Người dịch: BS CKII. NGUYỄN HOÀNG DŨNG
Khoa Hồi Sức – Phẫu Thuật Tim, BV Chợ Rẫy
Dẫn nhập
Chúng tôi đã nghiên cứu mối liên quan giữa liều thuốc chẹn β, tần số tim (HR) và kết cục ở bệnh nhân suy tim mạn tı́nh nhịp xoang được theo dõi ổn định trong Sổ bộ Suy tim quốc gia của Na Uy. Tần số tim ≥ 70 nhịp/phút có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân, tuy nhiên tỷ lệ những bệnh nhân này không được điều trị hoặc không dung nạp với liều đı́ch của thuốc chẹn β vẫn còn cao. Những bệnh nhân này có thể hưởng lợi hơn nữa nếu được kiểm soát tần số tim tích cực hơn.
Từ khoá
Suy tim mạn tính, Tần số tim, Thuốc chẹn β, Bệnh đồng mắc, Tử vong
TÓM TẮT
Nền tảng: Sử dụng thuốc chẹn β và chuẩn liều đến liều cao nhất có thể dung nạp được được khuyến cáo mức độ cao bởi hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC) cho điều trị suy tim mạn tính (HF) với phân suất tống máu giảm (HFrEF), nhưng việc đạt được tần số tim (HR) trong quá trình điều trị này đã ít được chú ý đến.
Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là kiểm tra HR đạt được liên quan đến việc sử dụng thuốc chẹn β ở những bệnh nhân này.
Phương pháp: Tất cả bệnh nhân (n = 2,689) trong Sổ bộ Suy Tim Quốc gia Na Uy là một phần của Sổ bộ Bệnh Tim mạch quốc gia Na Uy có nhịp xoang và phân suất tống máu thất trái (LVEF) <40% khi tái khám ổn định tại các phòng khám HF ngoại trú thuộc bệnh viện chuyên khoa ở Na Uy đã được đưa vào. Liều thuốc chẹn β được tính theo phần trăm của liều đích theo hướng dẫn HF của ESC. Sự khác biệt giữa các biến cơ sở theo HR đạt được đã được phân tích bằng kiểm định t Student cho các biến liên tục và kiểm định Chi bình phương Pearson cho các biến phân loại. Hồi quy tuyến tính được sử dụng để xác định các yếu tố dự báo HR ≥70 nhịp/phút (bpm) trong phân tích đa biến. Kết quả: Một phần ba số bệnh nhân có HR lúc nghỉ ≥70 bpm. Trong số những bệnh nhân có HR ≥70 bpm, 72.3% sử dụng ít hơn liều đích của thuốc chẹn β; họ trẻ hơn và thuộc phân loại NYHA cao hơn, mắc bệnh đái tháo đường và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) nhiều hơn, mức tiền hormone T-tận cùng của peptid lợi niệu natri týp B (NT-proBNP) và mức lọc cầu thận ước tính cao hơn so với những bệnh nhân có HR <70 bpm. Tỷ lệ tử vong trong 1 năm lần lượt là 3.1, 3.7, 5.8 và 9.1% ở những bệnh nhân có HR <70, 70–79, 80–89 và> 89 bpm. Chỉ có 2 bệnh nhân sử dụng ivabradine. Kết luận: Ở những bệnh nhân HFrEF có nhịp xoang, HR ≥70 bpm có liên quan đến các biến số và kết cục lâm sàng xấu hơn. Một tỷ lệ cao bệnh nhân có HR ≥70 bpm không được điều trị với hoặc không dung nạp với liều đích của thuốc chẹn β, mặc dù liều thuốc chẹn β cao hơn so với bệnh nhân có HR <70 bpm. Điều này có thể gợi ý rằng cần tăng cường nỗ lực để tăng thêm liều thuốc chẹn β, và điều trị bằng ivabradine có thể được xem xét ở những bệnh nhân có HR ≥ 70 bpm.
TỔNG QUAN
Thuốc chẹn β là một trong những nền tảng trong điều trị bệnh nhân suy tim mạn tính (HF) và phân suất tống máu thất trái giảm (HFrEF). Các thử nghiệm với thuốc chẹn β đã ghi nhận tác dụng nhất quán trên bệnh tật và tử vong [1–3], và điều trị với liều đích hoặc liều tối đa có thể dung nạp được của thuốc chẹn β như được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng được khuyến cáo bởi cả hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC) và hướng dẫn HF của Hoa Kỳ [4, 5]. Tuy nhiên, dữ liệu từ các sổ bộ và các thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy một phần lớn bệnh nhân không đạt được liều đích đối với thuốc chẹn β hoặc tần số tim (HR) được khuyến cáo trong hướng dẫn [6].
Mối liên quan giữa tăng HR và tử vong ở bệnh nhân HF mạn tính đã được thừa nhận rộng rãi [7-11]. Thử nghiệm HF-Action cho thấy liều thuốc chẹn β cao hơn hơn là giảm HR có liên quan đến kết cục được cải thiện, trong khi dữ liệu từ COMET (Thử nghiệm Châu Âu về Carvedilol hoặc Metoprolol) cho thấy cả liều thuốc chẹn β đạt được và HR đều liên quan độc lập với các kết cục [12, 13]. Tuy nhiên, 2 phân tích tổng hợp đã cho thấy rằng chỉ mức độ giảm HR có liên quan với tử vong do mọi nguyên nhân còn liều thuốc chẹn β đạt được thì không [14, 15]. Mặt khác, một nghiên cứu về đảo ngược tái cấu trúc thất trái với carvedilol và MERIT-HF (Thử nghiệm Can thiệp Ngẫu nhiên Metoprolol CR/XL trong Suy Tim Sung huyết) đã không xác nhận mối liên quan này [16, 17]. Có những bằng chứng không thuyết phục về các loại thuốc khác cũng làm giảm HR (digoxin và amiodarone), trong khi thuốc chẹn canxi nondihydropyridine được biết là gây hại [18]. Do đó, vẫn chưa thể quyết định liệu tác dụng của thuốc chẹn β phản ánh tác dụng sinh lý tích cực hay chỉ là một suy luận nhân quả của HR hoặc liệu HR đơn thuần là một dấu hiệu nguy cơ phản ánh gánh nặng của bệnh tật bên dưới. Mục đích của nghiên cứu quan sát này từ Sổ bộ Suy Tim quốc gia Na Uy (NNHFR) là để xác định kết cục liên quan đến HR và liều lượng thuốc chẹn β trong một quần thể HF mạn tính ngoài đời thực có nhịp xoang và phân suất tống máu thất trái (LVEF) <40%.
PHƯƠNG PHÁP
Lựa chọn bệnh nhân
Bệnh nhân ngoại trú HF mạn tính với nhịp xoang và LVEF <40% đã chuyển đến 39 phòng khám HF ở các bệnh viện Na Uy từ năm 2014 đến năm 2018. Các bệnh nhân được tuyển chọn liên tiếp sau khi được chẩn đoán HF mạn tính do bất kỳ nguyên nhân nào theo hướng dẫn HF của ESC trước đây và mới nhất [4, 19]. Tất cả các bệnh viện tham gia đều có các y tá được đào tạo đặc biệt làm việc trong sự hợp tác chặt chẽ với các bác sĩ tim mạch. Dữ liệu bệnh nhân được đăng ký ở 3 lần khám trong NNHFR, tức là ở lần đăng ký khám đầu tiên tại phòng khám HF, sau khi tối ưu hóa điều trị HF cho từng cá nhân khi theo dõi ổn định, và lần cuối cùng là 6 tháng sau khi theo dõi ổn định. NNHFR là một hệ thống dựa trên web và dữ liệu được nhập vào hệ thống là dữ liệu nhân khẩu học, nguyên nhân của HF, LVEF, việc sử dụng thuốc bao gồm liều thuốc chẹn β, HR hiện tại và huyết áp. Tất cả dữ liệu liên quan đến nghiên cứu này đã được đăng ký tại lần khám theo dõi ổn định, ngoại trừ đo LVEF, bệnh đồng mắc và tiền sử hút thuốc lá, được ghi lại ở lần khám đầu tiên và tử vong, được ghi lại tại thời điểm thực tế của biến cố. HR được ghi lại từ ECG. Liều thuốc chẹn β cho bệnh nhân được tính theo phần trăm của liều đích theo các hướng dẫn [4]. Dữ liệu về tử vong được thu thập liên tục từ sổ bộ quốc gia Na Uy và được tự động ghi lại trong NNHFR. Các giá trị bị thiếu trong sổ bộ là không có thuốc, bệnh đồng mắc, LVEF, tuổi và giới tính và ít hơn 2% cho các biến khác. Không có bệnh nhân nào bị mất theo dõi về tử vong.
Phân tích thống kê
Các biến liên tục được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD và các biến phân loại dưới dạng tần số (%). Sự khác biệt trong các biến liên tục được so sánh bằng cách sử dụng kiểm định t Student và sự khác biệt trong các biến phân loại được so sánh bằng cách sử dụng kiểm định Chi bình phương Pearson. Mức ý nghĩa 2 phía được thiét lập p <0.05. Dân số nghiên cứu được chia thành 2 nhóm theo HR, tức là ≥70 và <70 bpm. HR ≥70 bpm là ngưỡng cho những nỗ lực tiếp theo để giảm HR theo hướng dẫn mới nhất của ESC [4]. Chức năng thận được thể hiện bởi mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) và được tính toán bằng phương trình Cộng tác Dịch tễ học Bệnh Thận Mạn tính (CKD-EPI) [20]. Hồi quy tuyến tính được sử dụng để đưa vào các biến khác nhau có ý nghĩa trong các phân tích đơn biến (Bảng 1) nhằm xác định các biến độc lập để giải thích các yếu tố tiên đoán có HR ≥70 bpm.
Các đường cong sống sót được trình bày bằng cách sử dụng thống kê Kaplan-Meier theo HR của bệnh nhân. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm thống kê IBM SPSS phiên bản 25 (IBM SPSS Statistics, USA).
KẾT QUẢ
Các đặc điểm của đoàn hệ nghiên cứu
Tổng cộng có 2.689 bệnh nhân có HFrEF và nhịp xoang đã được đăng ký trong NNHFR khi theo dõi ổn định. Những bệnh nhân này có NYHA I, II, III và IV (lần lượt là 13.3, 54.8, 30.5 và 1.2%) trong lần khám đầu tiên đến phòng khám HF. Phân loại NYHA trung bình là II ở lần khám đầu tiên. Tại các lần khám theo dõi cuối cùng giữa năm 2014 và 2018, bệnh nhân có NYHA I, II, III và IV (lần lượt là 28.8, 56.7, 13.8 và 0.7%). Phân loại NYHA trung bình là 1.8 đối với bệnh nhân có HR ≤70 bpm và 2.0 đối với bệnh nhân có HR ≥70 bpm.
Tại thời điểm theo dõi ổn định, 95.3% bệnh nhân được dùng thuốc chẹn β, 91.7% được dùng thuốc ức chế men chuyển (ACE-I) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) kết hợp với thuốc chẹn β, và 38.6% dùng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA). Hai bệnh nhân được dùng ivabradine (tức là mỗi nhóm 1 người).
Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng của những bệnh nhân có HR lúc nghỉ <70 và ≥70 bpm được trình bày trong Bảng 1. Phân tích đơn biến cho thấy rằng những bệnh nhân có HR ≥ 70 bpm thì trẻ hơn; mắc đái tháo đường và COPD nhiều hơn, họ có phân loại triệu chứng cơ năng theo NYHA cao hơn và mức eGFR và NT-proBNP cao hơn, mức natri huyết thanh thấp hơn và họ bị thiếu máu nhiều hơn. Trong khi việc sử dụng thuốc chẹn β là tương tự giữa 2 nhóm, liều của các thuốc này cao hơn ở những bệnh nhân có HR ≥70 bpm. Liều thuốc lợi tiểu cũng cao hơn. Không có sự khác biệt về LVEF, BMI, hoặc liều ACE-I/ARB và MRA giữa những bệnh nhân có HR <70 và HR ≥70 bpm. Nhiều bệnh nhân đái tháo đường sử dụng thuốc chẹn β (p = 0.03) và với liều cao hơn so với bệnh nhân không đái tháo đường (p <0.001). Bệnh nhân COPD hoặc hen phế quản được điều trị bằng thuốc chẹn β ở 96.2% bệnh nhân so với 95.8% ở những bệnh nhân khác (p = 0.82), nhưng họ sử dụng liều cao hơn (p = 0.05).
HR đạt được trong mối liên quan với liều thuốc chẹn β
Trong số một phần ba số bệnh nhân có HR ≥70 bpm, liều trung bình của thuốc chẹn β ở nhóm này cao hơn so với bệnh nhân có HR <70 bpm. Có một mối tương quan rất yếu giữa liều thuốc chẹn β và HR đạt được (Hình 1). Mô tả về HR đạt được liên quan đến liều thuốc chẹn β được trình bày trong Bảng 2. Trong số những người có HR cao nhất, 46.8 và 28.6% đã sử dụng thấp hơn 50 và 100% liều đích tương ứng (Bảng 2).
Các yếu tố tiên đoán HR cao
Hồi quy tuyến tính cho thấy bệnh nhân đái tháo đường, COPD hoặc hen phế quản, phân loại triệu chứng cơ năng theo NYHA cao hơn, huyết áp thấp hơn, mức peptide lợi niệu natri cao hơn, eGFR cao hơn, mức natri huyết thanh thấp hơn và liều thuốc chẹn β cao hơn là các yếu tố tiên đoán có ý nghĩa của HR ≥70 bpm (Bảng 3).
Kết cục trong mối liên quan với HR
Kết cục kém hơn đáng kể ở những bệnh nhân có HR ≥70 bpm so với những bệnh nhân có HR <70 bpm (p = 0.028) (Hình 2). Tỷ lệ tử vong trong 1 năm sau khi theo dõi ổn định cho 2.689 bệnh nhân lần lượt là 3.1, 3.7, 5.8 và 9.1% ở những bệnh nhân có HR <70, 70–79, 80–89 và >89 bpm. Một tỷ lệ nhỏ (4.5%) bệnh nhân không sử dụng thuốc chẹn β có tỷ lệ tử vong trong 1 năm là 7.3%. Chỉ có 2 trong số những bệnh nhân không sử dụng thuốc chẹn β và HR <70 bpm tử vong (2.7%) trong giai đoạn này.
BÀN LUẬN
Phát hiện chính của nghiên cứu này là một phần ba số bệnh nhân bị HFrEF mạn tính và nhịp xoang có HR khi nghỉ ngơi ≥70 nhịp/phút mặc dù đã đến các phòng khám ngoại trú HF để chuẩn liều tối ưu liều thuốc chẹn β. Mặc dù tỷ lệ sử dụng thuốc chẹn β cao, nhưng liều dưới mức tối ưu, với gần một nửa số bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn 50% liều đích. Tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có HR ≥ 70 bpm so với những bệnh nhân có HR <70 bpm.
Một tỷ lệ cao bệnh nhân HFrEF nhịp xoang trong NNHFR có HR lúc nghỉ ≥70 bmp. Tỷ lệ tử vong cao hơn trong nhóm này phù hợp với các thử nghiệm trước đó [7, 21] và đòi hỏi các hành động bổ sung được thiết lập bởi các hướng dẫn điều trị suy tim gần đây [4].
Nghiên cứu của chúng tôi đã cho thấy mối tương quan rất yếu giữa liều thuốc chẹn β và HR đạt được. Chúng tôi không có dữ liệu để xác nhận tỷ lệ tuân thủ cao như trong trường hợp bệnh nhân của chúng tôi. Tuy nhiên, từ các thử nghiệm trước, chúng tôi biết rằng số lượng thụ thể β và độ nhạy của các thụ thể này giảm theo mức độ suy tim [22] và cho thấy nhóm có HR cao nhất cũng có HF nặng hơn, được đánh giá từ NT-proBNP và phân loại NYHA cao hơn, chúng tôi tin rằng yếu tố quan trọng nhất có liên quan đến đáp ứng sinh lý khác nhau.
Những bệnh nhân có HR ≥70 bpm đăng ký liều thuốc chẹn β cao hơn so với những bệnh nhân có HR <70 bpm. Chúng tôi cho rằng phát hiện liều thuốc chẹn β cao hơn ở những bệnh nhân có HR cao hơn là hợp lý vì bệnh nhân bệnh nặng hơn sẽ có HR cao hơn và sẽ cần liều cao hơn. Do đó, chúng tôi nghĩ rằng điều này phản ánh một sự chuẩn liều cao hơn đúng đắn của liều thuốc chẹn β ở những bệnh nhân cần nó nhất. Câu hỏi đặt ra là liệu liều thuốc có thể được chuẩn liều cao hơn nữa ở những bệnh nhân được cho là có hệ adrenergic hoạt động cao hay không. Do đó, đối với HF nặng hơn, liều thuốc chẹn β cao hơn là cần thiết, cũng như sự hỗ trợ của một tiếp cận cá nhân hóa hơn đó là xem xét cả liều thuốc chẹn β cũng như HR đạt được.
Trong thử nghiệm MERIT, liều trung bình của metoprolol CR/XL là 159 mg/ngày (79.5% liều đích) và 87% đạt liều đích 200 mg/ngày. Những lý do phổ biến nhất cho việc không đạt được liều đích là HR thấp và huyết áp thấp [17]. Trong nghiên cứu này, những bệnh nhân có HR ≥70 bpm có huyết áp được bảo tồn tương đối và đây có lẽ không phải là lý do tại sao bệnh nhân được chuẩn liều cao hơn. Một bài học quan trọng từ thử nghiệm MERIT là, với một nỗ lực nghiêm túc để tăng liều metoprolol CR/XL, tác dụng của nó không phụ thuộc vào HR nền [17], ủng hộ việc tăng liều thuốc chẹn β như là bước đầu tiên trong chăm sóc.
Chỉ có 2 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được dùng ivabradine. Nghiên cứu này thì quan trọng để làm nổi bật việc sử dụng ivabradine trong điều trị HFrEF. Sổ bộ có chính sách tư vấn rất chặt chẽ về việc tuân theo khuyến cáo nhóm IA theo hướng dẫn của ESC 2016 cho HF [4]. Hướng dẫn nêu rõ rằng việc sử dụng ivabradine nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có LVEF <40% với mức khuyến cáo nhóm B mức bằng chứng IIa. Tác dụng làm giảm HR của ivabradine trong HF đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm BEAUTIFUL và SHIFT [23, 24]. Trong khi thử nghiệm BEAUTIFUL cho kết quả trung lập về kết cục chính, thử nghiệm SHIFT đã cho thấy giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và tỷ lệ nhập viện do HF là 18% ở những bệnh nhân bị HFrEF nhịp xoang và HR ít nhất 70 bpm, một kết quả chủ yếu được thúc đẩy bởi ảnh hưởng đến số lần nhập viện do HF [23]. Dựa trên điều này, việc sử dụng ivabradine đã được đưa vào hướng dẫn của ESC vào năm 2012 nhưng gần đây chỉ có trong hướng dẫn của ACC/AHA [5], với mức khuyến cáo IIa để giảm số lần nhập ở bệnh nhân HFrEF có triệu chứng (NYHA II – III ) đang được điều trị y tế tối ưu bao gồm liều tối đa dung nạp được của thuốc chẹn β. Mặc dù hầu hết bệnh nhân (∼90%) trong thử nghiệm SHIFT đang dùng thuốc chẹn bêta, chỉ có 26% bệnh nhân dùng liều đích. Do đó, khuyến cáo bảo tồn trong hướng dẫn của Hoa Kỳ, liều thuốc chẹn β dưới mức tối ưu được coi là nền tảng trong điều trị HF và ảnh hưởng chủ yếu đến số lần nhập viện do HF chứ không phải trên tỷ lệ tử vong do CV có thể là những yếu tố góp phần vào việc sử dụng ivabradine thấp. Việc sử dụng ít thuốc này cũng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm HF ngẫu nhiên mới hơn như DAPA-HF [25, 26], trong đó 5% nhận ivabradine và trong sổ bộ CHAMP-HF 1% nhận ivabradine, cho thấy rằng liệu pháp này nhìn chung được sử dụng ít [26].
Tỷ lệ bệnh nhân trong các nhóm triệu chứng cơ năng theo phân loại NYHA tại thời điểm theo dõi ổn định đối chiếu rất tốt với các bệnh nhân trong nghiên cứu DAPA-HF gần đây [26].
Một số phân nhóm có thể được xem xét cần được quan tâm đặc biệt. Bệnh phổi tắc nghẽn phổ biến hơn ở nhóm bệnh nhân có HR ≥70 bpm. Bệnh nhân COPD đến điều trị tại phòng khám ngoại trú HF ít được điều trị bằng thuốc chẹn β hơn so với bệnh nhân không mắc COPD [27], nhưng điều này không xảy ra trong nghiên cứu của chúng tôi khi mà bệnh nhân đã sử dụng liều cao hơn bệnh nhân không mắc bệnh phổi tắc nghẽn. Một phân tích tổng hợp cho thấy thuốc chẹn chọn lọc β1 an toàn để điều trị bệnh nhân mắc bệnh đường thở phản ứng bao gồm COPD [28]. Một bệnh đồng mắc đáng chú ý khác là đái tháo đường. Một phân tích tổng hợp đã chỉ ra rằng phần lớn (>90%) bệnh nhân đái tháo đường và LVEF giảm đã sử dụng thuốc chẹn β [29]. Đó là trường hợp của nghiên cứu này, khi bệnh nhân đái tháo đường sử dụng liều thậm chí cao hơn so với bệnh nhân không đái tháo đường, và nó cũng đã được chỉ ra trong một nghiên cứu trước đây từ sổ bộ HF cũ của Na Uy [30]. Do đó, chắc chắn rằng những bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn (COPD/hen phế quản) và đái tháo đường trong nghiên cứu của chúng tôi đã đóng góp một phần lớn vào số lượng lớn bệnh nhân có HR cao và những bệnh nhân này đã sử dụng trung bình liều thuốc chẹn β cao hơn so với những bệnh nhân có HR <70 bpm.
Liều trung bình của thuốc chẹn β trong nghiên cứu của chúng tôi dưới mức tối ưu, gợi ý khả năng cải thiện liều như là bước đầu tiên, nhưng những bệnh nhân đã được điều trị ở liều đích hoặc liều tối đa dung nạp được của thuốc chẹn β và HR lúc nghỉ ≥70 bpm nên được xem xét điều trị bằng ivabradine.
Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi bao gồm bệnh nhân HF mạn tính với nhịp xoang và LVEF <40% cho thấy HR cao có liên quan đến kết cục xấu hơn. Một tỷ lệ cao bệnh nhân có HR lúc nghỉ ≥70 bpm không được điều trị với hoặc không dung nạp với liều đích của thuốc chẹn β. Chỉ có 2 bệnh nhân được điều trị bằng ivabradine. Do đó, cần gia tăng nỗ lực để tăng thêm liều thuốc chẹn β bên cạnh việc xem xét việc bổ sung điều trị bằng ivabradine ở bệnh nhân ngoại trú mắc HF mạn tính mãn tính có nhịp xoang, LVEF <40%, và HR khi nghỉ ≥70 bpm.
Lời cảm ơn
NNHFR chủ yếu dựa vào dữ liệu chất lượng cao từ sự tham gia của các phòng khám HF của bệnh nhân ngoại trú. Cảm ơn tất cả những người cộng tác đã thực hiện nghiên cứu này.
Tuyên bố về Đạo đức
Nghiên cứu này tuân theo các quy định của sổ bộ các bệnh tim mạch của Na Uy mẫu 2012 §2-2. Viện Y tế Công cộng Quốc gia chịu trách nhiệm về thông tin chính xác và phải đảm bảo rằng dữ liệu được xử lý trong sổ bộ là chính xác, phù hợp và cần thiết [31]. Nghiên cứu này tuân thủ GDPR.
Tuyên bố Công khai
Các tác giả không có xung đột lợi ích để tuyên bố.
Nguồn tài trợ
Nghiên cứu này được thực hiện mà không có bất kỳ hỗ trợ tài chính nào.
Sự đóng góp của tác giả
Tất cả những người được liệt kê là tác giả đã đóng góp vào việc thu thập và phân tích dữ liệu, viết bài báo này và sửa đổi các tài liệu trước đó trong lĩnh vực này.
