Khuyến cáo của Liên chi hội Tim mạch Tp. Hồ Chí Minh về chẩn đoán và điều trị tăng áp phổi – P5

Trưởng ban:  PGS.TS.BS PHẠM NGUYỄN VINH,

PGS.TS.BS HỒ HUỲNH QUANG TRÍ

Tham gia biên soạn: BSCKII. LÊ THỊ ĐẸP, ThS.BSCKII. TRẦN THỊ TUYẾT LAN,

ThS.BSCKII. HUỲNH THANH KIỀU, ThS.BS. PHẠM ĐỖ ANH THƯ,

BSCKI. VŨ NĂNG PHÚC, BSCKI. PHẠM THỤC MINH THỦY

Biên tập: TRẦN THỊ THANH NGA

(…)

7. Các phân nhóm tăng áp động mạch phổi đặc biệt

7.1. Tăng áp động mạch phổi liên quan đến thuốc và độc chất

Một số loại thuốc và chất độc có liên quan đến việc phát triển PAH hoặc PVOD/PCH. Trong lịch sử, một số chất ức chế sự thèm ăn và ngộ độc dầu hạt cải là những ví dụ nổi bật nhất, trong khi methamphetamine, interferon và một số chất ức chế tyrosine kinase là những nguyên nhân phổ biến hơn hiện nay. Tăng huyết áp động mạch phổi là một biến chứng hiếm gặp ở những bệnh nhân tiếp xúc với các loại thuốc này và nhiều loại thuốc này cũng có liên quan đến các biến chứng phổi khác như bệnh nhu mô phổi hoặc tràn dịch màng phổi. Các biến chứng phổi này có thể xảy ra đồng thời.

PAH liên quan đến methamphetamine chủ yếu được báo cáo từ Hoa Kỳ, nơi một số trung tâm đã phát hiện ra rằng 20-29% các trường hợp PAH vô căn có liên quan đến việc sử dụng methamphetamine.^98,99 So với bệnh nhân IPAH, những người bị PAH liên quan đến methamphetamine bị suy giảm huyết động nặng hơn và nguy cơ tử vong cao hơn.⁹⁹ Interferon alpha và beta cũng có liên quan đến việc phát triển PAH.¹⁰⁰ Tương tự với một số chất ức chế tyrosine kinase, đặc biệt là dasatinib, cũng như bosutinib và ponatinib ^67,101

PAH do thuốc hoặc độc tố phải luôn được xem xét ở những bệnh nhân có biểu hiện khó thở khi gắng sức không rõ nguyên nhân hoặc các dấu hiệu cảnh báo khác. Tiếp cận chẩn đoán phải giống như trong các dạng PH khác và chẩn đoán thường được thực hiện bằng cách loại trừ các dạng PH khác ở những bệnh nhân đã tiếp xúc với các loại thuốc liên quan đến PAH.

Điều trị DPAH tuân theo các nguyên tắc cơ bản tương tự như điều trị các dạng PAH khác. Điều quan trọng, phục hồi một phần hoặc toàn bộ PAH đã được báo cáo sau khi ngừng tác nhân gây bệnh, ít nhất là đối với interferon và dasatinib.^100,101 Do đó, điều trị đa chiều bệnh nhân nên bao gồm việc ngừng các tác nhân nghi gây bệnh sau khi PAH được chẩn đoán (xem thêm Hướng dẫn ESC năm 2022 về Tim mạch-Ung thư).¹⁰² Ở những bệnh nhân có PH nhẹ và nguy cơ thấp, ngừng tiếp xúc tác nhân có thể là đủ, và khuyến cáo rằng những bệnh nhân này nên được theo dõi hơn 3-4 tháng trước khi xem xét điều trị PAH. Cần bắt đầu điều trị tăng áp động mạch phổi ở những bệnh nhân huyết động không trở về bình thường sau khi ngừng tiếp xúc tác nhân hoặc ở những bệnh nhân có biểu hiện PAH tiến triển hơn so với lúc chẩn đoán. Không giống như trong các PAH khác, điều trị giảm leo thang thường có thể xảy ra ở nhóm bệnh này. ¹⁰¹ Nên nhớ rằng DPAH có thể có các đặc điểm của PVOD / PCH, đặc biệt là ở những bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân kiềm hóa như mitomycin C hoặc cyclophosphamide. Nhận thức y tế chuyên sâu là điều cần thiết trong việc xác định các trường hợp DPAH và báo cáo tác dụng phụ của các dược phẩm.

Bảng 7.1 Tăng áp động mạch phổi liên quan đến thuốc và độc chất

7.2. Tăng áp động mạch phổi liên quan đến bệnh mô liên kết

Tăng áp động mạch phổi là biến chứng mạch máu phổi quan trọng của SSc,^{86, 103–105} lupus ban đỏ hệ thống (SLE),^106–108 CTD hỗn hợp,¹⁰⁷ và, hiếm khi, viêm da cơ¹⁰⁹ và hội chứng Sjögren.⁵⁰⁹ Ngược lại, không có mối liên hệ giữa viêm khớp dạng thấp và PAH.¹¹¹ Sau IPAH, PAH-CTD là thể PAH phổ biến thứ hai ở các nước phương Tây.¹¹² Xơ cứng hệ thống, đặc biệt là trong biến thể hạn chế của nó, đại diện cho nguyên nhân chính của PAH-CTD ở Châu Âu và Hoa Kỳ (SLE phổ biến hơn ở Châu Á). ^86,103,107

Xơ cứng bì, đặc biệt là trong các biến thể giới hạn, là nguyên nhân chính của PAH-CTD ở Châu Âu và Hoa Kỳ (SLE phổ biến hơn ở Châu Á).^86,103,107 Tỷ lệ hiện mắc PH tiền mao mạch ở nhóm đoàn hệ lớn bệnh nhân mắc SSc là 5–19%.^86,103 Ở những bệnh nhân này, PH có thể xảy ra liên quan đến ILD^105,113 hoặc do PAH,^86,103–105 đôi khi có các đặc điểm liên quan đến tĩnh mạch/mao mạch.^105,114 Hơn nữa, nhóm 2 PH-LHD cũng phổ biến do ảnh hưởng SSc lên cơ tim.^105,115 Đáng chú ý, bệnh nhân bị SLE cũng có thể có biểu hiện PAH, LHD, ILD và CTEPH (chủ yếu trong trường hợp hội chứng spholipid kháng phopho). Do đó, điều cần thiết là phải xác định cẩn thận cơ chế nào tác động lên bệnh nhân, vì điều này sẽ quyết định việc điều trị trong bối cảnh bệnh phức tạp biểu hiện đa dạng.

Thực hiện phân tích cụm ở bệnh nhân SSc đã chỉ ra rằng PH tiền mao mạch có thể được mô tả thành các cụm riêng biệt khác nhau về tiên lượng.¹⁰⁴ Một cụm, đặc trưng bởi sự hiện diện của ILD lan rộng, và suy giảm huyết động học nghiêm trọng có tiên lượng nặng. Trong khi hai cụm khác không có ILD hoặc có ít ILD, cho thấy PAH nguy cơ nhẹ đến trung bình và tiên lượng tổng thể tương đối tốt.¹⁰⁴

7.2.1. Dịch tễ học và chẩn đoán

Nữ có ưu thế nổi trội trong PAH-CTD (tỷ lệ nữ / nam 4:1), và tuổi trung bình khi chẩn đoán thường là >50 tuổi, đặc biệt là ở SSc.^{86,103–112,114,116,117} Trong trường hợp CTD, bệnh nhân có thể có biểu hiện rối loạn kèm theo như ILD và có thời gian sống ngắn hơn so với bệnh nhân IPAH.¹⁰⁴ Nguy cơ tử vong chưa điều chỉnh đối với PAH-SSc so với IPAH là 2,9 và các yếu tố tiên lượng dự hậu tương tự như IPAH.^117,118 Các triệu chứng và biểu hiện lâm sàng cũng tương tự như IPAH, và một số bệnh nhân được cho là mắc IPAH có thể được chẩn đoán xác định là PAH-CTD bằng cách khám lâm sàng cẩn thận và xét nghiệm sàng lọc miễn dịch. Khuyến cáo chụp CT ngực để đánh giá sự hiện diện của ILD hoặc PVOD/PCH.^105,114,116 Giảm DLCO riêng biệt thường gặp ở PAH-CTD.^86,103–105

Siêu âm tim khi nghỉ kết hợp với các xét nghiệm khác được khuyến cáo như xét nghiệm sàng lọc ở những bệnh nhân SSc không có triệu chứng, sau đó đánh giá mỗi năm. Sàng lọc/phát hiện sớm được thảo luận trong Phần 5. Trong các thể CTD khác, sàng lọc PH trong trường hợp không có triệu chứng gợi ý, không được khuyến cáo. Trong khi siêu âm tim nên được thực hiện khi có triệu chứng. Tương tự các thể PAH khác, RHC được khuyến cáo trong tất cả các trường hợp nghi ngờ PAH-CTD để xác định chẩn đoán, xác định mức độ nặng và loại trừ LHD.¹⁰⁵

7.2.2. Điều trị

Thuốc điều trị tăng áp động mạch phổi nên được sử dụng trong tăng áp động mạch phổi kèm bệnh lý mô liên kết giống như trong lưu đồ điều trị tăng áp động mạch phổi nguyên phát (Hình 6.3). Các bệnh nhân có tăng áp phổi kèm bệnh lý mô liên kết đã được đưa vào trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng để phê duyệt liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi.¹¹⁹ Một số khía cạnh của bệnh lý tăng áp động mạch phổi kèm bệnh lý mô liên kết có các phương pháp điều trị khác nhau tùy theo bệnh lý mô liên kết đi kèm. Liệu pháp ức chế miễn dịch phổi hợp giữa glucocorticosteroids và cyclophosphamide có thể giúp cải thiện lâm sàng ở các bệnh nhân tăng áp động mạch phổi liên quan đến lupus ban đỏ hệ thống hoặc các bệnh lý mô liên kết hỗn hợp,¹⁰⁷ trong khi liệu pháp này không được khuyến cáo trong tăng áp động mạch phổi liên quan đến xơ cứng bì toàn thể. Các bệnh nhân có bệnh lý xơ cứng bì toàn thể và các bệnh lý mô liên kết khác có thể có bệnh phổi mô kẽ và/hoặc suy tim phân suất tống máu bảo tồn, cần được xem xét khi bắt đầu liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi.^105,116 Trong bệnh lý xơ cứng bì toàn thể, tỉ lệ rủi ro/lợi ích lâu dài của việc sử dụng thuốc chống đông đường uống là không thuận lợi do tăng nguy cơ chảy máu, trong khi thuốc kháng vitamin K được khuyến cáo ở bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi kèm bệnh lý mô liên kết có xu hướng gây tình trạng tăng đông (ví dụ: hội chứng kháng phospholipid)._­⁹³

Các phân tích dưới nhóm các bệnh nhân tăng áp động mạch phổi kèm xơ cứng bì toàn thể đã tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng được điều trị bằng liệu pháp đơn trị liệu hoặc kết hợp giữa các nhóm ERAs, PDE5is, kích thích sGC, đồng vận thụ thể prostacyclin, epoprestenol, và các chất tương tự prostacyclin đã cho thấy các tác dụng tích cực so với giả dược.^{92,95,120,121} Trong một số thử nghiệm này, mức độ đáp ứng ở phân nhóm tăng áp động mạch phổi kèm bệnh lý mô liên kết thấp hơn so với phân nhóm tăng áp động mạch phổi nguyên phát.^120,121 Liệu pháp truyền tĩnh mạch liên tục epoprostenol cải thiện khả năng gắng sức, triệu chứng, và huyết động trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên kéo dài 3 tháng ở các bệnh nhân có tăng áp động mạch phổi kèm xơ cứng bì toàn thể.¹²² Tuy nhiên, phân tích hồi cứu cho thấy hiệu quả tốt hơn của tiêm tĩnh mạch epoprostenol lên tỷ lệ sống còn của tăng áp động mạch phổi nguyên phát so với tăng áp động mạch phổi kèm xơ cứng bì toàn thể.¹²² Sự lựa chọn liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi trong bối cảnh xơ cứng bì toàn thể và các biểu hiện toàn thân của nó có thể xem xét đến các tổn thương mạch máu khác như loét đầu ngón tay.¹²³

Bệnh mô liên kết không nên được xem là chống chỉ định đầu tiên của ghép phổi.¹²⁴ Điều này đã được nghiên cứu rộng rãi trên xơ cứng bì toàn thể, trong đó khuyến cáo việc sử dụng tiếp cận đa chuyên khoa để tối ưu hóa việc điều trị xơ cứng bì toàn thể trước, trong và sau phẫu thuật.¹²⁴ Chỉ định và chống chỉ định của ghép tạng phải được điều chỉnh phù hợp với các đặc điểm của bệnh mô liên kết, đặc biệt tập trung vào tiêu hóa (bệnh trào ngược dạ dày-thực quản và bệnh lý đường ruột), tim mạch, thận, da.¹²⁴

Bảng 7.2  Tăng áp động mạch phổi liên quan đến bệnh mô liên kết

7.3. Tăng áp động mạch phổi liên quan đến nhiễm HIV

Việc sử dụng liệu pháp kháng virus hoạt tính cao (HAART) và những tiến bộ trong việc quản lý các bệnh nhiễm trùng cơ hội đã góp phần tăng tuổi thọ cho bệnh nhân nhiễm HIV.^125,126 Do đó, phổ biến chứng đã chuyển sang các tình trạng lâu dài khác, bao gồm cả PAH. Các phát hiện lâm sàng và mô bệnh học ở PAH liên quan đến nhiễm HIV (PAH-HIV) có nhiều điểm tương đồng với IPAH.^62,127 Với sự sẵn có của HAART kết hợp với các liệu pháp điều trị PAH, tiên lượng của PAH-HIV đã được cải thiện rõ rệt trong những năm gần đây.^126,128 Ngoài ra, tỷ lệ mắc PAH-HIV đã giảm song song với sự sẵn có ngày càng tăng của HAART.¹²⁸ Kết hợp lại với nhau, những tác động này đối với tỷ lệ sống sót và tỷ lệ mắc mới đã dẫn đến tỷ lệ mắc PAH ổn định ở bệnh nhân nhiễm HIV trong những thập kỷ gần đây. Một nghiên cứu dân số của Pháp chỉ ra rằng tỷ lệ mắc PAH ở những người nhiễm HIV là 0,46%, rất giống với tỷ lệ lưu hành trước kỷ nguyên HAART.⁸⁸

Cơ chế bệnh sinh của PAH-HIV vẫn chưa rõ ràng. Không có bằng chứng về vai trò trực tiếp của HIV trong cơ chế bệnh sinh của PAH và mặc dù hiện diện trong các tế bào viêm ở phổi, nhưng bản thân virus chưa bao giờ được tìm thấy trong các tổn thương mạch máu phổi của bệnh nhân mắc PAH-HIV. ¹²⁹ Điều này cho thấy rằng tác động gián tiếp của nhiễm virus đối với tình trạng viêm và các yếu tố tăng trưởng có thể đóng vai trò là yếu tố kích hoạt ở bệnh nhân có khả năng mắc bệnh.

7.3.1. Chẩn đoán

Tăng áp động mạch phổi liên quan đến HIV có chung biểu hiện lâm sàng với IPAH. Trước khi có HAART, hầu hết bệnh nhân đều thuộc WHO-FC III hoặc IV khi được chẩn đoán. Ngày nay, bệnh nhân được chẩn đoán với các triệu chứng và huyết động ít nghiêm trọng hơn nhiều. Bệnh nhân có thể có các yếu tố nguy cơ khác đối với PAH như bệnh gan (viêm gan siêu vi B hoặc C mãn tính) hoặc phơi nhiễm với thuốc hoặc độc chất. Bệnh nhân PAH-HIV có nhiều khả năng là nam giới và người lạm dụng thuốc tĩnh mạch. ^96,126 Không có mối tương quan giữa mức độ nghiêm trọng của PAH với giai đoạn nhiễm HIV hoặc mức độ suy giảm miễn dịch. ^96,130 Do tỷ lệ lưu hành thấp, bệnh nhân nhiễm HIV không có triệu chứng không nên sàng lọc PAH. Tuy nhiên, siêu âm tim nên được thực hiện ở những bệnh nhân khó thở không rõ nguyên nhân để phát hiện các biến chứng tim mạch liên quan đến HIV như viêm cơ tim, bệnh cơ tim hoặc PAH. Thông tim phải là bắt buộc để xác định chẩn đoán PAH-HIV và để loại trừ LHD.¹²⁷

Tăng áp động mạch phổi là một yếu tố nguy cơ tử vong độc lập ở bệnh nhân nhiễm HIV. Vào những năm 1990, trước khi có HAART, bệnh nhân mắc PAH-HIV có kết cục kém, với tỷ lệ sống sót sau 3 năm là < 50%⁹⁶ Tỷ lệ sống sót chung hiện đã được cải thiện và bệnh nhân mắc PAH-HIV có tiên lượng tốt hơn so với hầu hết bệnh nhân mắc các dạng PAH khác.¹²⁶

7.3.2. Điều trị

Các khuyến cáo hiện tại về điều trị PAH-HIV phần lớn dựa trên dữ liệu từ IPAH. ^63,64

Điều trị PAH-HIV bằng HAART đã cải thiện tình trạng chức năng và khả năng sống sót trong một số nghiên cứu hồi cứu.^125,126,131 Do đó, việc sử dụng HAART trong PAH-HIV được khuyến cáo, bất kể tải lượng virus và số lượng tế bào CD4+.

Thuốc chống đông máu không được khuyến cáo vì tăng nguy cơ chảy máu và tương tác thuốc.^93,127 Bệnh nhân PAH-HIV thường không đáp ứng với trắc nghiệm giãn mạch cấp và do đó không nên dùng thuốc chẹn kênh canxi.⁹⁴

Nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở, BREATHE-4 cho thấy bosentan cải thiện rõ rệt WHO-FC, khả năng gắng sức, chất lượng cuộc sống và huyết động sau 16 tuần ở bệnh nhân mắc PAH-HIV.¹³² Trong một loạt nghiên cứu hồi cứu dài hạn, liệu pháp bosentan có liên quan đến việc bình thường hóa huyết động ở 10/59 bệnh nhân. ¹³³ Bosentan có khả năng tương tác với thuốc kháng virus và cần theo dõi chặt chẽ khi kết hợp với HAART. Rất ít bệnh nhân mắc PAH-HIV được đưa vào RCT với ambrisentan và macitentan, và không thể rút ra kết luận chắc chắn nào từ những nghiên cứu đó.

Tác dụng tích cực của sildenafil và tadalafil trong PAH-HIV đã được xác định trong các nghiên cứu ca lâm sàng^{. 134,135} Tương tác đã được báo cáo giữa PDE5is và chất ức chế protease, dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ PDE5i; những loại thuốc này nên được sử dụng với liều lượng thấp và theo dõi cẩn thận các tác dụng phụ tiềm ẩn, bao gồm hạ huyết áp^.136,137 Không có dữ liệu về việc sử dụng chất kích thích sGC (Soluble guanylate cyclase) riociguat trong PAH-HIV.

Điều trị bằng epoprostenol tĩnh mạch giúp cải thiện đáng kể về WHO-FC, khả năng gắng sức, huyết động học và khả năng sống sót ở những bệnh nhân nhất định mắc PAH-HIV. ^96,138 Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng treprostinil tĩnh mạch hoặc dưới da hoặc iloprost dạng hít trong PAH-HIV. ^139,140

Không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng liệu pháp phối hợp cho PAH-HIV. Do thiếu bằng chứng hỗ trợ và những lo ngại về an toàn tiềm ẩn khi thuốc PAH được sử dụng đồng thời với thuốc kháng virus, khuyến cáo đơn trị liệu ban đầu bằng thuốc PAH, sau đó là sử dụng liệu pháp phối hợp cá nhân hóa ở những bệnh nhân không thuộc nhóm nguy cơ thấp.

Bảng 7.3 Khuyến cáo về tăng áp động mạch phổi liên quan đến nhiễm HIV

7.4. Tăng áp động mạch phổi đi kèm với tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Tăng áp động mạch phổi đi kèm với tăng áp lực tĩnh mạch cửa (Pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension – PoPH) xảy ra ở 2-6% bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa, có hoặc không có bệnh lý gan kèm theo. Trong các nghiên cứu sổ bộ về tăng áp động mạch phổi (PAH), PoPH chiếm khoảng 5-15% tổng số bệnh nhân.^141–143 Hiếm gặp hơn, một số bệnh nhân PoPH có luồng thông cửa-chủ (portosystemic shunts) và không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa (luồng thông cửa-chủ bẩm sinh ngoài gan – congenital extra hepatic cavoportal shunts) ¹⁴⁴ Tuy nhiên, cần phải phân biệt PoPH và hội chứng gan phổi (heptopulmonary syndrome – HPS), một bệnh lý cũng được biểu hiện bằng hiện tượng giãn các mạch máu trong phổi và tình trạng giảm oxy máu. Nhưng cũng cần ghi nhận rằng HPS và PoPH có thể xảy ra nối tiếp nhau hoặc cùng tồn tại đồng thời trên những bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa.¹⁴⁵

7.4.1. Chẩn đoán

Chẩn đoán PoPH được dựa trên sự xuất hiện của hiện tượng tăng áp phổi tiền mao mạch không giải thích được (un-explained pre-capillary PH) ở các bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc có luồng thông cửa-chủ. Việc tiếp cận chẩn đoán PoPH cũng giống với các trường hợp bệnh nhân nghi ngờ tăng áp phổi hoặc tăng áp phổi mới phát hiện.  Siêu âm tim qua thành ngực là biện pháp đánh giá không xâm lấn được sử dụng đầu tiên ở những bệnh nhân nghi ngờ có tăng áp phổi, và siêu âm tim cũng được khuyến cáo là một phương tiện để tầm soát và đánh giá tăng áp phổi ở các bệnh nhân có chỉ định ghép gan. Vì các bệnh nhân có bệnh lý gan thường tăng cung lượng tim, vận tốc dòng hở van ba lá nên áp lực động mạch phổi có xu hướng bị đánh giá quá mức ở các bệnh nhân này. Do đó, thông tim phải để đánh giá tình trạng huyết động, áp lực động mạch phổi là cần thiết để xác định chẩn đoán tăng áp phổi và phân biệt giữa tăng áp động mạch phổi (với tăng sức cản mạch phổi – elevated PVR) và tăng áp phổi không phân loại được (sức cản mạch phổi bình thường – normal PVR).

7.4.2. Điều trị

Các bệnh nhân tăng áp phổi không phân loại được (mPAP > 20 mmH, tăng cung lượng tim và PVR ≤2.0 WU) nên được theo dõi thường xuyên nhưng không nên được điều trị với các thuốc đã được phê duyệt để điều trị tăng áp động mạch phổi.

Ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán PoPH, việc điều trị nên tuân thủ theo các nguyên tắc chung như đối với điều trị các bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi, cần phải cân nhắc đánh giá độ nặng của các bệnh lý gan nền, chỉ định ghép gan, và các tác dụng phụ của các thuốc điều trị tăng áp phổi đến sự trao đổi khí, điều mà có thể làm nặng lên tình trạng giãn mạch ở các bệnh nhân PoPH.^146,147 Tất cả các thuốc được phê duyệt để điều trị tăng áp phổi đều có thể dùng để điều trị PoPH, nhưng cần nhớ một điều quan trọng rằng các bệnh nhân PoPH thường bị loại bỏ trong các nghiên cứu của các loại thuốc này. Tuy nhiên, nhiều báo cáo loạt ca (case series) đã ủng hộ cho việc sử dụng các loại thuốc đã được phê duyệt cho điều trị tăng áp phổi trên các bệnh nhân PoPH.  Báo cáo loại ca lớn nhất đã được đăng tải với 574 bệnh nhân PoPH được điều trị với các loại thuốc khác nhau, nhiều nhất là PDE5is hoặc ERAs, sự dụng đơn trị liệu hay phối hợp^.143 Phần lớn bệnh nhân (56.8%) ở giai đoạn A Child-Pugh tại thời điểm được chẩn đoán tăng áp phổi.  Tại thời điểm theo dõi lần đầu tiên (4.5 tháng sau khi khởi trị), tình trạng huyết động, kết quả test đi bộ 6 phút (6MWD), triệu chứng (dựa trên thang điểm WHO-FC) và BNP/NT-proBNP đều được cải thiện. Tỉ lệ sống còn sau 5 năm ở các bệnh nhân là 51%. Ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mức độ nhẹ, nguyên nhân tử vong chính là tăng áp phổi tiến triển và ác tính, trong khi các biến chứng của bệnh gan lại là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các bệnh nhân có bệnh lý gan nặng. Tỉ lệ sống còn sau 5 năm của các bệnh nhân đã được ghép gan (n = 63) là 81%.

Chỉ có một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial – RCT) duy nhất được thực hiện trên việc điều trị PoPH là thử nghiệm PORTICO, một nghiên cứu kéo dài 12 tuần, chia ngẫu nhiên các bệnh nhân PoPH thành 2 nhóm, 1 nhóm được điều trị với macitentan (n=43), nhóm còn lại được sử dụng giả dược (n = 42) ¹⁶⁸ PORTICO đã đạt được tiêu chí chính, làm giảm đáng kể sức cản mạch phổi so với mức nền (ratio of geometric mean 0.65; 95% CI; 0.59–0.72; P < 0.0001). Tuy nhiên, về các tiêu chí phụ (triệu chứng (WHO-FC), kết quả test đi bộ 6 phút (6MWD), và NT-proBNP) lại không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

7.4.3. Ghép gan

Tăng áp cửa-phổi lại không phải là một chỉ định để ghép gan. Tăng áp động mạch phổi lại là một mối đe dọa lớn đối với các bệnh nhân có bệnh lý gan nặng có chỉ định ghép gan. Trong lịch sử các ca tại Mayo Clinic, các bệnh nhân tăng áp động mạch phổi nặng (mPAP ≥50 mmHg) có tỉ lệ tử vong chu phẫu là 100%. Ở các bệnh nhân có mPAP 35-50 mmHg và PVR > 3.0 WU, tỉ lệ tử vong chu phẫu vẫn là 50%.¹⁴⁸ Đối với các bệnh nhân có chỉ định ghép gan có tăng áp phổi, điều trị nội khoa giúp cải thiện tối ưu huyết động và tạo thuận lợi cho quá trình ghép gan.^{143,149–152}. Tuy nhiên, các tiêu chuẩn về huyết động cụ thể để tối ưu hóa phẫu thuật ghép gan lại chưa được đặt ra. Hội ghép gan quốc tế (The International Liver Transplant Society) đã đưa ra một số mục tiêu cho các chỉ số huyết động: mPAP<35 mmHg và PVR< 5WU, hoặc mPAP ≥35 mmHg và PVR<3 WU ở các bệnh nhân đang điều trị tăng áp phổi; tuy nhiên các tiêu chuẩn này cũng cần phải được đánh giá thêm mới có thể được sử dụng trên lên lâm sàng.⁸⁷ mPAP ≥ 45 mmHg là chống chỉ định tuyệt đối của phẫu thuật ghép gan.⁸⁷ Đối với các bệnh nhân PoPH đã ghép gan thành công, việc giảm liều hoặc ngưng các thuốc điều trị tăng áp phổi thường khả thi, tuy nhiên việc này cũng nên được cân nhắc theo từng trường hợp.^149,152

 Bảng 7.4 Khuyến cáo về tăng áp lực động mạch phổi đi kèm với tăng áp lực tĩnh mạch cửa

7.5. Tăng áp động mạch phổi đi kèm với bệnh tim bẩm sinh ở người lớn

Sự hiện diện của tăng áp phổi ở người trưởng thành có bệnh tim bẩm sinh có tác động tiêu cực đến diễn tiến tự nhiên của bệnh tim bẩm sinh, và làm tệ đi tình trạng lâm sàng cũng như kết cục tổng thể.¹⁵³ Tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến bệnh tim bẩm ở người lớn được đưa vào nhóm 1 trong phân loại tăng áp phổi trên lâm sàng (Bảng 2.2) và đại diện cho một quần thể bệnh nhân không đồng nhất. Tăng áp phổi hậu mao mạch ở người lớn có bệnh tim bẩm sinh (ví dụ: rối loạn chức năng tâm thu, tâm trương, hệ thống, tâm thất kết hợp với các tổn thương shunt hoặc bệnh tim bẩm sinh người lớn phức tạp, và rối loạn chức năng của hệ thống van nhĩ thất) nên được loại trừ để xác định cách xử trí tiếp theo.  Một phân loại lâm sàng cụ thể (Bảng 7.5) được cung cấp để mổ tả rõ hơn tăng áp động mạch phổi liên quan đến bệnh tim bẫm sinh ở người trưởng thành. Một số bệnh tim bẩm sinh phức tạp đi kèm với bất thường bẩm sinh của cây mạch máu phổi dẫn đến tăng áp phân thùy phổi. Trong tăng áp phân thùy phổi, một hoặc hơn, nhưng không phải toàn bộ phổi, các phân thùy của một hoặc cả hai phổi đều tăng áp và mỗi vùng tăng áp có thể biểu hiện tăng áp phổi ở nhiều mức độ nặng khác nhau, trong khi có phần các của mạch máu phổi lại có thể bị thiểu sản. Không lỗ van động mạch phổi với vách liên thất hở và tuần hoàn bàng hệ chủ-phổi là nguyên nhân thường gặp nhất. nhưng các bệnh tim bẩm sinh phức tạp khác cũng có thể gây tăng áp phân thùy phổi.

Bảng 7.5 Phân loại lâm sàng của tăng áp động mạch phổi kèm bệnh tim bẩm sinh

Khoảng 3-7% bệnh nhân có bệnh tim bẩm sinh người lớn cuối cùng sẽ phát triển thành tăng áp động mạch phổi; thường gặp hơn ở phụ nữ, và tỉ lệ mắc bệnh phụ thuộc vào sang thương nền và tỉ lệ này tăng theo tuổi và tuổi khi bệnh nhân được can thiệp sửa chữa.¹⁵⁴ Tần suất tăng áp động mạch phổi ước tính ở bệnh nhân được sửa chữa một sang thương đơn giản là 3%.¹⁵⁵ Dịch tễ học của tăng áp động mạch phổi kèm bệnh tim bẩm sinh ở người lớn dự kiến sẽ thay đổi do những tiến bộ trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh lý tim bẩm sinh, dẫn đến giảm của các bệnh tim bẩm sinh người lớn đơn giản và tăng của các bệnh tim bẩm sinh phức tạp và/hoặc đã sửa chữa tổn thương. Đây là những đối tượng có thể tiến triển thành tăng áp động mạch phổi ở giai đoạn trưởng thành.¹⁵⁶

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng Eisenmenger, một dạng tiến triển của tăng áp động mạch phổi kết hợp với bệnh lý tim bẩm sinh ở người trưởng thành, được đặc trưng bởi sự ảnh hưởng lên đa cơ quan của tình trạng thiếu oxy máu mãn tính, bao gồm tím, và các thay đổi về huyết học, bao gồm tăng hồng cầu và giảm tiểu cầu thứ phát; các triệu chứng chính là khó thở, mệt, và ngất. Hội chứng Eisenmenger cũng có thể biểu hiện bằng triệu chứng ho ra máu, đau ngực, tai biến mạch máu não, áp-xe não, rối loạn đông máu, và đột tử. Các bệnh nhân có bệnh tim bẩm sinh người lớn và hội chứng Down tăng nguy cơ tiến triển thành hội chứng Eisenmenger.

7.5.1. Chẩn đoán và đánh giá nguy cơ

Công việc chẩn đoán tăng áp động mạch phổi ở người trưởng thành có bệnh lý tim bẩm sinh nên được dựa trên sự hiện diện của các triệu chứng bao gồm hỏi bệnh sử, thăm khám lâm sàng, đo chức năng hô hấp, phân tích khí máu động mạch, hình ảnh học (đặc biệt là siêu âm tim), khả năng gắng sức và xét nghiệm. Lưu ý, tiêu chí siêu âm tim để phát hiện tăng áp phổi có thể không được áp dụng đối với bệnh tim bẩm sinh người lớn phức tạp.¹⁵⁷ Thủ thuật thông tim phải với đo lưu lượng oxy để tính toán lưu lượng máu phổi/lưu lượng máu hệ thống là cần thiết để xác định chẩn đoán tăng áp động mạch phổi cũng như để hướng dẫn điều trị can thiệp. Nên tránh kĩ thuật pha loạng nhiệt khi có luồng thông trong tim, và kĩ thuật Fick trực tiếp là phương pháp đo đạc chính xác nhất. Sức cản mạch máu phổi có thể bị đánh giá quá mức do tăng hồng cầu.¹⁵⁸ Diễn giải huyết động học xâm lấn nên được thực hiện trong bối cảnh đánh giá đa dạng các thông số về khả năng gắng sức, xét nghiệm, và chẩn đoán hình ảnh. (Xem phần 3)

Các yếu tố dự đoán kết cục tệ hơn ở những bệnh nhân người lớn mắc bệnh tim bẩm sinh kèm tăng áp phổi là WHO-FC III-IV, không dụng nạp gắng sức được đánh giá bằng test đi bộ 6 phút hoặc VO₂ đỉnh, tiền sử nhập viện vì suy tim phải, dấu ấn sinh học (NT-proBNP > 500 pg/mL, C-reactive protein > 10 mg/mL, creatinine máu cao, và albumin máu thấp), thiếu sắt, và siêu âm tim có rối loạn chức năng thất phải.^157,159 Khi so sánh với bệnh nhân tăng áp động mạch phổi nguyên phát, bệnh nhân mắc hội chứng Eisenmenger có thể có một quá trình lâm sàng dài tương đối ổn định. Tâm thất phải được giải phóng bởi luồng thông từ phải sang trái, duy trì cung lượng tim với sự trả giá là thiếu oxy máu và tím. Tuy nhiên, tiên lượng của hội chứng Eisenmenger không thuận lợi như người ta nghĩ trước đây.¹⁶⁰

Cũng như các dạng tăng áp động mạch phổi khác, việc đánh giá nguy cơ là rất quan trọng để hướng dẫn điều trị, và các yếu tố nguy cơ cụ thể đã được mô tả trong hội chứng Eisenmenger. Một nghiên cứu lớn đa trung tâm cho thấy tỷ lệ tử vong ở người lớn mắc hội chứng Eisenmenger được dự đoán bởi sự hiện diện của luồng thông trước van ba lá, tuổi cao, độ bão hòa oxy khi nghỉ thấp, không có nhịp xoang và hiện diện của tràn dịch màng ngoài tim. ¹⁶¹

7.5.2. Điều trị

Kết cục ở người trưởng thành mắc bệnh tim bẩm sinh kèm tăng áp động mạch phổi đã được cải thiện với sự sẵn có của các liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi mới, những tiến bộ trong quản lý phẫu thuật và phẫu thuật, và cách tiếp cận đa ngành, dựa trên nhóm chuyên sâu tại các trung tâm tăng áp phổi. Những bệnh nhân này nên được quản lý bởi các chuyên gia y tế. Giáo dục bệnh nhân, điều chỉnh hành vi và hỗ trợ xã hội và tâm lý đều là những khía cạnh quan trọng của điều trị.

Đóng luồng thông (bằng phẫu thuật hoặc can thiệp) chỉ có thể được xem xét ở những bệnh nhân có luồng thông chủ-phổi mà không tăng đáng kể sức cản mạch máu phổi. Tiêu chí để đóng luồng thông dựa trên tỷ lệ Qp/Qs và (giá trị nền và/hoặc sau khi điều trị trúng đích tăng áp phổi) sức cản mạch máu phổi đã được đề xuất trong Hướng dẫn ESC năm 2020 về quản lý bệnh tim bẩm sinh ở người trưởng thành.⁷⁵  Quyết định đóng luồng thông không nên được đưa ra chỉ dựa trên các chỉ số huyết động mà nên tiếp cận theo đa thông số. Ví dụ, đóng luồng thông không được chỉ định trong trường hợp giảm độ bão hòa oxy máu khi gắng sức ở trắc nghiệm đi bộ 6 phút hoặc CPET, hoặc khi có tăng hồng cầu thứ phát gợi ý đến luồng thông huyết động đảo chiều. Không có bằng chứng về lợi ích lâu dài của phương pháp điều trị và sửa chữa ở những bệnh nhân trưởng thành có bệnh tim bẩm sinh kèm tăng áp động mạch phổi với luồng thông chủ-phổi chủ yếu; do đó, cần có các nghiên cứu tiền cứu trong tương lai.¹⁶² Chống chỉ định đóng luồng thông ở tất cả các bệnh nhân mắc hội chứng Eisenmenger, và cũng có thể ảnh hưởng xấu đến những bệnh nhân có các khiếm khuyết nhỏ  tương tự như tăng áp động mạch phổi nguyên phát.¹⁶³ Không có sẵn các dữ liệu tiền cứu về tính hữu ích của trắc nghiệm dãn mạch, trắc nghiệm bít thử luồng thông bằng bóng hoặc sinh thiết phổi để đánh giá khả năng đóng luồng thông và bình thường hóa kháng lực mạch máu phổi sau khi đóng.¹⁶⁴

Bệnh nhân trưởng thành có bệnh tim bẩm sinh kèm tăng áp động mạch phổi có thể có biểu hiện lâm sàng xấu đi trong các trường hợp khác nhau, chẳng hạn như rối loạn nhịp tim, trong quá trình phẫu thuật ngoài tim cần gây mê toàn thân, mất nước hoặc chảy máu, thuyên tắc huyết khối và nhiễm trùng phổi. Các cuộc phẫu thuật nên được giới hạn ở những trường hợp được coi là cần thiết và được thực hiện tại các trung tâm chuyên khoa với các bác sĩ gây mê có kinh nghiệm về bệnh lý tim bẩm sinh và tăng áp động mạch phổi ở người trưởng thành. Viêm nội tâm mạc nên được nghi ngờ ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết, trong khi áp xe não nên được loại trừ ở những người có triệu chứng thần kinh hoặc đau đầu mới xuất hiện, đặc biệt ở những người có độ bão hòa oxy thấp và giải phẫu phức tạp. Nên tránh tập thể dục gắng sức quá mức, nhưng các hoạt động nhẹ và vừa phải dường như có lợi.¹⁶⁵ Bệnh nhân nên được tiêm tất cả các loại vắc-xin được khuyến cáo và dự phòng viêm nội tâm mạc khi có tím. Mặc dù bệnh nhân mang thai có luồng thông từ trái sang phải và PAH ổn định, được kiểm soát tốt đã dung nạp thai kỳ tốt dưới sự chăm sóc đặc biệt, nhưng việc mang thai vẫn liên quan đến cả tỷ lệ tử vong mẹ cao và biến chứng thai nhi trong hội chứng Eisenmenger và không được khuyến khích trong bối cảnh này;^166,167 do đó, biện pháp tránh thai hiệu quả được khuyến cáo mạnh mẽ. Dụng cụ tránh thai hoặc dụng cụ tử cung dựa trên levonorgestrel, có tác dụng kéo dài, nên được khuyến cáo cho những bệnh nhân này.¹⁶⁸

Tăng hồng cầu thứ phát có lợi cho việc vận chuyển và cung cấp oxy, nên tránh chỉ định trích máu thường quy bất cứ khi nào có thể. Các triệu chứng của tình trạng tăng độ nhớt máu với sự hiện diện của hematocrit > 65% nên được bồi hoàn nước phù hợp. Thiếu sắt cần được điều chỉnh. Khi bổ sung sắt bằng đường tĩnh mạch được chỉ định, cần đặc biệt cẩn thận để tránh thuyên tắc khí trong quá trình thực hiện.¹⁶⁹ Liệu pháp oxy bổ sung đã không được chứng minh là ảnh hưởng đến sự sống còn.

Điều trị kháng đông đường uống với VKA có thể được xem xét ở những bệnh nhân có phình động mạch phổi lớn có huyết khối, rối loạn nhịp nhĩ và các biến cố thuyên tắc huyết khối trước đó, nhưng có nguy cơ chảy máu thấp. Ở những bệnh nhân có nồng độ Hb rất cao (>20 mg/dL), các phép đo tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế tiêu chuẩn (INR) kém chính xác hơn và phải sử dụng chai máu đã được điều chỉnh chống đông bằng citrate. Liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOAC), một cơ sở dữ liệu bệnh tim bẩm sinh ở người trưởng thành lớn, toàn quốc, tại Đức (bao gồm 106 bệnh nhân được điều trị bằng NOAC mắc hội chứng Eisenmenger) cho thấy những người sử dụng NOAC có nguy cơ chảy máu lâu dài cao hơn, các biến cố tim mạch nghiêm trọng và nguy cơ tử vong cao hơn – so sánh với những người ở VKAs, gợi ý rằng việc bắt đầu NOACs nên được dành riêng cho các trung tâm tim bẩm sinh người lớn có kinh nghiệm, cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và rủi ro.^170,171

So với các phân nhóm nhóm 1 khác, việc sử dụng thuốc phê duyệt điều trị tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân trưởng thành có bệnh lý tim bẩm sinh kèm tăng áp động mạch phổi có dữ liệu hạn chế. Bosentan đã cải thiện kết quả trắc nghiệm đi bộ 6 phút và giảm kháng lực mạch máu phổi ở những bệnh nhân mắc hội chứng Eisenmenger có triệu chứng (WHO-FC III).¹⁷² Những bệnh nhân có tổn thương phức tạp hơn ít có khả năng đáp ứng với các liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi hơn so với với những bệnh nhân có tổn thương đơn giản. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên điều tra hiệu quả của macitentan không tìm thấy tác dụng đối với 6MWD trong một nhóm hỗn hợp bệnh nhân mắc hội chứng Eisenmenger (6MWD được cải thiện ở cả nhóm điều trị và nhóm giả dược), mặc dù sự giảm NT-proBNP và PVR đã được ghi nhận ở nhóm macitentan.¹⁷³

Kinh nghiệm điều trị với các ERA và PDE5is khác đã cho thấy các kết quả tốt về chức năng và huyết động học trong hội chứng Eisenmenger.¹⁷⁴ Trong một nghiên cứu thí điểm nhỏ, đơn trung tâm, việc bổ sung iloprost khí dung vào điều trị PAH cơ bản đường uống đã không cải thiện được 6MWD trong hội chứng Eisenmenger.¹⁷⁵  Trong trường hợp các triệu chứng vẫn tồn tại hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi, một chiến lược điều trị theo trình tự và theo triệu chứng được khuyến nghị trong hội chứng Eisenmenger, bắt đầu bằng ERA đường uống (hoặc PDE5i) và liệu pháp tăng dần. Nếu các triệu chứng không cải thiện đầy đủ bằng các liệu pháp uống, i.v./s.c. các lựa chọn nên được xem xét một cách chủ động.¹⁷⁶ Về mặt lý thuyết, có nguy cơ thuyên tắc nghịch ở các tổn thương luồng thông phải-trái với sự hiện diện của ống thông tĩnh mạch trung tâm cho trị liệu tiêm tĩnh mạch; do đó, truyền dưới da chất tương tự prostacyclin có thể được xem xét.

Hiệu quả của các liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi ở những bệnh nhân có luồng thông chủ-phổi chưa được chứng minh rõ ràng. Những bệnh nhân có khiếm khuyết nhỏ  nên được điều trị bằng thuốc điều trị tăng áp động mạch phổi.¹⁵⁵ Tương tự trường hợp bệnh nhân tăng áp động mạch phổi sau khi sửa chữa khiếm khuyết có tỷ lệ tử vong cao hơn so với những người mắc hội chứng Eisenmenger.¹⁷⁷ Những bệnh nhân này được đưa vào thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi và nên được đánh giá nguy cơ một cách toàn diện (Bảng 6.2). ¹⁷⁸ Hiệu quả của liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân tăng áp phân thùy phổi vẫn còn là một vấn đề tranh cãi.^75,179 Trong khi một số báo cáo đã báo cáo kết quả đầy hứa hẹn, những cũng có vài trường hợp không dung nạp.¹⁷⁹ Tương tự, sử dụng phương pháp điều trị tăng áp phổi trong tuần hoàn Fontan đã mang lại nhiều kết quả mâu thuẫn, và kết quả của các nghiên cứu tiếp theo vẫn đang chờ đợi.^180–182

Ghép tim-phổi hoặc ghép phổi với phẫu thuật tim là một lựa chọn trong những trường hợp không đáp ứng với điều trị nội khoa; tuy nhiên, nó bị hạn chế bởi sự sẵn có của tạng hiến và sự phức tạp của tổn thương. Tỷ lệ tử vong cao trong năm đầu tiên sau phẫu thuật, đặc biệt là sau ghép tim-phổi, nhưng sau đó vẫn còn tương đối thấp.¹⁸³

Bảng 7.6 Khuyến cáo về đóng luồng thông ở bệnh nhân có tỷ lệ lưu lượng phổi-hệ thống > 1.5:1 dựa trên tính kháng lực mạch máu phổi

Bảng 7.7 Khuyến cáo về tăng áp động mạch phổi đi kèm với bệnh tim bẩm sinh ở người lớn

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37: 942–954.
2. Maron BA, Brittain EL, Hess E, Waldo SW, Baron AE, Huang S, et al. Pulmonary vascular resistance and clinical outcomes in patients with pulmonary hypertension: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2020;8:873–884.
3. Bermejo J, Gonzalez-Mansilla A, Mombiela T, Fernandez AI, Martinez-Legazpi P, Yotti R, et al. Persistent pulmonary hypertension in corrected valvular heart disease:hemodynamic insights and long-term survival. J Am Heart Assoc 2021;10:e019949.
4. Caravita S, Dewachter C, Soranna D, D’Araujo SC, Khaldi A, Zambon A, et al. Haemodynamics to predict outcome in pulmonary hypertension due to left heart disease: a meta-analysis. Eur Respir J 2018;51:1702427.
5. Crawford TC, Leary PJ, Fraser CD III, Suarez-Pierre A, Magruder JT, Baumgartner WA, et al. Impact of the new pulmonary hypertension definition on heart transplant outcomes: expanding the hemodynamic risk profile. Chest 2020;157:151–161.
6. O’Sullivan CJ, Wenaweser P, Ceylan O, Rat-Wirtzler J, Stortecky S, Heg D, et al. Effect of pulmonary hypertension hemodynamic presentation on clinical outcomes in patients with severe symptomatic aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: insights from the new proposed pulmonary hypertension classification. Circ Cardiovasc Interv 2015;8:e002358.
7. Vanderpool RR, Saul M, Nouraie M, Gladwin MT, Simon MA. Association between hemodynamic markers of pulmonary hypertension and outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. JAMA Cardiol 2018;3:298–306.
8. Dreyfus GD, Martin RP, Chan KM, Dulguerov F, Alexandrescu C. Functional tricuspid regurgitation: a need to revise our understanding. J Am Coll Cardiol 2015;65:2331–2336.
9. Muraru D, Parati G, Badano L. The importance and the challenges of predicting the progression of functional tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:1652–1654.
10. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, Melenovsky V, Olson TP, Fetterly K, et al. Enhanced pulmonary vasodilator reserve and abnormal right ventricular: pulmonary artery coupling in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015;8:542–550.
11. Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR, et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation 2012;125:289–297.
12. Bosch L, Lam CSP, Gong L, Chan SP, Sim D, Yeo D, et al. Right ventricular dysfunction in left-sided heart failure with preserved versus reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1664–1671.
13. Obokata M, Reddy YNV, Melenovsky V, Pislaru S, Borlaug BA. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J 2019;40:689–697.
14. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009;34: 888–894.
15. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, Melot C, D’Andrea A, et al. Echocardiographic prediction of pre- versus postcapillary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2015;28:108–115.
16. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Pavelescu A, D’Andrea A, Di Marco GM, et al. A simple echocardiographic score for the diagnosis of pulmonary vascular disease in heart failure. J Cardiovasc Med 2017;18:237–243.
17. Vachiery JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J 2019;53:1801897.
18. Ho JE, Zern EK, Lau ES, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, et al. Exercise pulmonary hypertension predicts clinical outcomes in patients with dyspnea on effort. J Am Coll Cardiol 2020;75:17–26.
19. Eisman AS, Shah RV, Dhakal BP, Pappagianopoulos PP, Wooster L, Bailey C, et al. Pulmonary capillary wedge pressure patterns during exercise predict exercise capacity and incident heart failure. Circ Heart Fail 2018;11:e004750.
20. Andersen MJ, Ersboll M, Bro-Jeppesen J, Gustafsson F, Hassager C, Kober L, et al. Exercise hemodynamics in patients with and without diastolic dysfunction and preserved ejection fraction after myocardial infarction. Circ Heart Fail 2012;5:444–451.
21. Andersen MJ, Olson TP, Melenovsky V, Kane GC, Borlaug BA. Differential hemodynamic effects of exercise and volume expansion in people with and without heart failure. Circ Heart Fail 2015;8:41–48.
22. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:588–595.
23. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, Hastings JL, Shafer KM, Bhella PS, et al. Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation 2013;127:55–62.
24. Ho JE, Zern EK, Wooster L, Bailey CS, Cunningham T, Eisman AS, et al. Differential clinical profiles, exercise responses, and outcomes associated with existing HfpEF definitions. Circulation 2019;140:353–365.
25. Baratto C, Caravita S, Soranna D, Faini A, Dewachter C, Zambon A, et al. Current limitations of invasive exercise hemodynamics for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2021;14:e007555.
26. Fox BD, Shimony A, Langleben D, Hirsch A, Rudski L, Schlesinger R, et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;42:1083–1091.
27. Lewis GD, Bossone E, Naeije R, Grunig E, Saggar R, Lancellotti P, et al. Pulmonary vascular hemodynamic response to exercise in cardiopulmonary diseases. Circulation 2013;128:1470–1479.
28. Maor E, Grossman Y, Balmor RG, Segel M, Fefer P, Ben-Zekry S, et al. Exercise haemodynamics may unmask the diagnosis of diastolic dysfunction among patients with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail 2015;17:151–158.
29. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, Brittain EL, Zhao DX, Piana RN, et al. High prevalence of occult pulmonary venous hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. Circ Heart Fail 2014;7:116–122.
30. Borlaug BA. Invasive assessment of pulmonary hypertension: time for a more fluid approach? Circ Heart Fail 2014;7:2–4.
31. D’Alto M, Romeo E, Argiento P, Motoji Y, Correra A, Di Marco GM, et al. Clinical relevance of fluid challenge in patients evaluated for pulmonary hypertension. Chest 2017;151:119–126.
32. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726.
33. Selim AM, Wadhwani L, Burdorf A, Raichlin E, Lowes B, Zolty R. Left ventricular assist devices in pulmonary hypertension group 2 with significantly elevated pulmonary vascular resistance: a bridge to cure. Heart Lung Circ 2019;28:946–952.
34. Al-Kindi SG, Farhoud M, Zacharias M, Ginwalla MB, ElAmm CA, Benatti RD, et al. Left ventricular assist devices or inotropes for decreasing pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension listed for heart transplantation. J Card Fail 2017;23:209–215.
35. Imamura T, Chung B, Nguyen A, Rodgers D, Sayer G, Adatya S, et al. Decoupling between diastolic pulmonary artery pressure and pulmonary capillary wedge pressure as a prognostic factor after continuous flow ventricular assist device implantation. Circ Heart Fail 2017;10:e003882.
36. Kaluski E, Cotter G, Leitman M, Milo-Cotter O, Krakover R, Kobrin I, et al. Clinical and hemodynamic effects of bosentan dose optimization in symptomatic heart failure patients with severe systolic dysfunction, associated with secondary pulmonary hypertension–a multi-center randomized study. Cardiology 2008;109:273–280.
37. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555–1562.
38. Dumitrescu D, Seck C, Mohle L, Erdmann E, Rosenkranz S. Therapeutic potential of sildenafil in patients with heart failure and reactive pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2012;154:205–206.
39. Wu X, Yang T, Zhou Q, Li S, Huang L. Additional use of a phosphodiesterase 5 inhibitor in patients with pulmonary hypertension secondary to chronic systolic heart failure: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014;16:444–453.
40. Koller B, Steringer-Mascherbauer R, Ebner CH, Weber T, Ammer M, Eichinger J, et al. Pilot study of endothelin receptor blockade in heart failure with diastolic dysfunction and pulmonary hypertension (BADDHY-trial). Heart Lung Circ 2017;26:433–441.
41. Vachiery JL, Delcroix M, Al-Hiti H, Efficace M, Hutyra M, Lack G, et al. Macitentan in pulmonary hypertension due to left ventricular dysfunction. Eur Respir J 2018;51:1701886.
42. Hoendermis ES, Liu LC, Hummel YM, van der Meer P, de Boer RA, Berger RM, et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36:2565–2573.
43. Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study. Circulation 2011;124:164–174.
44. Opitz CF, Hoeper MM, Gibbs JS, Kaemmerer H, Pepke-Zaba J, Coghlan JG, et al. Pre-capillary, combined, and post-capillary pulmonary hypertension: a pathophysiological continuum. J Am Coll Cardiol 2016;68:368–378.
45. Kramer T, Dumitrescu D, Gerhardt F, Orlova K, Ten Freyhaus H, Hellmich M, et al. Therapeutic potential of phosphodiesterase type 5 inhibitors in heart failure with preserved ejection fraction and combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2019;283:152–158.
46. Obokata M, Reddy YNV, Shah SJ, Kaye DM, Gustafsson F, Hasenfubeta G, et al. Effects of interatrial shunt on pulmonary vascular function in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2019;74:2539–2550.
47. Shah SJ, Borlaug BA, Chung ES, Cutlip DE, Debonnaire P, Fail PS, et al. Atrial shunt device for heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction (REDUCE LAP-HF II): a randomised, multicentre, blinded, sham-controlled trial. Lancet 2022;399:1130–1140.
48. Borlaug BA, Blair J, Bergmann MW, Bugger H, Burkhoff D, Bruch L, et al. Latent pulmonary vascular disease may alter the response to therapeutic atrial shunt device in heart failure. Circulation 2022;145:1592–1604.
49. Gaemperli O, Moccetti M, Surder D, Biaggi P, Hurlimann D, Kretschmar O, et al. Acute haemodynamic changes after percutaneous mitral valve repair: relation to mid-term outcomes. Heart 2012;98:126–132.
50. Tigges E, Blankenberg S, von Bardeleben RS, Zurn C, Bekeredjian R, Ouarrak T, et al. Implication of pulmonary hypertension in patients undergoing MitraClip therapy: results from the German transcatheter mitral valve interventions (TRAMI) registry. Eur J Heart Fail 2018;20:585–594.
51. Zlotnick DM, Ouellette ML, Malenka DJ, DeSimone JP, Leavitt BJ, Helm RE, et al. Effect of preoperative pulmonary hypertension on outcomes in patients with severe aortic stenosis following surgical aortic valve replacement. Am J Cardiol 2013;112:1635–1640.
52. Melby SJ, Moon MR, Lindman BR, Bailey MS, Hill LL, Damiano RJ Jr. Impact of pulmonary hypertension on outcomes after aortic valve replacement for aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:1424–1430.
53. Lucon A, Oger E, Bedossa M, Boulmier D, Verhoye JP, Eltchaninoff H, et al. Prognostic implications of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation: study from the FRANCE 2 Registry. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:240–247.
54. Faggiano P, Antonini-Canterin F, Ribichini F, D’Aloia A, Ferrero V, Cervesato E, et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2000;85:204–208.
55. Zuern CS, Eick C, Rizas K, Stoleriu C, Woernle B, Wildhirt S, et al. Prognostic value of mild-to-moderate pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis undergoing aortic valve replacement. Clin Res Cardiol 2012;101:81–88.
56. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, et al. Risk factors and outcome in European cardiac surgery: analysis of the EuroSCORE multinational database of 19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:816–822; discussion 822–813.
57. Bermejo J, Yotti R, Garcia-Orta R, Sanchez-Fernandez PL, Castano M, Segovia-Cubero J, et al. Sildenafil for improving outcomes in patients with corrected valvular heart disease and persistent pulmonary hypertension: a multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Eur Heart J 2018;39:1255–1264.
58. Chorin E, Rozenbaum Z, Topilsky Y, Konigstein M, Ziv-Baran T, Richert E, et al. Tricuspid regurgitation and long-term clinical outcomes. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2020;21:157–165.
59. Topilsky Y, Nkomo VT, Vatury O, Michelena HI, Letourneau T, Suri RM, et al. Clinical outcome of isolated tricuspid regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging 2014;7:1185–1194.
60. Lurz P, Orban M, Besler C, Braun D, Schlotter F, Noack T, et al. Clinical characteristics, diagnosis, and risk stratification of pulmonary hypertension in severe tricuspid regurgitation and implications for transcatheter tricuspid valve repair. Eur Heart J 2020;41:2785–2795.
61. Brener MI, Lurz P, Hausleiter J, Rodes-Cabau J, Fam N, Kodali SK, et al. Right ventricular-pulmonary arterial coupling and afterload reserve in patients undergoing transcatheter tricuspid valve repair. J Am Coll Cardiol 2022;79:448–461
62. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801913.
63. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;46:903–975.
64. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016;37:67–119.
65. Certain MC, Chaumais MC, Jais X, Savale L, Seferian A, Parent F, et al. Characteristics and long-term outcomes of pulmonary venoocclusive disease in- duced by mitomycin C. Chest 2021;159:1197–1207.
66. Montani D, Lau EM, Descatha A, Jais X, Savale L, Andujar P, et al. Occupational ex- posure to organic solvents: a risk factor for pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2015;46:1721–1731.
67. Weatherald J, Bondeelle L, Chaumais MC, Guignabert C, Savale L, Jais X, et al. Pulmonary complications of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors. Eur Respir J 2020; 56:2000279.
68. Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, Swift A, Rajaram S, Davies C, et al. Pulmonary hypertension in COPD: results from the ASPIRE registry. Eur Respir J 2013;41: 1292–1301.
69. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA, Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;57: 2002828.
70. Shlobin OA, Kouranos V, Barnett SD, Alhamad EH, Culver DA, Barney J, et al. Physiological predictors of survival in patients with sarcoidosis-associated pulmon- ary hypertension: results from an international registry. Eur Respir J 2020;55: 1901747.
71. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, Sutton MS, Zisman DA, Blumenthal NP, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with ad- vanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:735–740.
72. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, Girgis RE, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:615–621
73. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF. Pulmonary hyperten- sion diagnosed by right heart catheterisation in sickle cell disease. Eur Respir J 2012; 39:112–118.
74. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss F, Loko G, et al. A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med 2011;365:44–53.
75. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, Budts W, Chessa M, Diller GP, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021;42:563–645.
76. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara H, Mayer E, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801915.
77. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Fauueno H, Bueno H, Geersing GJ, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary em- bolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41:543–603.
78. Swift AJ, Dwivedi K, Johns C, Garg P, Chin M, Currie BJ, et al. Diagnostic accuracy of CT pulmonary angiography in suspected pulmonary hypertension. Eur Radiol 2020; 30:4918–4929.
79. Guerin L, Couturaud F, Parent F, Revel MP, Gillaizeau F, Planquette B, et al. Prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pul- monary embolism. Prevalence of CTEPH after pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014;112:598–605.
80. Boerrigter BG, Bogaard HJ, Trip P, Groepenhoff H, Rietema H, Holverda S, et al. Ventilatory and cardiocirculatory exercise profiles in COPD: the role of pulmonary hypertension. Chest 2012;142:1166–1174.
81. Guth S, Wiedenroth CB, Rieth A, Richter MJ, Gruenig E, Ghofrani HA, et al. Exercise right heart catheterization before and after pulmonary endarterectomy in patients with chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2018;52:1800458.
82. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C, et al. EIF2AK4 muta- tions cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014;46:65–69.
83. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syn- drome. Eur Respir J 2010;35:105–111.
84. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, et al. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med 2019;7:594–604.
85. Armstrong I, Billings C, Kiely DG, Yorke J, Harries C, Clayton S, et al. The patient experience of pulmonary hypertension: a large cross-sectional study of UK pa- tients. BMC Pulm Med 2019;19:67.
86. Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, Bonderman D, Distler O, Khanna D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014;73:1340–1349.
87. Krowka MJ, Fallon MB, Kawut SM, Fuhrmann V, Heimbach JK, Ramsay MA, et al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: diagnosis and manage- ment of hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Transplantation 2016;100:1440–1452.
88. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG, Raffi F, De Zuttere D, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current anti- retroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:108–113.
89. Nathan SD, Behr J, Collard HR, Cottin V, Hoeper MM, Martinez FJ, et al. Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 2019;7: 780–790.
90. Helmersen D, Provencher S, Hirsch AM, Van Dam A, Dennie C, de Perrot M, et al. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A Canadian Thoracic Society clinical practice guideline update. Can J Respir Crit Care Sleep Med 2019;3:177–198.
91. Humbert M, Farber HW, Ghofrani HA, Benza RL, Busse D, Meier C, et al. Risk as- sessment in pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802004.
92. Kuwana M, Blair C, Takahashi T, Langley J, Coghlan JG. Initial combination therapy of ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary ar- terial hypertension (CTD-PAH) in the modified intention-to-treat population of the AMBITION study: post hoc analysis. Ann Rheum Dis 2020;79:626–634.
93. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich R, et al. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation 2014;129:57–65.
94. Montani D, Savale L, Natali D, Jais X, Herve P, Garcia G, et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2010;31:1898–1907.
95. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:425–434.
96. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, et al. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433–1439.
97. Montani D, Lau EM, Dorfmuller P, Girerd B, Jais X, Savale L, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2016;47:1518–1534.
98. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idio- pathic pulmonary arterial hypertension? Chest 2006;130:1657–1663.
99. Zamanian RT, Hedlin H, Greuenwald P, Wilson DM, Segal JI, Jorden M, et al. Features and outcomes of methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:788–800.
100. Savale L, Sattler C, Gunther S, Montani D, Chaumais MC, Perrin S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated with interferon. Eur Respir J 2014;44: 1627–1634.
101. Weatherald J, Chaumais MC, Savale L, Jais X, Seferian A, Canuet M, et al. Long-term outcomes of dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension: a population- based study. Eur Respir J 2017;50:1700217.
102. Cardio-Oncology: Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.
103. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaa- nalysis of 5 studies. J Rheumatol 2010;37:2290–2298.
104. Launay D, Montani D, Hassoun PM, Cottin V, Le Pavec J, Clerson P, et al. Clinical phenotypes and survival of pre-capillary pulmonary hypertension in systemic scler- osis. PLoS One 2018;13:e0197112.
105. Launay D, Sobanski V, Hachulla E, Humbert M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: different phenotypes. Eur Respir Rev 2017;26:170056.
106. Hachulla E, Jais X, Cinquetti G, Clerson P, Rottat L, Launay D, et al. Pulmonary ar- terial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: results from the French Pulmonary Hypertension Registry. Chest 2018;153:143–151.
107. Jais X, Launay D, Yaici A, Le Pavec J, Tcherakian C, Sitbon O, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008;58:521–531.
108. Qian J, Li M, Zhang X, Wang Q, Zhao J, Tian Z, et al. Long-term prognosis of pa- tients with systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hyperten- sion: CSTAR-PAH cohort study. Eur Respir J 2019;53:1800081.
109. Sanges S, Yelnik CM, Sitbon O, Benveniste O, Mariampillai K, Phillips-Houlbracq M, et al. Pulmonary arterial hypertension in idiopathic inflammatory myopathies: data from the French pulmonary hypertension registry and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4911.
110. Wang J, Li M, Wang Q, Zhang X, Qian J, Zhao J, et al. Pulmonary arterial hyperten- sion associated with primary Sjogren’s syndrome: a multicentre cohort study from China. Eur Respir J 2020;56:1902157.
111. Montani D, Henry J, O’Connell C, Jais X, Cottin V, Launay D, et al. Association be- tween rheumatoid arthritis and pulmonary hypertension: data from the French Pulmonary Hypertension Registry. Respiration 2018;95:244–250.
112. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023–1030.
113. Humbert M, Khaltaev N, Bousquet J, Souza R. Pulmonary hypertension: from an orphan disease to a public health problem. Chest 2007;132:365–367.
114. Gunther S, Jais X, Maitre S, Berezne A, Dorfmuller P, Seferian A, et al. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2012;64: 2995–3005.
115. Hsu S, Kokkonen-Simon KM, Kirk JA, Kolb TM, Damico RL, Mathai SC, et al. Right ventricular myofilament functional differences in humans with systemic sclerosis-associated versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2018;137:2360–2370.
116. Chauvelot L, Gamondes D, Berthiller J, Nieves A, Renard S, Catella-Chatron J, et al. Hemodynamic response to treatment and outcomes in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease versus pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: data from a study identifying prognostic factors in pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2021;73: 295–304.
117. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern man- agement era. Ann Rheum Dis 2013;72:1940–1946.
118. Ramjug S, Hussain N, Hurdman J, Billings C, Charalampopoulos A, Elliot CA, et al.Idiopathic and systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: a comparison of demographic, hemodynamic, and MRI characteristics and outcomes. Chest 2017;152:92–102.
119. Pan J, Lei L, Zhao C. Comparison between the efficacy of combination therapy and monotherapy in connective tissue disease associated pulmonary arterial hyperten- sion: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 2018;36: 1095–1102.
120. Sanchez O, Sitbon O, Jais X, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest 2006;130:182–189.
121. Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, Grimminger F, He JG, Riemekasten G, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis 2017;76:422–426.
122. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension re- lated to systemic sclerosis. Chest 2003;123:344–350.
123. Trombetta AC, Pizzorni C, Ruaro B, Paolino S, Sulli A, Smith V, et al. Effects of longterm treatment with bosentan and iloprost on nailfold absolute capillary number, fingertip blood perfusion, and clinical status in systemic sclerosis. J Rheumatol 2016; 43:2033–2041.
124. Pradere P, Tudorache I, Magnusson J, Savale L, Brugiere O, Douvry B, et al. Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, obser- vational cohort study. J Heart Lung Transplant 2018;37:903–911.
125. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Fauarbarini G, et al. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART and bosentan in com- bination in patients with HIV-associated pulmonary hypertension. Heart 2006;92: 1164–1166.
126. Degano B, Guillaume M, Savale L, Montani D, Jais X, Yaici A, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS 2010;24:67–75.
127. Sitbon O. HIV-related pulmonary arterial hypertension: clinical presentation and management. AIDS 2008;22:S55–S62.
128. Opravil M, Sereni D. Natural history of HIV-associated pulmonary arterial hyper- tension: trends in the HAART era. AIDS (London, England) 2008;22:S35–S40.
129. Humbert M, Monti G, Fartoukh M, Magnan A, Brenot F, Rain B, et al. Platelet-derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV seronegative patients. Eur Respir J 1998; 11:554–559.
130. Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension: analytic review of 131 cases. Chest 2000;118:1133–1141.
131. Zuber JP, Calmy A, Evison JM, Hasse B, Schiffer V, Wagels T, et al. Pulmonary ar- terial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1178–1185.
132. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmon- ary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212–1217.
133. Degano B, Yaici A, Le Pavec J, Savale L, Jais X, Camara B, et al. Long-term effects of bosentan in patients with HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009;33:92–98.
134. Carlsen J, Kjeldsen K, Gerstoft J. Sildenafil as a successful treatment of otherwise fatal HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2002;16:1568–1569.
135. Schumacher YO, Zdebik A, Huonker M, Kreisel W. Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2001;15:1747–1748.
136. Muirhead GJ, Wulff MB, Fielding A, Kleinermans D, Buss N. Pharmacokinetic inter- actions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. Br J Clin Pharmacol 2000;50: 99–107.
137. Garraffo R, Lavrut T, Ferrando S, Durant J, Rouyrre N, MacGregor TR, et al. Effect of tipranavir/ritonavir combination on the pharmacokinetics of tadalafil in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2011;51:1071–1078.
138. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pul- monary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1846–1850.
139. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA, Delgado Jimenez JF, et al. Treatment of HIV-associated pulmonary hypertension with treprostinil. Rev Esp Cardiol 2003;56:421–425.
140. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmann N, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:321–326
141. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB, et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest 2012;141:906–915.
142. Lazaro Salvador M, Quezada Loaiza CA, Rodriguez Padial L, Barbera JA, Lopez-Meseguer M, Lopez-Reyes R, et al. Portopulmonary hypertension: prognosis and management in the current treatment era – results from the REHAP registry. Intern Med J 2021;51:355–365.
143. Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, et al. Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension man- agement. J Hepatol 2020;73:130–139.
144. Baiges A, Turon F, Simon-Talero M, Tasayco S, Bueno J, Zekrini K, et al. Congenital extrahepatic portosystemic shunts (Abernethy malformation): an international ob- servational study. Hepatology 2020;71:658–669.
145. Fussner LA, Iyer VN, Cartin-Ceba R, Lin G, Watt KD, Krowka MJ. Intrapulmonary vascular dilatations are common in portopulmonary hypertension and may be as- sociated with decreased survival. Liver Transpl 2015;21:1355–1364.
146. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G, Seyfarth HJ, Schauer J, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25:502–508.
147. Olsson KM, Meyer K, Berliner D, Hoeper MM. Development of hepatopulmonary syndrome during combination therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1801880.
148. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:443–450.
149. Cartin-Ceba R, Burger C, Swanson K, Vargas H, Aqel B, Keaveny AP, et al. Clinical outcomes after liver transplantation in patients with portopulmonary hyperten- sion. Transplantation 2021;105:2283–2290.
150. Deroo R, Trepo E, Holvoet T, De Pauw M, Geerts A, Verhelst X, et al. Vasomodulators and liver transplantation for portopulmonary hypertension: evi- dence from a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2020;72: 1701–1716.
151. Sadd CJ, Osman F, Li Z, Chybowski A, Decker C, Henderson B, et al. Long-term outcomes and survival in moderate-severe portopulmonary hypertension after li- ver transplant. Transplantation 2021;105:346–353.
152. Savale L, Sattler C, Coilly A, Conti F, Renard S, Francoz C, et al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension. Hepatology 2017;65:1683–1692.
153. Diller GP, Kempny A, Alonso-Gonzalez R, Swan L, Uebing A, Li W, et al. Survival prospects and circumstances of death in contemporary adult congenital heart dis- ease patients under follow-up at a large tertiary centre. Circulation 2015;132: 2118–2125.
154. van Riel AC, Schuuring MJ, van Hessen ID, Zwinderman AH, Cozijnsen L, Reichert CL, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol 2014;174:299–305.
155. Lammers AE, Bauer LJ, Diller GP, Helm PC, Abdul-Khaliq H, Bauer UMM, et al. Pulmonary hypertension after shunt closure in patients with simple congenital heart defects. Int J Cardiol 2020;308:28–32.
156. Ntiloudi D, Zanos S, Gatzoulis MA, Karvounis H, Giannakoulas G. How to evaluate patients with congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2019;17:11–18.
157. Dimopoulos K, Condliffe R, Tulloh RMR, Clift P, Alonso-Gonzalez R, Bedair R, et al. Echocardiographic screening for pulmonary hypertension in congenital heart dis- ease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2018;72:2778–2788.
158. Kempny A, Dimopoulos K, Fraisse A, Diller GP, Price LC, Rafiq I, et al. Blood vis- cosity and its relevance to the diagnosis and management of pulmonary hyperten- sion. J Am Coll Cardiol 2019;73:2640–2642.
159. Arvanitaki A, Giannakoulas G, Baumgartner H, Lammers AE. Eisenmenger syn- drome: diagnosis, prognosis and clinical management. Heart 2020;106:1638–1645.
160. Diller GP, Korten MA, Bauer UM, Miera O, Tutarel O, Kaemmerer H, et al. Current therapy and outcome of Eisenmenger syndrome: data of the German National Register for congenital heart defects. Eur Heart J 2016;37:1449–1455.
161. Kempny A, Hjortshoj CS, Gu H, Li W, Opotowsky AR, Landzberg MJ, et al. Predictors of death in contemporary adult patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter study. Circulation 2017;135:1432–1440.
162. Arvind B, Relan J, Kothari SS. “Treat and repair” strategy for shunt lesions: a critical review. Pulm Circ 2020;10:2045894020917885.
163. Brida M, Nashat H, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial hypertension: closing the gap in congenital heart disease. Curr Opin Pulm Med 2020;26:422–428.
164. van der Feen DE, Bartelds B, de Boer RA, Berger RMF. Assessment of reversibility in pulmonary arterial hypertension and congenital heart disease. Heart 2019;105: 276–282.
165. Becker-Grunig T, Klose H, Ehlken N, Lichtblau M, Nagel C, Fischer C, et al. Efficacy of exercise training in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol 2013;168:375–381.
166. Hartopo AB, Anggrahini DW, Nurdiati DS, Emoto N, Dinarti LK. Severe pulmon- ary hypertension and reduced right ventricle systolic function associated with ma- ternal mortality in pregnant uncorrected congenital heart diseases. Pulm Circ 2019; 9:2045894019884516.
167. Li Q, Dimopoulos K, Liu T, Xu Z, Liu Q, Li Y, et al. Peripartum outcomes in a large population of women with pulmonary arterial hypertension associated with con- genital heart disease. Eur J Prev Cardiol 2019;26:1067–1076.
168. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomstrom-Lundqvist C, Cifkova R, De Bonis M, et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardio- vascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2018;39:3165–3241.
169. Blanche C, Alonso-Gonzalez R, Uribarri A, Kempny A, Swan L, Price L, et al. Use of intravenous iron in cyanotic patients with congenital heart disease and/or pulmon- ary hypertension. Int J Cardiol 2018;267:79–83.
170. Bertoletti L, Mismetti V, Giannakoulas G. Use of anticoagulants in patients with pul- monary hypertension. Hamostaseologie 2020;40:348–355.
171. Freisinger E, Gerss J, Makowski L, Marschall U, Reinecke H, Baumgartner H, et al. Current use and safety of novel oral anticoagulants in adults with congenital heart disease: results of a nationwide analysis including more than 44 000 patients. Eur Heart J 2020;41:4168–4177.
172. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, ran- domized, placebo-controlled study. Circulation 2006;114:48–54.
173. Gatzoulis MA, Landzberg M, Beghetti M, Berger RM, Efficace M, Gesang S, et al. Evaluation of Macitentan in patients with Eisenmenger syndrome. Circulation 2019;139:51–63.
174. Zuckerman WA, Leaderer D, Rowan CA, Mituniewicz JD, Rosenzweig EB. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease. Am J Cardiol 2011;107:1381–1385.
175. Nashat H, Kempny A, Harries C, Dormand N, Alonso-Gonzalez R, Price LC, et al. A single-centre, placebo-controlled, double-blind randomised cross-over study of nebulised iloprost in patients with Eisenmenger syndrome: A pilot study. Int J Cardiol 2020;299:131–135.
176. D’Alto M, Constantine A, Balint OH, Romeo E, Argiento P, Ablonczy L, et al. The effects of parenteral prostacyclin therapy as add-on treatment to oral compounds in Eisenmenger syndrome. Eur Respir J 2019;54:1901401.
177. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galiè N. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease: a comparison between clinical subgroups. Eur Heart J 2014;35: 716–724.
178. Savale L, Manes A. Pulmonary arterial hypertension populations of special interest: portopulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease. Eur Heart J Suppl 2019;21:K37–K45.
179. Dimopoulos K, Diller GP, Opotowsky AR, D’Alto M, Gu H, Giannakoulas G, et al. Definition and management of segmental pulmonary hypertension. J Am Heart Assoc 2018;7:e008587.
180. Amedro P, Gavotto A, Abassi H, Picot MC, Matecki S, Malekzadeh-Milani S, et al. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitors in univentricular congenital heart disease: the SV-INHIBITION study design. ESC Heart Fail 2020;7:747–756.
181. Goldberg DJ, Zak V, Goldstein BH, Schumacher KR, Rhodes J, Penny DJ, et al. Results of the FUEL Trial. Circulation 2020;141:641–651.
182. Ridderbos FS, Hagdorn QAJ, Berger RMF. Pulmonary vasodilator therapy as treat- ment for patients with a Fontan circulation: the Emperor’s new clothes? Pulm Circ 2018;8:2045894018811148.
183. Dimopoulos K, Muthiah K, Alonso-Gonzalez R, Banner NR, Wort SJ, Swan L, et al. Heart or heart-lung transplantation for patients with congenital heart disease in England. Heart 2019;105:596–602.
184. Lapa M, Dias B, Jardim C, Fernandes CJ, Dourado PM, Figueiredo M, et al. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis. Circulation 2009;119:1518–1523.
185. Knafl D, Gerges C, King CH, Humbert M, Bustinduy AL. Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: a systematic review. Eur Respir Rev 2020;29:190089.
186. Fernandes CJC, Piloto B, Castro M, Gavilanes Oleas F, Alves JL Jr, Lopes Prada LF, et al. Survival of patients with schistosomiasis-associated pulmonary arterial hyper- tension in the modern management era. Eur Respir J 2018;51:1800307.
187. Weatherald J, Dorfmuller P, Perros F, Ghigna MR, Girerd B, Humbert M, et al. Pulmonary capillary haemangiomatosis: a distinct entity? Eur Respir Rev 2020;29:190168.
188. Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmuller P, Klinger JR, Nicolls MR, et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and re- search perspectives. Eur Respir J 2019;53:1801887.
189. Montani D, Girerd B, Jais X, Levy M, Amar D, Savale L, et al. Clinical phenotypes and outcomes of heritable and sporadic pulmonary veno-occlusive disease: a population-based study. Lancet Respir Med 2017;5:125–134.
190. Perez-Olivares C, Segura de la Cal T, Flox-Camacho A, Nuche J, Tenorio J, Martinez Menaca A, et al. The role of cardiopulmonary exercise test in identifying pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2021;57:2100115.
191. Bergbaum C, Samaranayake CB, Pitcher A, Weingart E, Semple T, Kokosi M, et al. A case series on the use of steroids and mycophenolate mofetil in idiopathic and her- itable pulmonary veno-occlusive disease: is there a role for immunosuppression? Eur Respir J 2021;57:2004354.
192. van Loon RL, Roofthooft MT, Hillege HL, ten Harkel AD, van Osch-Gevers M, Delhaas T, et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and char- acterization during the period 1991 to 2005. Circulation 2011;124:1755–1764.
193. del Cerro Marin MJ, Sabate Rotes A, Rodriguez Ogando A, Mendoza Soto A, Quero Jimenez M, Gavilan Camacho JL, et al. Assessing pulmonary hypertensive vascular disease in childhood. Data from the Spanish registry. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1421–1429.
194. Li L, Jick S, Breitenstein S, Hernandez G, Michel A, Vizcaya D. Pulmonary arterial hypertension in the USA: an epidemiological study in a large insured pediatric popu- lation. Pulm Circ 2017;7:126–136.
195. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379:537–546.
196. Abman SH, Mullen MP, Sleeper LA, Austin ED, Rosenzweig EB, Kinsella JP, et al. Characterisation of paediatric pulmonary hypertensive vascular disease from the PPHNet Registry. Eur Respir J 2021;59:2003337.
197. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, Beghetti M, Bonnet D, Haworth S, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J 2019;53:1801916.
198. Haarman MG, Kerstjens-Frederikse WS, Vissia-Kazemier TR, Breeman KTN, Timens W, Vos YJ, et al. The genetic epidemiology of pediatric pulmonary arterial hypertension. J Pediatr 2020;225:65–73.e65.
199. Levy M, Eyries M, Szezepanski I, Ladouceur M, Nadaud S, Bonnet D, et al. Genetic analyses in a cohort of children with pulmonary hypertension. Eur Respir J 2016;48: 1118–1126.
200. Mourani PM, Abman SH. Pulmonary hypertension and vascular abnormalities in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol 2015;42:839–855.
201. van Loon RL, Roofthooft MT, van Osch-Gevers M, Delhaas T, Strengers JL, Blom NA, et al. Clinical characterization of pediatric pulmonary hypertension: complex presentation and diagnosis. J Pediatr 2009;155:176–182.e171.
202. Arjaans S, Zwart EAH, Ploegstra MJ, Bos AF, Kooi EMW, Hillege HL, et al. Identification of gaps in the current knowledge on pulmonary hypertension in ex- tremely preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Perinatal Epidemiol 2018;32:258–267.
203. Haarman MG, Do JM, Ploegstra MJ, Roofthooft MTR, Vissia-Kazemier TR, Hillege HL, et al. The clinical value of proposed risk stratification tools in pediatric pul- monary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:1312–1315.
204. Beghetti M, Schulze-Neick I, Berger RM, Ivy DD, Bonnet D, Weintraub RG, et al. Haemodynamic characterisation and heart catheterisation complications in children with pulmonary hypertension: insights from the Global TOPP Registry (tracking out- comes and practice in paediatric pulmonary hypertension). Int J Cardiol 2016;203: 325–330.
205. Ploegstra MJ, Zijlstra WMH, Douwes JM, Hillege HL, Berger RMF. Prognostic fac- tors in pediatric pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2015;184:198–207.
206. Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarie JC, Brand M, Rosenberg D, Barst RJ. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol 2010;106:1332–1338.
207. Zijlstra WMH, Douwes JM, Rosenzweig EB, Schokker S, Krishnan U, Roofthooft MTR, et al. Survival differences in pediatric pulmonary arterial hypertension: clues to a better understanding of outcome and optimal treatment strategies. J Am Coll Cardiol 2014;63:2159–2169
208. Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MT, Zijlstra WM, Hillege HL, Berger RM. Identification of treatment goals in paediatric pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2014;44:1616–1626.
209. Singh Y, Lakshminrusimha S. Pathophysiology and management of persistent pul- monary hypertension of the newborn. Clin Perinatol 2021;48:595–618.
210. Arjaans S, Haarman MG, Roofthooft MTR, Fries MWF, Kooi EMW, Bos AF, et al. Fate of pulmonary hypertension associated with bronchopulmonary dysplasia be- yond 36 weeks postmenstrual age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2021;106: 45–50.
211. Goss KN, Beshish AG, Barton GP, Haraldsdottir K, Levin TS, Tetri LH, et al. Early pulmonary vascular disease in young adults born preterm. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1549–1558.
212. Krishnan U, Feinstein JA, Adatia I, Austin ED, Mullen MP, Hopper RK, et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with broncho- pulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;188:24–34.e21.
213. Vayalthrikkovil S, Vorhies E, Stritzke A, Bashir RA, Mohammad K, Kamaluddeen M, et al. Prospective study of pulmonary hypertension in preterm infants with bronch- opulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 2019;54:171–178.
214. Abman SH, Collaco JM, Shepherd EG, Keszler M, Cuevas-Guaman M, Welty SE, et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 2017;181:12–28.e11.
215. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducolone A, et al. “Natural history” of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chron- ic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:219–224.
216. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat A, Charpentier C, et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxy- gen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995;107: 1193–1198.
217. Thurnheer R, Ulrich S, Bloch KE. Precapillary pulmonary hypertension and sleep- disordered breathing: is there a link? Respiration 2017;93:65–77.
218. Leon-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, et al. Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol 2005;6:147–157.
219. Freitas CSG, Baldi BG, Jardim C, Araujo MS, Sobral JB, Heiden GI, et al. Pulmonary hypertension in lymphangioleiomyomatosis: prevalence, severity and the role of carbon monoxide diffusion capacity as a screening method. Orphanet J Rare Dis 2017;12:74.
220. Zeder K, Avian A, Bachmaier G, Douschan P, Foris V, Sassmann T, et al. Elevated pulmonary vascular resistance predicts mortality in COPD patients. Eur Respir J 2021;58:2100944.
221. Olsson KM, Hoeper MM, Pausch C, Grunig E, Huscher D, Pittrow D, et al. Pulmonary vascular resistance predicts mortality in patients with pulmonary hyper- tension associated with interstitial lung disease: results from the COMPERA regis- try. Eur Respir J 2021;58:2101483.
222. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:189–194.
223. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746–752.
224. Medrek SK, Sharafkhaneh A, Spiegelman AM, Kak A, Pandit LM. Admission for COPD exacerbation is associated with the clinical diagnosis of pulmonary hyper- tension: results from a Retrospective Longitudinal Study of a Veteran Population. COPD 2017;14:484–489.
225. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic ob- structive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:158–164.
226. Vizza CD, Hoeper MM, Huscher D, Pittrow D, Benjamin N, Olsson KM, et al. Pulmonary hypertension in patients with COPD: results from COMPERA. Chest 2021;160:678–689.
227. Dauriat G, Reynaud-Gaubert M, Cottin V, Lamia B, Montani D, Canuet M, et al. Severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: a prospective French multicenter cohort. J Heart Lung Transplant 2021; 40:1009–1018.
228. Kovacs G, Agusti A, Barbera JA, Celli B, Criner G, Humbert M, et al. Pulmonary vas- cular involvement in COPD – is there a pulmonary vascular phenotype? Am J Respir Crit Care Med 2018;198:1000–1011.
229. Andersen KH, Iversen M, Kjaergaard J, Mortensen J, Nielsen-Kudsk JE, Bendstrup E, et al. Prevalence, predictors, and survival in pulmonary hypertension related to end- stage chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2012;31: 373–380.
230. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A, Marrash-Chahla R, et al. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduc- tion surgery or lung transplantation. Chest 2005;127:1531–1536.
231. Carlsen J, Hasseriis Andersen K, Boesgaard S, Iversen M, Steinbruchel D, Bogelund Andersen C. Pulmonary arterial lesions in explanted lungs after transplantation cor- relate with severity of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. J Heart Lung Transplant 2013;32:347–354.
232. Bunel V, Guyard A, Dauriat G, Danel C, Montani D, Gauvain C, et al. Pulmonary arterial histologic lesions in patients with COPD with severe pulmonary hyperten- sion. Chest 2019;156:33–44.
233. Kovacs G, Avian A, Douschan P, Foris V, Olschewski A, Olschewski H. Patients with pulmonary arterial hypertension less represented in clinical trials – who are they and how are they? Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A3979.
234. Torres-Castro R, Gimeno-Santos E, Vilaro J, Roque-Figuls M, Moises J, Vasconcello-Castillo L, et al. Effect of pulmonary hypertension on exercise toler- ance in patients with COPD: a prognostic systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev 2021;30:200321.
235. Nathan SD, Shlobin OA, Barnett SD, Saggar R, Belperio JA, Ross DJ, et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102:1305–1310.
236. Bax S, Bredy C, Kempny A, Dimopoulos K, Devaraj A, Walsh S, et al. A stepwise composite echocardiographic score predicts severe pulmonary hypertension in pa- tients with interstitial lung disease. ERJ Open Res 2018;4:00124-2017.
237. Bax S, Jacob J, Ahmed R, Bredy C, Dimopoulos K, Kempny A, et al. Right ventricular to left ventricular ratio at CT pulmonary angiogram predicts mortality in interstitial lung disease. Chest 2020;157:89–98.
238. Chin M, Johns C, Currie BJ, Weatherley N, Hill C, Elliot C, et al. Pulmonary artery size in interstitial lung disease and pulmonary hypertension: association with inter- stitial lung disease severity and diagnostic utility. Front Cardiovasc Med 2018;5:53.
239. Kiely DG, Levin D, Hassoun P, Ivy DD, Jone PN, Bwika J, et al. Statement on imaging and pulmonary hypertension from the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Pulm Circ 2019;9:2045894019841990.
240. Johns CS, Rajaram S, Capener DA, Oram C, Elliot C, Condliffe R, et al. Non-invasive methods for estimating mPAP in COPD using cardiovascular magnetic resonance imaging. Eur Radiol 2018;28:1438–1448.
241. Pynnaert C, Lamotte M, Naeije R. Aerobic exercise capacity in COPD patients with and without pulmonary hypertension. Respir Med 2010;104:121–126.
242. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, Ravichandran A, Engel P, Bajwa A, et al. Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 2021;384:325–334.
243. Kovacs G, Avian A, Pienn M, Naeije R, Olschewski H. Reading pulmonary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:252–257.
244. Blanco I, Santos S, Gea J, Guell R, Torres F, Gimeno-Santos E, et al. Sildenafil to improve respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur Respir J 2013;42:982–992.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a rando- mised controlled trial. Lancet 2002;360:895–900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hyper- tension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:600–607.
247. Stolz D, Rasch H, Linka A, Di Valentino M, Meyer A, Brutsche M, et al. A rando- mised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur Respir J 2008;32:619–628.
248. Raghu G, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, Flaherty KR, et al. Treatment of idio- pathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013;158:641–649.
249. Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ, Wei L, Struthers AD. Tadalafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2014;2:293–300.
250. Lederer DJ, Bartels MN, Schluger NW, Brogan F, Jellen P, Thomashow BM, et al. Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized crossover trial. COPD 2012;9:268–275.
251. Vitulo P, Stanziola A, Confalonieri M, Libertucci D, Oggionni T, Rottoli P, et al. Sildenafil in severe pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled multicenter clinical trial. J Heart Lung Transplant 2017;36:166–174.
252. King TE Jr, Behr J, Brown KK, du Bois RM, Lancaster L, de Andrade JA, et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmon- ary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:75–81.
253. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, du Bois RM, Lynch DA, Martinez F, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–99.
254. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, et al. A controlled trial of sildenafil in ad- vanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620–628.
255. Kolb M, Raghu G, Wells AU, Behr J, Richeldi L, Schinzel B, et al. Nintedanib plus sil- denafil in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2018;379: 1722–1731.
256. Corte TJ, Keir GJ, Dimopoulos K, Howard L, Corris PA, Parfitt L, et al. Bosentan in pulmonary hypertension associated with fibrotic idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:208–217.
257. Han MK, Bach DS, Hagan PG, Yow E, Flaherty KR, Toews GB, et al. Sildenafil pre- serves exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and right- sided ventricular dysfunction. Chest 2013;143:1699–1708.
258. Raghu G, Nathan SD, Behr J, Brown KK, Egan JJ, Kawut SM, et al. Pulmonary hyper- tension in idiopathic pulmonary fibrosis with mild-to-moderate restriction. Eur Respir J 2015;46:1370–1377.
259. Nathan SD, Tapson VF, Elwing J, Rischard F, Mehta J, Shapiro S, et al. Efficacy of in- haled treprostinil on multiple disease progression events in patients with pulmon- ary hypertension due to parenchymal lung disease in the INCREASE trial. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:198–207.
260. Gall H, Felix JF, Schneck FK, Milger K, Sommer N, Voswinckel R, et al. The Giessen pulmonary hypertension registry: survival in pulmonary hypertension subgroups. J Heart Lung Transplant 2017;36:957–967.
261. Hoeper MM, Behr J, Held M, Grunig E, Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic fibrosing idiopathic interstitial pneumonias. PLoS One 2015;10:e0141911.
262. Klok FA, Delcroix M, Bogaard HJ. Chronic thromboembolic pulmonary hyperten- sion from the perspective of patients with pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2018;16:1040–1051.
263. Klok FA, Dzikowska-Diduch O, Kostrubiec M, Vliegen HW, Pruszczyk P, Hasenfuss G, et al. Derivation of a clinical prediction score for chronic thromboembolic pul- monary hypertension after acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2016;14: 121–128.
264. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, Schafers HJ, Jansa P, Lindner J, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325–331.
265. Narechania S, Renapurkar R, Heresi GA. Mimickers of chronic thromboembolic pulmonary hypertension on imaging tests: a review. Pulm Circ 2020;10: 2045894019882620.
266. Xi XY, Gao W, Gong JN, Guo XJ, Wu JY, Yang YH, et al. Value of (18)F-FDG PET/ CT in differentiating malignancy of pulmonary artery from pulmonary thrombo- embolism: a cohort study and literature review. Int J Cardiovasc Imaging 2019;35: 1395–1403.
267. Lasch F, Karch A, Koch A, Derlin T, Voskrebenzev A, Alsady TM, et al. Comparison of MRI and VQ-SPECT as a screening test for patients with suspected CTEPH: CHANGE-MRI study design and rationale. Front Cardiovasc Med 2020;7:51.
268. Nagel C, Prange F, Guth S, Herb J, Ehlken N, Fischer C, et al. Exercise training im- proves exercise capacity and quality of life in patients with inoperable or residual chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One 2012;7:e41603.
269. Nagel C, Nasereddin M, Benjamin N, Egenlauf B, Harutyunova S, Eichstaedt CA, et al. Supervised exercise training in patients with chronic thromboembolic pul- monary hypertension as early follow-up treatment after pulmonary endarterec- tomy: a prospective cohort study. Respiration 2020;99:577–588.
270. Bunclark K, Newnham M, Chiu YD, Ruggiero A, Villar SS, Cannon JE, et al. A multi- center study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost 2020;18:114–122.
271. Humbert MS, Simonneau G, Pittrow D, Delcroix M, Pepke-Zaba J, Langleben D, et al. Oral anticoagulants (NOAC and VKA) in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2022;41:716–721.
272. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, Vidal X, Riera-Mestre A, Castro-Salomo A, et al. Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholi- pid syndrome: a randomized noninferiority trial. Ann Intern Med 2019;171: 685–694.
273. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti A, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132: 1365–1371.
274. Hsieh WC, Jansa P, Huang WC, Niznansky M, Omara M, Lindner J. Residual pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy: a meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2018;156:1275–1287.
275. Lankeit M, Krieg V, Hobohm L, Kolmel S, Liebetrau C, Konstantinides S, et al. Pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2018;37:250–258.
276. Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Jansa P, D’Armini AM, Snijder R, et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: re- sults from an international prospective registry. Circulation 2016;133:859–871.
277. Newnham M, Bunclark K, Abraham N, Ali S, Amaral-Almeida L, Cannon JE, et al. CAMPHOR score: patient-reported outcomes are improved by pulmonary end- arterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;56:1902096.
278. Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui S, Dunning J, et al. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1379–1387.
279. D’Armini AM, Morsolini M, Mattiucci G, Grazioli V, Pin M, Valentini A, et al. Pulmonary endarterectomy for distal chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148:1005–1011.
280. Quadery SR, Swift AJ, Billings CG, Thompson AAR, Elliot CA, Hurdman J, et al. The impact of patient choice on survival in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2018;52:1800589.
281. Taboada D, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, Berman M, Treacy CM, Cannon JE, et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur Respir J 2014;44:1635–1645.
282. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–329.
283. Ghofrani HA, Simonneau G, D’Armini AM, Fedullo P, Howard LS, Jais X, et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2017;5:785–794.
284. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pul- monary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127–2134.
285. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hyper- tension. Eur Respir J 2007;30:922–927.
286. Guth S, D’Armini AM, Delcroix M, Nakayama K, Fadel E, Hoole SP, et al. Current strategies for managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of the worldwide prospective CTEPH Registry. ERJ Open Res 2021;7:00850–02020.
287. Brenot P, Jais X, Taniguchi Y, Garcia Alonso C, Gerardin B, Mussot S, et al. French experience of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Eur Respir J 2019;53:1802095.
288. Darocha S, Pietura R, Pietrasik A, Norwa J, Dobosiewicz A, Pilka M, et al. Improvement in quality of life and hemodynamics in chronic thromboembolic pul- monary hypertension treated with balloon pulmonary angioplasty. Circ J 2017;81: 552–557.
289. Fukui S, Ogo T, Morita Y, Tsuji A, Tateishi E, Ozaki K, et al. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:1394–1402.
290. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:756–762.
291. Kriechbaum SD, Wiedenroth CB, Peters K, Barde MA, Ajnwojner R, Wolter JS, et al. Galectin-3, GDF-15, and sST2 for the assessment of disease severity and ther- apy response in patients suffering from inoperable chronic thromboembolic pul- monary hypertension. Biomarkers 2020;25:578–586.
292. Kriechbaum SD, Scherwitz L, Wiedenroth CB, Rudolph F, Wolter JS, Haas M, et al. Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide and copeptin as indicators of disease se- verity and therapy response in CTEPH. ERJ Open Res 2020;6:00356-02020.
293. Lang I, Meyer BC, Ogo T, Matsubara H, Kurzyna M, Ghofrani HA, et al. Balloon pul- monary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017;26:160119.
294. Mahmud E, Behnamfar O, Ang L, Patel MP, Poch D, Kim NH. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Interv Cardiol Clin 2018;7:103–117.
295. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined bal- loon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:748–755.
296. Ogawa A, Matsubara H. After the dawn-balloon pulmonary angioplasty for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2018;82:1222–1230.
297. Olsson KM, Wiedenroth CB, Kamp JC, Breithecker A, Fuge J, Krombach GA, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thrombo- embolic pulmonary hypertension: the initial German experience. Eur Respir J 2017;49:1602409.
298. Roller FC, Kriechbaum S, Breithecker A, Liebetrau C, Haas M, Schneider C, et al. Correlation of native T1 mapping with right ventricular function and pulmonary haemodynamics in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension before and after balloon pulmonary angioplasty. Eur Radiol 2019;29:1565–1573.
299. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012;76:485–488.
300. Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, Sugimura K, Fukumoto Y, Emoto N, et al. Balloon pul- monary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of a multicenter registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017;10:e004029.
301. Inami T, Kataoka M, Yanagisawa R, Ishiguro H, Shimura N, Fukuda K, et al. Long-term outcomes after percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2016;134: 2030–2032.
302. Ejiri K, Ogawa A, Fujii S, Ito H, Matsubara H. Vascular injury is a major cause of lung injury after balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembol- ic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e005884.
303. Shimokawahara H, Ogawa A, Mizoguchi H, Yagi H, Ikemiyagi H, Matsubara H. Vessel stretching is a cause of lumen enlargement immediately after balloon pul- monary angioplasty: intravascular ultrasound analysis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2018;11:e006010.
304. Jaïs X, Brenot P, Bouvaist H, Jevnikar M, Canuet M, Chabanne C, et al. Balloon pul- monary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-la- bel, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. doi:10.1016/S2213-2600(22)00214-4.
305. Wiedenroth CB, Olsson KM, Guth S, Breithecker A, Haas M, Kamp JC, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic dis- ease. Pulm Circ 2018;8:2045893217753122.
306. Romanov A, Cherniavskiy A, Novikova N, Edemskiy A, Ponomarev D, Shabanov V, et al. Pulmonary artery denervation for patients with residual pulmonary hyperten- sion after pulmonary endarterectomy. J Am Coll Cardiol 2020;76:916–926.
307. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;23:595–600.
308. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki F, Kyotani S, et al. Prostacyclin therapy before pulmonary thromboendarterectomy in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2003;123:338–343.
309. Reesink HJ, Surie S, Kloek JJ, Tan HL, Tepaske R, Fedullo PF, et al. Bosentan as a bridge to pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:85–91.
310. Araszkiewicz A, Darocha S, Pietrasik A, Pietura R, Jankiewicz S, Banaszkiewicz M, et al. Balloon pulmonary angioplasty for the treatment of residual or recurrent pul- monary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2019;278: 232–237.
311. Shimura N, Kataoka M, Inami T, Yanagisawa R, Ishiguro H, Kawakami T, et al. Additional percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for residual or recur- rent pulmonary hypertension after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 2015; 183:138–142.
312. Cannon JE, Su L, Kiely DG, Page K, Toshner M, Swietlik E, et al. Dynamic risk stratification of patient long-term outcome after pulmonary endarterectomy: results From the UK National Cohort. Circulation 2016;133:1761–1771.
313. Wiedenroth CB, Liebetrau C, Breithecker A, Guth S, Lautze HJ, Ortmann E, et al. Combined pulmonary endarterectomy and balloon pulmonary angioplasty in pa- tients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2016;35:591–596.
314. Delcroix M, Staehler G, Gall H, Grunig E, Held M, Halank M, et al. Risk assessment in medically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J 2018;52:1800248.
315. Benza RL, Farber HW, Frost A, Grunig E, Hoeper MM, Busse D, et al. REVEAL risk score in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension receiving riociguat. J Heart Lung Transplant 2018;37:836–843.
316. Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado RF, Kato GJ. Mortality in adults with sickle cell disease and pulmonary hypertension. JAMA 2012;307:1254–1256.
317. Savale L, Habibi A, Lionnet F, Maitre B, Cottin V, Jais X, et al. Clinical phenotypes and outcomes of precapillary pulmonary hypertension of sickle cell disease. Eur Respir J 2019;54:1900585.
318. Machado RF, Barst RJ, Yovetich NA, Hassell KL, Kato GJ, Gordeuk VR, et al. Hospitalization for pain in patients with sickle cell disease treated with sildenafil for elevated TRV and low exercise capacity. Blood 2011;118:855–864.
319. Turpin M, Chantalat-Auger C, Parent F, Driss F, Lionnet F, Habibi A, et al. Chronic blood exchange transfusions in the management of pre-capillary pulmonary hyper- tension complicating sickle cell disease. Eur Respir J 2018;52:1800272.
320. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886–895.
321. Derchi G, Galanello R, Bina P, Cappellini MD, Piga A, Lai ME, et al. Prevalence and risk factors for pulmonary arterial hypertension in a large group of beta-thalassemia patients using right heart catheterization: a Webthal study. Circulation 2014;129: 338–345.
322. Jais X, Ioos V, Jardim C, Sitbon O, Parent F, Hamid A, et al. Splenectomy and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thorax 2005;60:1031–1034.
323. Adir Y, Humbert M. Pulmonary hypertension in patients with chronic myeloproli- ferative disorders. Eur Respir J 2010;35:1396–1406.
324. Takanashi S, Akiyama M, Suzuki K, Otomo K, Takeuchi T. IgG4-related fibrosing mediastinitis diagnosed with computed tomography-guided percutaneous needle biopsy: two case reports and a review of the literature. Medicine 2018;97:e10935.
325. Montani D, Achouh L, Marcelin AG, Viard JP, Hermine O, Canioni D, et al. Reversibility of pulmonary arterial hypertension in HIV/HHV8-associated Castleman’s disease. Eur Respir J 2005;26:969–972.
326. Jouve P, Humbert M, Chauveheid MP, Jais X, Papo T. POEMS syndrome-related pulmonary hypertension is steroid-responsive. Respir Med 2007;101:353–355.
327. Savale L, Huitema M, Shlobin O, Kouranos V, Nathan SD, Nunes H, et al. WASOG statement on the diagnosis and management of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2022;31:210165.
328. Bandyopadhyay D, Humbert M. An update on sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med 2020;26:582–590.
329. Baughman RP, Shlobin OA, Gupta R, Engel PJ, Stewart JI, Lower EE, et al. Riociguat for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: results of a 1-year double- blind, placebo-controlled trial. Chest 2022;161:448–457.
330. Jutant EM, Jais X, Girerd B, Savale L, Ghigna MR, Perros F, et al. Phenotype and out- comes of pulmonary hypertension associated with neurofibromatosis type 1. Am J Respir Crit Care Med 2020;202:843–852.
331. Oliveros, E, Vaidya, A. Metabolic disorders of pulmonary hypertension. Adv Pulm Hypertens 2021;20:35–39.
332. Humbert M, Labrune P, Simonneau G. Severe pulmonary arterial hypertension in type 1 glycogen storage disease. Eur J Pediatr 2002;161:S93–S96.
333. Kawar B, Ellam T, Jackson C, Kiely DG. Pulmonary hypertension in renal disease: epidemiology, potential mechanisms and implications. Am J Nephrol 2013;37: 281–290.
334. Edmonston DL, Parikh KS, Rajagopal S, Shaw LK, Abraham D, Grabner A, et al. Pulmonary hypertension subtypes and mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2020; 75:713–724.
335. Pabst S, Hammerstingl C, Hundt F, Gerhardt T, Grohe C, Nickenig G, et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis: results of the PEPPER-study. PLoS One 2012;7:e35310.
336. Price LC, Seckl MJ, Dorfmuller P, Wort SJ. Tumoral pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2019;28:180065.
337. Seferian A, Steriade A, Jais X, Planche O, Savale L, Parent F, et al. Pulmonary hyper- tension complicating fibrosing mediastinitis. Medicine 2015;94:e1800.
338. Baughman RP, Culver DA, Cordova FC, Padilla M, Gibson KF, Lower EE, et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a double-blind pla- cebo controlled randomized trial. Chest 2014;145:810–817.