẹn beta, khẳng định rằng việc bổ sung perindopril vào chẹn beta làm giảm nguy cơ của tất cả các biến cố tim mạch được đánh giá ở bệnh nhân BMV không có biểu hiện lâm sàng suy tim. Tác dụng có lợi này được ghi nhận trên kết cục gộp (tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong và ngưng tim được hồi sức thành công), NMCT tử vong/không tử vong và nhập viện do suy tim với mức giảm nguy cơ tương đối có ý nghĩa thống kê. Điều cần lưu ý là trong EUROPA, hoạt chất cụ thể của thuốc chẹn beta điều trị đồng thời không được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu. Tuy nhiên, bisoprolol có thể chiếm  một tỉ lệ đáng kể các chẹn beta được kê đơn trong thời gian nghiên cứu. Dữ liệu IMS khả dụng cho thấy trong năm 2002 và 2003, bisoprolol được sử dụng lần lượt là: 36,5% và 39,8% trên tổng số đơn thuốc chẹn beta ở Bỉ, 16,8% và 17,6% ở Pháp, 28,3% và 34% ở Bồ Đào Nha và 19,9% và 21,8% ở Ba Lan [30].

Nghiên cứu của Lin ZP và cs. được thiết kế để xác định tác dụng của bisoprolol đối với chức năng nội mô của động mạch cánh tay và khả năng sống còn của cơ tim ở bệnh nhân tăng huyết áp với đau thắt ngực ổn định [33]. 222 bệnh nhân tăng huyết áp đã được chụp động mạch vành tham gia nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi này. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm bisoprolol (n = 162) hoặc nhóm không dùng bisoprolol tương ứng (giả dược, n = 60) trên nền điều trị thường quy trong 12 tháng. Theo kết quả chụp động mạch vành, bệnh nhân trong nhóm bisoprolol được chia thành ba nhóm nhỏ: nhóm BMV một nhánh (n = 42); nhóm BMV hai nhánh (n = 44); nhóm BMV nhiều nhánh (n = 39); và nhóm chỉ tăng huyết áp (n = 37). 92% bệnh nhân được điều trị UCMC. Liều khởi đầu của bisoprolol là 1,25 mg/ngày và có thể tăng liều khi dung nạp đến liều duy trì 10 mg/ngày. Tần số tim mục tiêu là 55 – 60 lần/phút. Bệnh nhân tăng huyết áp chỉ trải qua chụp cắt lớp vi tính động mạch vành, trong khi đó bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định vừa chụp động mạch vành, kèm theo ECG và siêu âm tim tại thời điểm ban đầu và sau 12 tháng. Kết quả sau 12 tháng điều trị bằng bisoprolol trên nền điều trị thường quy bao gồm cả UCMC ở đa số bệnh nhân (> 90%) được trình bày ở bảng 3. Sau 12 tháng điều trị, bisoprolol cải thiện rõ rệt rối loạn chức năng nội mô so với giả dược (p <0,05). Lưu lượng máu cơ tim cũng được cải thiện, đặc biệt là ở những người BMV. Sự giảm đáng kể HATT, HATTr và tần số tim cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng bisoprolol so với giả dược sau 12 tháng. Trong nghiên cứu này, 155 bệnh nhân tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định được điều trị trong 12 tháng với sự phối hợp của bisoprolol trên nền UCMC (trong >90% bệnh nhân), hoặc giả dược trên nền UCMC (trong >85% bệnh nhân). Sau khi điều trị, huyết áp giảm đáng kể trong tất cả các nhóm sử dụng bisoprolol (p<0,05), có liên quan với sự cải thiện đáng kể giãn mạch qua trung gian lưu lượng (p<0,05), nghĩa là cải thiện chức năng nội mô. Tần số tim cũng giảm đáng kể. Phân suất thu nhận ⁹⁹TC^m-MIBI, tượng trưng cho sự sống còn của cơ tim, đã giảm đáng kể ở bệnh nhân BMV hai nhánh hoặc nhiều nhánh trong tất cả các nhóm sử dụng bisoprolol có ý nghĩa thống kê (p<0,05).

Bảng 3. Các thông số hiệu quả tại thời điểm ban đầu và sau 12 tháng điều trị bisoprolol trên nền điều trị thường quy [gồm 92% UCMC]) [33]

FMD (flow-mediated endothelial dependent vasodilation of the brachial artery): dãn động mạch cánh tay phụ thuộc vào nội mô qua trung gian lưu lượng. ⁹⁹TC^m-MIBI: cation ưa lipid, phân bố trong cơ tim tỉ lệ thuận với lưu lượng máu cơ tim (chụp xạ hình tưới máu cơ tim). l/ph: lần/phút; HATTr: huyết áp tâm trương; ns (not significant): không có ý nghĩa; HATT: huyết áp tâm thu; ĐLC: độ lệch chuẩn.

Hướng dẫn về tăng huyết áp của Hội Tim Mạch Học Việt Nam 2018 khuyến cáo khởi trị viên phối hợp UCMC/chẹn beta ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm BMV (Hình 2) [34]. Một phân tích gộp 3 thử nghiệm lớn (ADVANCE, EUROPA và PROGRESS) đánh giá kết cục lâm sàng ở 29.463 bệnh nhân có bệnh mạch máu. Lợi ích điều trị được ghi nhận ở chế độ dựa vào perindopril trên nền tảng sử dụng chẹn beta, trong đó lợi ích lớn nhất ở các bệnh nhân tăng huyết áp. Thêm perindopril vào điều trị chẹn beta giảm 23% nguy cơ tương đối NMCT không tử vong (HR 0,77; KTC 95% 0,65-0,91) và 22% tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,78; KTC 95% 0,68-0,88) (Hình 3) [35].

Hình 2. Khuyến cáo điều trị tăng huyết áp kèm bệnh động mạch vành theo Hội Tim Mạch Học Việt Nam 2018. THA: tăng huyết áp; BMV: bệnh mạch vành; HA: huyết áp; CB: chẹn beta; ƯCMC: ức chế men chuyển; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin; ĐTN: đau thắt ngực; CKCa: chẹn kênh canxi; LT: lợi tiểu; KA: kháng aldosterone.

Hình 3. Hiệu quả của phối hợp perindopril/chẹn beta trong phân tích gộp các thử nghiệm ADVANCE, PROGRESS và EUROPA (n=11.418).

Trong phân tích hậu kiểm EUROPA-BB, dữ liệu an toàn (bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên [ví dụ perindopril 8 mg mỗi ngày hoặc giả dược] và phối hợp chẹn beta ít nhất một lần bất cứ lúc nào trong nghiên cứu) gồm 8.762 bệnh nhân (4.361 bệnh nhân trong nhóm perindopril + chẹn beta và 4.401 bệnh nhân trong nhóm giả dược + chẹn beta) [32]. Vì tính an toàn của perindopril đã được xác nhận rộng rãi và ghi nhận rõ ràng, chỉ có các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ do thuốc này được báo cáo. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ đã được báo cáo ở 7 bệnh nhân (0,2%) trong nhóm perindopril + chẹn beta và 6 bệnh nhân (0,1%) trong nhóm giả dược + chẹn beta [32]. Không phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến nghi ngờ do thuốc nào được báo cáo. Tỉ lệ bệnh nhân nhập viện ít nhất một lần khi điều trị phối hợp ở nhóm perindopril + chẹn beta (35,3%) thấp hơn so với nhóm giả dược + chẹn beta (39,4%), KTC 95%: -6,1% đến -2,0%. Tất cả tỉ lệ các lý do nhập viện thường gặp nhất ở nhóm điều trị perindopril + chẹn beta thấp hơn so với nhóm giả dược + chẹn beta ngoại trừ hai trường hợp: đau thắt ngực, trong đó tỉ lệ này tương đương giữa các nhóm (3,2%) [32]. Tỉ lệ tử vong trong dữ liệu an toàn ở nhóm điều trị perindopril + chẹn beta (107 bệnh nhân, 2,4%) thấp hơn so với nhóm giả dược + chẹn beta (127 bệnh nhân, 2,9%), chủ yếu vì tử vong do tim mạch (1,8% so với 2,1% theo thứ tự) [32]. Về các thông số xét nghiệm, các giá trị bất thường khẩn cấp rất ít gặp ở cả hai nhóm. Tỉ lệ tăng kali máu ở nhóm điều trị perindopril + chẹn beta so với nhóm điều trị giả dược + chẹn beta lần lượt là 2,0% so với 1,3% và tăng nồng độ creatinine huyết thanh với tỉ lệ tương ứng 0,7% so với 0,4%.

6. KẾT LUẬN

Tình trạng không tuân thủ điều trị là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng, ảnh hưởng đến các kết cục sức khỏe và tổng chi phí chăm sóc y tế. Đó cũng là một vấn đề lâm sàng lớn ở bệnh nhân bệnh tim mạch trong đó có BMV. Nhiều yếu tố khác nhau có thể ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân như gánh nặng kinh tế, chế độ điều trị phức tạp và số lượng viên thuốc mà bệnh nhân phải uống mỗi ngày. Các nghiên cứu đã chứng minh việc đơn giản hóa chế độ điều trị thành kế hoạch dùng thuốc một lần mỗi ngày và giảm số lượng viên thuốc mà bệnh nhân phải sử dụng là phương pháp hiệu quả để cải thiện sự tuân thủ điều trị trong các bệnh mạn tính nói chung và BMV nói riêng. Viên phối hợp perindopril/bisoprolol sẽ giúp đơn giản hóa điều trị bằng cách giảm số lượng đơn vị liều lượng thuốc cho bệnh nhân mỗi ngày và có thể cải thiện sự tuân thủ thuốc. Sự cải thiện tuân thủ của bệnh nhân với viên phối hợp perindopril/bisoprolol mang lại một chiến lược điều trị đạt chi phí – hiệu quả cao hơn so với điều trị phối hợp viên rời trong thực hành lâm sàng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization. Global Atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva, World Health Organization, 2011.
2. World Health Organization. Estimates for 2000–2012 cause-specific mortality by WHO region [online database]. Geneva, World Health Organization, 2012. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index1.html.
3. World Health Organization. Estimates for 2000–2012 disease burden by WHO region: DALY estimates [online database]. Geneva, World Health Organization, 2012. Available at: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index2.html.
4. Mathers CD and Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006; 3: e442.
5. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics – 2011 update: A report from the American Heart Association. Circulation 2011; 123(4): e18-e209.
6. Tardif JC. Coronary artery disease in 2010. Eur Heart J 2010; 12(Suppl. C): C2-C10.
7. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, World Health Organization, 2004. Available at: who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.html.
8. Jones DW, Chambless LE, Folsom AR, et al. Risk factors for coronary heart disease in African Americans: The Atherosclerotic Risk in Communities Study, 1987–1997. Arch Intern Med 2002; 162: 2565-71.
9. Mozaffarian D, BenjaNMCTn EJ, Go AS et al. Heart disease and stroke statistics – 2015 update: A report from the American Heart Association. Circulation 2015; 131: e29-e322.
10. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.
11. Mathews R, Peterson ED, Honeycutt E, et al. Early Medication Nonadherence After Acute Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015;8:347-356.
12. Akincigil A, Bowblis JR, Levin C, et al. Long-Term Adherence to Evidence Based Secondary Prevention Therapies after Acute Myocardial Infarction. J Gen Intern Med 2007; 23(2):115–1
13. Ho PM, Magid DJ, Shetterly SM, et al. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2008;155:772-9.
14. Võ Thị Dễ. Nghiên cứu sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân bệnh động mạch vành đã được can thiệp. Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, 2013.
15. Castellano JM, Copeland-Halperin R and Fuster V. Aiming at strategies for a complex problem of medical nonadherence. Global Heart 2013; 8(3): 263-271.
16. Ho PM, Bryson CL and Rumsfeld JS. Medication adherence. It’s importance in cardiovascular outcomes. Circulation 2009; 119: 3028-3035.
17. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2012; 33: 1635-1701.
18. Sanfélix-Gimeno G, Peiró S, Ferreros I, et al. Adherence to evidence-based therapies after acute coronary syndrome: A retrospective population-based cohort study linking hospital, outpatient, and pharmacy health information systems in Valencia, Spain. J Manag Care Pharm 2013; 19(3): 247-257.
19. Nguyễn Thị Thanh Tâm, Nguyễn Văn Lưu, Phạm Thị Thu Hương. Một số yếu tố liên quan đến tuân thủ điều trị của người bệnh sau can thiệp động mạch vành qua da tại tỉnh Hải Dương năm 2018. Tạp chí Khoa học Điều dưỡng 2018; 1(3): 16-21.
20. Claxton AJ, Cramer J and Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23(8): 1296-1310.
21. Kripalani S, Yao X and Haynes RB. Interventions to enhance medication adherence in chronic medical conditions. Arch Internal Med 2007; 167: 540-550.
22. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S and Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-719.
23. Becerra V, Gracia A, Desai K, et al. Cost-effectiveness and public health benefits of secondary cardiovascular disease prevention from improved adherence using a polypill in the UK. BMJ Open 2015; 5: e007111.
24. Castellano JM, Sanz G, Peñathất tráio JL, et al. A polypill strategy to improve adherence: Results from the FOCUS project. J Am Coll Cardiol 2014; 64(20): 2071-2082.
25. Castellano JM, Sanz G, Fernandez Ortiz A, et al. A polypill strategy to improve global secondary cardiovascular protection: From concept to reality. J Am Coll Cardiol 2014; 64(6): 613-621.
26. Kjeldsen SE, Messerli FH, Chiang C et al. Are fixed-dose combination antihypertensives suitable as first-line therapy? Curr Med Res Opin 2012; 28(10): 1685-1697.
27. Working Group on the Summit of Combination Therapy for bệnh tim mạch. Combination pharmacotherapy to prevent cardiovascular disease: present status and challenges. Eur Heart J 2014; 35: 353-364.
28. Knuuti J, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020; 41 (3): 407-477.
29. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. on behalf of the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: A survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European Countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(2): 121-137.
30. IMS Health. Medical audit. MAT. 29 October 2014.
31. Fox KM, Bertrand M, Remme WJ, et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
32. Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ et al. Perindopril and β-blocker for the prevention of cardiac events and mortality in stable coronary artery disease patients: A EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) subanalysis. Am Heart J 2015; 170: 1092-1098.
33. Lin ZP, Dong M and Liu J. Bisoprolol improved endothelial function and myocardium survival of hypertension with stable angina: a randomized double-blinded trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 794-801.
34. Huỳnh Văn Minh, Trần Văn Huy và cộng sự. Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp 2018. Hội Tim Mạch Học Quốc Gia Việt Nam.
35. Brugts JJ, Bertrand M, Remme W, et al. The treatment effect of an ACE-inhibitor based regimen with perindopril in relation to beta-blocker use in 29,463 patients with vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA and PROGRESS trials. Cardiovasc Drugs Ther 2017;31(4):391-400.