Hiệu quả hạ huyết áp của sự kết hợp 03 thuốc liều cố định Perindopril, Indapamide Và Amlodipine: Kết quả từ nghiên cứu Petra

ABSTRACT

Mở đầu: Tăng huyết áp có nhiều cơ chế khác nhau. Do đó, việc điều trị phối hợp nhiều loại thuốc tác động lên nhiều cơ chế khác nhau là cần thiết để đạt huyết áp mục tiêu cho hầu hết bệnh nhân.

GYÖRGY ÁBRAHÁM

CSABA ANDRÁS DÉZSI

Người dịch: BS. CK II NGUYỄN QUANG TRUNG

Dựa trên thực nghiệm và các dữ liệu lâm sàng có khoảng 30% bệnh nhân cần phối hợp 03 nhóm thuốc khác nhau để giúp kiểm soát huyết áp dài lâu. Mục tiêu chính của nghiên cứu PETRA là đánh giá hiệu quả của việc kiểm soát huyết áp với việc dùng thuốc viên kết hợp 03 liều cố định khác nhau của perindopril, indapamide và amlodipine. Hiệu quả hạ áp được đánh giá dựa trên việc theo dõi huyết áp tại phòng khám và máy theo dõi huyết áp 24h tại bệnh viện.

Phương pháp: 11,209 bệnh nhân tăng huyết áp (giới nữ chiếm 47.6%) được chọn lựa vào trong nghiên cứu mở, không can thiệp, theo dõi trong 03 tháng tại 997 trung tâm tại Hungary.

Kết quả: Huyết áp trung bình tại phòng khám là 156.58 ± 16.10/91.56 ± 9.33 mmHg (trung bình ± SD), thời gian tăng huyết áp trung bình 9.48 ± 7.19 năm. Huyết áp trung bình giảm được 24.81 ± 15.47/11.41 ± 9.90 mmHg sau khi chuyển sang thuốc kết hợp bộ 03 liều cố định gồm perindopril, indapamide và amlodipine (P< 0.0001). Ở lần thăm khám cuối cùng có 45.1% bệnh nhân dùng liều 5/1.25/5 mg, 33.5% bệnh nhân dùng 10/2.5/5 mg, và 21.4% bệnh nhân dùng liều 10/2.5/10 mg với thuốc kết hợp 03 liều cố định gồm perindopril/indapamide/amlodipine. Có 76 bệnh nhân được theo dõi huyết áp 24h. Mức huyết áp trung bình 24h giảm từ  155.51 ± 17.43/85.28 ± 11.48 xuống 134.63 ± 12.51/77.83 ± 8.99 mmHg (p < 0.0001). Sự thay đổi có ý nghĩa cả về mặt lâm sàng và thống kê (p < 0.0001) với các thông số chuyển hoá như cholesterol toàn phần (- 8.6%), LDL-cholesterol (-11.4%), triglyceride (-12.1%), và đường huyết đói (-6.6%) sau thời gian theo dõi 03 tháng.

Kết luận: Trong thời gian theo dõi 03 tháng của nghiên cứu PETRA, hiệu quả kiểm soát huyết áp 24h nổi trội của việc sử dụng thuốc kết hợp 03 liều cố định perindopril, indapamide, và amlodipine được khẳng định bởi  kết quả huyết áp tại phòng khám và bởi máy theo dõi huyết áp liên tục 24h. Sự kết hợp này đưa ra một lựa chọn mới cho các bệnh nhân tăng huyết áp – những người đã thất bại để đạt huyết áp mục tiêu với liệu pháp kết hợp 02 thuốc trước đó.

Funding: EGIS Pharmaceuticals PLC.

Từ khoá: ABPM; các thông số chuyển hóa; Nghiên cứu không can thiệp; Huyết áp tại phòng khám; Kết hợp 03 liều cố định

GIỚI THIỆU

Tăng huyết áp do nhiều cơ chế khác nhau như tăng thể tích tuần hoàn và trở kháng mạch máu ngoại biên, hoạt hóa hệ thống renin–angiotensin–aldosterone (RAAS) tăng cao bất thường. Do đó phần lớn bệnh nhân đòi hỏi kết hợp nhiều loại thuốc hạ áp tác động ở những cơ chế khác nhau để đạt mục tiêu kiểm soát huyết áp hiệu quả, (Hình 1) [1]. Tùy thuộc vào từng bệnh nhân và các bệnh lý đi kèm mà có sự chọn lựa kết hợp thuốc một cách tối ưu.

Từ kết quả của những nghiên cứu quốc tế lớn về tăng huyết áp đã chứng minh rằng huyết áp mục tiêu bền vững chỉ có thể đạt được bằng cách kết hợp ít nhất hai hay ba loại thuốc điều trị tăng huyết áp [2]. Ví như lúc kết thúc nghiên cứu ASCOT, để đạt huyết áp mục tiêu đòi hỏi phải dùng từ 02 đến 03 thuốc hạ áp [3]. Còn trong nghiên cứu ACCOMPLISH, một phần ba bệnh nhân sử dụng thuốc kết hợp hai để đạt huyết áp mục tiêu [4]. Từ thực nghiệm và các dữ liệu nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng ít nhất 30% bệnh nhân cần sự phối hợp nhiều nhóm thuốc hạ áp khác nhau để đạt được mức huyết áp mong muốn [5].

Sự kết hợp của một ức chế men chuyển (Perindopril), một lợi tiểu Thiazide – like, và một ức chế kênh Calcium (Amlodipine)

Hình 1: Sự thay đổi mức huyết áp tâm thu trung bình tại phòng khám ở lần khám 1 và 3.

Theo hướng dẫn của hội tăng huyết áp Châu Âu năm 2013 (European Society of Hypertension – ESH), hiệu quả hạ áp của các nhóm thuốc thì khá giống nhau trong khi sử dụng, nhưng hiệu quả bảo vệ, sự dung nạp, của từng nhóm thuốc khác nhau, hoạt chất khác nhau, và cách kết hợp thuốc cũng mang đến hiệu quả lợi ích khác nhau [6]. Hầu hết các nghiên cứu được thực hiện bởi sự kết hợp của một thuốc ức chế men chuyển (ACEI) (hoặc ức chế thụ thể, ARB) và một thuốc lợi tiểu (DIU), hoặc một ACEI và một thuốc ức chế kênh canci (CCB) đã chứng minh làm giảm các nguy cơ tim mạch [6].   

Khi cần phối hợp thêm thuốc thứ ba trong điều trị tăng huyết áp, thì sự kết hợp của bộ ba gồm một ACEI, một DIU, và một CCB được xem là một phối hợp tối ưu và cần được xét đến [6,7]. Tuy nhiên, hiệu quả của những nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp riêng biệt có khác nhau về chuyển hóa, thời gian tác dụng, và tính ái mỡ. Riêng trong bài này, Perindopril, Indapamide, và amlodipine có những tác động khác biệt so với các thuốc khác trong nhóm ACEI, DIU, và CCB. Thật vậy, sự kết hợp này đã chứng minh làm giảm tử vong tim mạch khi so với việc sử dụng đơn trị liệu hay kết hợp với các thuốc khác.

Trong nghiên cứu EUROPA, được tiến hành trên 12,000 bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định trong thời gian theo dõi 4.2 năm, đã chứng minh rằng hiệu quả “bảo vệ” được thêm vào khi phối hợp thêm “perindopril” vào trong liệu pháp điều trị chuẩn. Trong nghiên cứu này, kết cục tim mạch chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, và đột tử) giảm 20% (p=0.003) [8]. Các nghiên cứu lâm sàng và các phân tích gộp đã chỉ ra rằng các thuốc tác động lên hệ thống renin-angiotensin (ACEI và ARB) là không giống nhau về hiệu quả bảo vệ tim mạch [9]. Trong nghiên cứu PROGRESS với hơn 6000 bệnh nhân có tăng huyết áp và không tăng huyết áp được hồi phục sau đột quỵ, trước khi kết thúc nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình 4 năm, tỉ lệ đột quỵ tái phát giảm đến 43% (p, 0.0001) trong nhóm bệnh nhân được điều trị phối hợp thuốc gồm perindopril và amlodipine, so với giả dược [10]. Trong nghiên cứu ADVANCE với hơn 11,000 bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp và không tăng huyết áp được sử dụng thuốc kết hợp liều cố định gồm perindopril và indapamide đã giúp làm giảm được 14% tử vong chung (p= 0.03) [11]. Trong nghiên cứu HYVET ở những bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi (trên 80 tuổi) đã chứng minh rằng việc diều trị với indapamide dù đơn lẻ hay phối hợp với perindopril đã giúp làm giảm được đáng kể tỉ lệ đột quỵ tử vong (-39%, p= 0.05) và tử vong chung (-21%, p= 0.02) sau thời gian theo dõi trung bình gần 02 năm [12]. Amlodipine bên cạnh tác dụng dãn mạch trực tiếp, còn có tác dụng có lợi lên mảng xơ vữa mạch. Điều này được chứng minh trong nghiên cứu CAMELOT bao gồm những bệnh nhân bệnh động mạch vành: amlodipine giúp làm chậm tiến triển mảng xơ vữa và làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch [13]. Amlodipine làm giảm đáng kể nguy cơ các biến cố tim mạch chính, ngay cả khi dùng đơn trị liệu ở những bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao (trong nghiên cứu ALLHAT) và khi dùng kết hợp với ACEI (trong nghiên cứu ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH)[4,14,15].

PHƯƠNG PHÁP

Liệu pháp điều trị kết hợp ba dựa trên Perindopril để đạt mức huyết áp mục tiêu (PETRA) là một nghiên cứu mở nhãn, đa trung tâm, quan sát tiến cứu, không can thiệp có theo dõi dọc 03 tháng. Mục đích chính của nghiên cứu là dể đánh giá – dựa trên số huyết áp đo tại phòng khám và huyết áp đo liên tục 24h) – hiệu quả kiểm soát huyết áp với việc sử dụng ngày một lần của những viên thuốc kết hợp liều cố định khác nhau gồm perindopril, indapamide, và amlodipine (Covercard Plus^®5/1.25/5; 10/2.5/5; 10/2.5/10 mg) trong thực hành lâm sàng hằng ngày ở Hungary. Sự dung nạp thuốc và sự thay đổi các thông số cận lâm sàng được xem là mục tiêu phụ của nghiên cứu. Hiệu quả điều trị huyết áp với liệu pháp kết hợp ba liều cố định được đánh giá bởi sự thay đổi mức huyết áp, cũng như tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức huyết áp mục tiêu. Huyết áp mục tiêu trong nghiên cứu là < 140/90 mmHg. Huyết áp và tần số tim được ghi nhận tại phòng khám lúc thăm khám ban đầu, tháng 01, và tháng 03. Huyết áp được đo theo hướng dẫn của Hội Tăng Huyết Áp Châu Âu năm 2013.

            Việc theo dõi huyết áp bằng máy đo huyết áp liên tục 24h và các xét nghiệm cận lâm sàng được thực hiện lúc bắt đầu nghiên cứu và lúc kết thúc nghiên cứu ở giai đoạn 03 tháng. Máy đo huyết áp liên tục 24h là máy ABPM-04 hoặc ABPM-05 đã được chấp nhận bởi hội tăng huyết áp Anh quốc (BHS) và hội dụng cụ y khoaquốc gia (AAMI). Việc theo dõi huyết áp được lập trình định sẵn với đo huyết áp mỗi 15 phút vào ban ngày và mỗi 30 phút vào ban đêm. Các giá trị huyết áp tâm thu, tâm trương và tần số mạch trong 24h, ban ngày, ban đêm được thu thập và xử lý. Dựa trên các thông số huyết áp do máy đo huyết áp liên tục thu thập, phần trăm thời gian về mức huyết áp vượt ngưỡng 140/90 mmHg lúc ban ngày và 120/80 mmHg lúc ban đêm cũng được đánh giá.

            Đối với các thông số chuyển hóa như: đường huyết đói, HbA1c, độ lọc cầu thận (eGFR), cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceride, postassium huyết thanh (Kalion), sodium huyết thanh (natri), creatinine huyết thanh, và acid uric máu được đánh giá xét nghiệm ở lần thăm khám 01 và 03 của nghiên cứu (ngày 01 và sau 03 tháng). Với các thông số chuyển hóa thu thập được, bất kỳ sự thay đổi nào trong suốt quá trình điều trị ở mỗi bệnh nhân đều được đánh giá xử lý.

            Tiêu chuẩn nhận bệnh bao gồm: (1) bệnh nhân nam, nữ trên 18 tuổi và đồng ý tham gia nghiên cứu; (2) phụ nữ trong độ tuổi sinh sản có sử dụng phương pháp ngừa thai an toàn (thuốc uống ngừa thai dạng hormone, đặt vòng tránh thai) hoặc phụ nữ sau mãn kinh một năm; (3) bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát mức độ nhẹ, trung bình hay nặng; (4) những bệnh nhân tăng huyết áp có mức huyết áp bình thường có thể chuyển sang dùng liệu pháp kết hợp ba thuốc liều cố định. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: chống chỉ định với việc sử dụng của perindopril, indapamide, và amlodipine.

            Các dữ liệu lâm sàng, thông số huyết áp, và các thông số cận lâm sàng được tính theo phân tích thống kê (giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn). Tính dung nạp và tính an toàn của thuốc điều trị được đánh giá thông qua số trường hợp biến cố có hại nghiêm trọng (serious adverse events – SAEs) và số ca ngừng nghiên cứu do các biến cố có hại.

            Theo mục đích nghiên cứu là khảo sát nên các nghiên cứu viên không thực hiện thêm bất kỳ các xét nghiệm hay phối hợp thuốc nào khác, các lần theo dõi và thăm khám thường quy không thay đổi. Mỗi bệnh nhân được trao đổi trực tiếp về mục đích nghiên cứu và được trao bảng thông tin nghiên cứu trước khi ký vào bảng cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu.

            Những bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, số lần thăm khám theo dõi được lên lịch bởi các nghiên cứu viên. Các thông số dữ liệu bệnh nhân được thu thập vào ngày nhận vào nghiên cứu ( ngày 01) và ngày cuối của tháng theo dõi thứ nhất và thứ ba với phác đồ điều trị thuốc kết hợp ba liều cố định.

            Dữ liệu nghiên cứu được phân tích bằng phần mềm thống kê mô tả đáp ứng tiêu chuẩn của EU-GCP/ICH. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng được một bộ phận độc lâp chuyên trách phân tích và xử lý thống kê (do công ty Planimeter Ltd phụ trách).    

   Tuân thủ theo các hướng dẫn về y đức

Tất cả bệnh nhân được trao đổi trực tiếp và nhận bảng thông tin chi tiết nghiên cứu, và ký vào bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu. Tất cả các phương pháp điều trị đều tuân theo các tiêu chuẩn đạo đức của ủy ban phụ trách nghiên cứu trên con người (viện nghiên cứu và quốc gia) và tuân theo lời thề Helsinki năm 1964, có cập nhật vào năm 2013. Tất cả bệnh nhân nghiên cứu đều ký bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu, với mã số (ETT-TUKEB): 39513-1-/2015/EKU (0281/15).

KẾT QUẢ

Đặc điểm dân số

Nghiên cứu tuyển chọn bệnh từ giữa tháng 11 năm 2015 đến tháng 6 năm 2016 ở 997 trung tâm. Có 11,209 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu (nữ giới chiếm 47.6%). Những thông số nhân trắc học của dân số nghiên cứu như sau: tuổi 60.74 ± 10.38 , chiều cao 170.08 ± 8.43 cm, cân nặng 85.13 ± 16.23 kg, và chỉ số khối cơ thể (BMI) 29.31 ± 4.97 kg/m2. Những bệnh nhân có tăng huyết áp độ 1 (huyết áp tâm thu (SBP)/huyết áp tâm trương (DBP) = 140-159/90-99 mmHg), độ 2 (SBP/DBP = 160–179/100–109 mmHg), hay độ 3 (SBP/DBP >180/110 mmHg) lần lượt là 32.9%, 44.7% và 11.1%. Có 11.3% bệnh nhân được kiểm soát huyết áp, SBP/DBP trung bình < 140/90 mmHg. Trong những trường hợp này, việc chuyển sang dùng liệu pháp kết hợp ba liều cố định nhằm làm tối giản hóa liệu pháp trị liệu (bằng cách kết hợp các viên riêng lẻ thành viên kết hợp), cũng như đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân. Việc phân nhóm bệnh nhân tùy theo mức huyết áp của bệnh nhân ở mỗi phân nhóm (Bảng 1).

Tần suất các yếu tố nguy cơ tim mạch và các rối loạn đi kèm chiếm tỉ lệ cao trong dân số nghiên cứu với: 52.5% bệnh nhân có rối loạn lipid máu, 31.7% có béo phì, 25.6% có đái tháo đường, và 15.8% có bệnh động mạch vành ổn định (Bảng 1).

Sự thay đổi huyết áp ở phòng khám

Ở lần thăm khám trước khi nhận vào nghiên cứu, mức huyết áp trung bình của dân số nghiên cứu là 156.58 ± 16.1/91.56 ± 9.33 mmHg, và thời gian trung bình biết tăng huyết áp là 9.48 ± 7.19 năm. Tần số tim trung bình là 78.54 ± 9.23/phút.

Bảng 1: Đặc điểm của dân số nghiên cứu lúc nhận vào

Trước lúc kết thúc 03 tháng theo dõi sau khi chuyển sang sử dụng liệu pháp điều trị kết hợp 03 thuốc liều cố định gồm perindopril, indapamide, và amlodipine, mức huyết áp trung bình giảm 24.81 ± 15.47/11.41 ± 9.90 mmHg, cũng như tần số tim giảm được 5.36 ± 8.32 nhịp/phút (p < 0.0001). Huyết áp đo tại phòng khám ghi nhận có sự thay đổi ở tất cả các giai đoạn tăng huyết áp. Mức huyết áp tâm thu/tâm trương tại phòng khám giảm được 17.52 ± 9.49/8.40 ± 7.52 mmHg, 30.27 ± 9.88/13.49 ± 8.70 mmHg, và 46.32 ± 14.89/21.66 ± 11.47 mmHg ở các bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1, 2 và 3 (p < 0.0001, Hình 1,2).     

Các thông số huyết áp từ máy theo dõi huyết áp liên tục (ABPM)

Có 76 bệnh nhân trong nghiên cứu được gắn máy theo dõi huyết áp liên tục 24h. Việc điều trị có sử dụng thuốc kết hợp 03 liều cố định gồm perindopril/indapamide/amlodipine khoảng 03 tháng giúp làm giảm huyết áp 24h trung bình từ 155.51 ± 17.43/85.28 ± 11.48 xuống còn 134.63 ± 12.51/77.83 ± 8.99 mmHg (p < 0.0001). Thông qua máy đo huyết áp liên tục ABPM 24h, ghi nhận mức giảm huyết áp như sau: huyết áp trung bình 24h giảm 16.81 ± 13.39/6.19 ± 8.12 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1, 21.10 ± 15.03/5.94 ± 10.63 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2, và 26.36 ± 17.27/11.50 ± 10.01 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 3. Mức huyết áp trung bình 24h ban ngày và ban đêm cũng ghi nhận giảm có ý nghĩa (Hình 4). Chỉ số thời gian tăng huyết áp (PTE, percentage time elevation) giảm đáng kể từ 60.17 ± 26.65% xuống còn 32.67 ± 29.54%. Điều này cũng tương tự đối với huyết áp tâm thu giảm từ 60.17 ± 26.65% xuống còn 32.67 ± 29.54% và từ 29.33 ± 15.44% xuống còn 9.4 ± 11.53% đối với huyết áp tâm trương (với p < 0.001).

Sự thay đổi các thông số cận lâm sàng

Các nhà nghiên cứu đã ghi nhận sự thay đổi các thông số cận lâm sàng. Một số thông số cận lâm sàng về chuyển hóa ghi nhận có sự thay đổi tốt trong thời gian 03 tháng nghiên cứu. Sự thay đổi có ý nghĩa cả về lâm sàng và thống kê của cholesterol toàn phần (- 8.6%), LDL-cholesterol (- 11.4%), triglyceride (-12.1%), và mức đường huyết đói (- 6.6%) (với p < 0.0001). Nghiên cứu cũng ghi nhận sự thay đổi có ý nghĩa của HbA1c D – 6.5% và mức urate huyết thanh(-6.1%) (Bảng 2).

Từ các thay đổi có lợi của các thông số cận lâm sàng lần nữa khẳng định lợi ích chuyển hóa của thuốc kết hợp 03 liếu cố định gồm perindopril/indapamide/amlodipine, bởi vì tỉ lệ bệnh nhân nhận thuốc điều trị giảm lipid máu (66.1%) hay thuốc giảm đường huyết (39.2%) là không đổi trong suốt thời gian nghiên cứu theo dõi 03 tháng.

Tính dung nạp

Tổng số có 65 biến cố bất lợi được ghi nhận ở 55 bệnh nhân, trong đó có 03 biến cố bất lợi nghiêm trọng, tuy nhiên chúng không liên quan đến việc kết hợp thuốc. Các biến cố bất lợi được cho là có liên quan đến thuốc bởi các thầy thuốc ở 51 bệnh nhân. Các tác dụng phụ hay gặp nhất là phù chân (n = 11; 0.07%), ho khan (n = 6; 0.04%), nhịp tim nhanh (n = 5; 0.03%), chóng mặt (n = 4; 0.03%), và tụt huyết áp (n = 3; 0.02%). Tần suất này thì thấp hơn nhiều so với nhóm giả dược ở các nghiên cứu tương tự.  

Hình 2: Sự thay đổi mức huyết áp tâm trương ở phòng khám ở lần khám 1 và khám 3.

Hình 3: Sự phân bố việc sử dụng liều thuốc kêt hợp 03 liều cố định của erindopril/indapamide/amlodipine.

Hình 4: Sự thay đổi của huyết áp ban ngày và ban đêm bởi máy đo huyết áp liên tục ABPM.

Bảng 2: Sự thay đổi các thông số cận lâm sàng được khảo sát trong lúc sử dụng thuốc kết hợp ba liều cố định của perindopril/indapamide/amlodipine.

KẾT LUẬN

Những phát hiện từ nghiên cứu PETRA đã bổ sung những thông tin dữ liệu còn khiếm khuyết, bởi vì hiện tại chưa có nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả của thuốc điều trị tăng huyết áp kết hợp ba liều cố định trong dân số chung. Những kết quả này càng thuyết phục khi có sử dụng máy đo theo dõi huyết áp liên lục 24h ABPM bên cạnh việc theo dõi huyết áp tại phòng khám, mặc dù số lượng bệnh nhân được thực hiện theo dõi huyết áp liên tục 24h còn ít .

Việc đạt huyết áp mục tiêu có ý nghĩa quan trọng ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhằm ngăn ngừa các biến chứng của bệnh tăng huyết áp. Thực tế từ những nghiên cứu lâm sàng lớn, ngẫu nhiên, có tính quốc tế, và phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp (60-70%) chỉ có thể đạt đến huyết áp mục tiêu khi sử dụng phối hợp từ hai đến ba thuốc điều trị tăng huyết áp. Trong một nghiên cứu khảo quốc tế (i-SEARCH) ở những bệnh nhân tăng huyết áp đang điều trị, ghi nhận chỉ có 30% bệnh nhân dùng đơn trị liệu, 40% sử dụng hai thuốc, và 30% cần đến việc sử dụng kết hợp ba loại thuốc điều trị huyết áp [16]. Trong nghiên cứu SCORE, trước lúc kết thúc nghiên cứu, 49% các bệnh nhân lớn tuổi phải sử dụng ít nhất ba thuốc kết hợp để kiểm soát huyết áp [17]. Thông qua các số liệu từ thực tế điều trị và các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng phần lớn các bệnh nhân tăng huyết áp đòi hỏi sự phối hợp của nhiều loại thuốc điều trị tăng huyết áp để kiểm soát huyết áp và điều này có ý nghĩa thiết thực khi hướng đến việc sử dụng thuốc kết hợp ba với liều cố định nhằm tạo sự tiện lợi cho việc điều trị tăng huyết áp [5].

Có nhiều dạng phối hợp thuốc khác nhau, theo hướng dẫn điều trị tăng huyết áp của hiệp hội tăng huyết áp Châu Âu (ESH) năm 2013 khuyến cáo việc sử dụng phối hợp thuốc nhằm tối ưu hóa điều trị như: ACEI +DIU, ACEI+CCB, ARB+ DIU, ARB+ CCB, CCB+ DIU [6]. Những nghiên cứu so sánh được tiến hành ở nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau đã chứng minh hiệu quả có ích của những phối hợp thuốc này giúp làm giảm được tỉ lệ bệnh và tử vong, cũng như hiệu quả bảo vệ cơ quan đích; tuy nhiên hiệu quả giữa các thuốc là khác nhau. Khi phối hợp những thuốc điều trị tăng huyết áp, việc phối hợp những chất có hoạt tính với tính chất hiệp đồng, như việc phối hợp bộ ba gồm một ức chế RAAS, một CCB, và một DIU là một lựa chọn hợp lý được yêu thích. Sự phối hợp này làm tăng hiệu quả hạ áp và bảo vệ cơ quan đích, hơn nữa cũng làm tăng hiệu quả dung nạp thuốc và sự tuân thủ của bệnh nhân.  Theo hướng dẫn điều trị tăng huyết áp gần nhất của hiệp hội tim mạch Anh (NICE), ACEI hay ARB được xem là thuốc lựa chọn đầu tiên cho các bệnh nhân dưới 55 tuổi. Ở những bệnh nhân trên 55 tuổi, khuyến cáo điều trị nên bắt đầu với CCB, sử dụng đơn độc hay phối hợp với DIU và hoặc ACEI (ARB). Khi cần phối hợp ba thuốc điều trị tăng huyết áp thì việc kết hợp một ACEI (ARB), một CCB, và một lợi tiểu thiazide-like là một lựa chọn hợp lý và được yêu thích [7].

Hiệu quả hạ áp, những ảnh hưởng có lợi lên chuyển hoá, và tính dung nạp của thuốc kết hợp ba liều cố định gồm perindopril, indapamide, và amlodipine đã được khẳng định bởi nhiều nghiên cứu không can thiệp khác nhau (PAINT, PIANIST…) [18,19]. Hơn nữa sự phối hợp ba thuốc liều cố định giúp tăng cường hiệu quả hạ áp và làm giảm đáng kể các nguy cơ tim mạch. Điều này đã được chứng minh trong nghiên cứu ADVANCE, giúp làm giảm nguy cơ tử vong lớn hơn (28%)- khi so với giả dược- ở những bệnh nhân có được sử dụng thêm CCB trong lúc vẫn đang dùng perindopril và indapamide.

Thái độ của bệnh nhân (như việc uống thuốc khi được kê toa, sự tuân thủ với những hướng dẫn của thầy thuốc) là một yếu tố quyết định chính đến thành công điều trị. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân như tuổi, giới tính, thói quen gia đình, trình độ học vấn, tính hay quên, số lần dùng trong ngày, số thuốc được sử dụng… Mặc khác trong khi việc tuân thủ được cải thiện đáng kể thông qua việc giáo dục bệnh nhân, việc sử dụng thuốc phối hợp liều cố định là một yếu tố quan trọng nhằm giúp tăng cường sự tuân thủ cho bệnh nhân [21]. Việc sử dụng nhiều viên thuốc trong ngày làm giảm sự tuân thủ của bệnh nhân [22]. Trong điều trị bệnh tăng huyết áp, việc sử dụng thuốc viên phối hợp liều cố định giúp làm giảm đáng kể “sự không tuân thủ” lên đến 24%, khi so sánh với việc sử dụng thuốc phối hợp từng viên riêng lẻ [23].

Những hạn chế nghiên cứu       

Một số hạn chế của nghiên cứu PETRA là thiếu mã hóa bệnh nhân, như những thử nghiệm quan sát mở nhãn khác, thiếu nhóm giả dược hay nhóm đối chứng, và thiếu giai đoạn đào thải thuốc. Tuy nhiên, việc sử dụng máy theo dõi huyết áp liên tục 24h ABPM giúp cung cấp những thông tin chính xác về những thay đổi huyết áp của bệnh nhân, tuy mẫu nghiên cứu ở những bệnh nhân được theo dõi huyết áp liên tục 24h ABPM còn hạn chế. Tính an toàn ước đoán của nghiên cứu còn hạn chế vì tần suất mắc phải của các tác dụng do thuốc hay gặp nhất (như phù mắt cá chân, ho khan) thì thấp hơn nhiều so với ghi nhận của các nghiên cứu PAINT và PIANIST trước đó [18,19].

KẾT LUẬN     

Trong suốt 03 tháng của nghiên cứu PETRA, hiệu quả kiểm soát huyết áp 24h của việc sử dụng thuốc phối hợp ba liều cố định gồm perindopril, indapamide và amlodipine rất thuyết phục, điều này được xác định bởi cả việc theo dõi huyết áp tại phòng khám và huyết áp ABPM. Sự phối hợp này đưa ra một chọn lựa điều trị mới cho những bệnh nhân tăng huyết áp mà chưa đạt được huyết áp mục tiêu khi đã sử dụng phối hợp hai thuốc hạ áp. Việc sử dụng ngày một lần giúp cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân, và việc phối hợp những hoạt chất có tính chất hiệp đồng giúp tăng cường hiệu quả hạ áp. Cuối cùng sự phối hợp này giúp làm tăng số bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu và cải thiện tiên lượng sống của người bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Singh M, Mensah GA, Bakris G. Pathogenesis and clinical physiology of hypertension. Cardiol Clin. 2010;28(4):545–59.
2. Bakris GL. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med. 2004;116(5A):30S–8S.
3. Dahlo¨f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417–28.
5. Gradman AH. Rationale for triple-combination therapy for management of high blood pressure.
J Clin Hypertens (Greenwich). 2010;12:869–78.
6. Mancia G, Robert Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.
2013;34:2159–219.
7. NICE. Clinical guideline 127. Hypertension in adults: diagnois and management. http://www.nice.org.uk/guidance/CG127/NICEGuidance. Accessed Nov 2016.
8. Fox K, et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782–8.
9. De´zsi CA. Differences in the clinical effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a critical review of the evidence. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(3):167–73.
10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with  previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–41.
11. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829–40.
12. Beckett NS, Peters R, et al. (HYVET): Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–98.
13. Nissen S, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217–26.
14. ALLHAT. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981–97.
15. Dahlo¨f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906. Adv Ther
16. Thoenes M, Neuberger HR, Volpe M, et al. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens. 2010;24:336–44.
17. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875–86.
18. Pa´ll D, Sza´nto´ I, Szabo´ Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Investig. 2014;34:701–8.
19. To´th K. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST Study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(2):137–45.
20. Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action In Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation
(ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63(2):259–64.
21. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005;165:1147–52.
22. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713–9.
23. Esposti LD, Saragoni S, Benemei S, et al. Adherence to antihypertensive medications and health outcomes among newly treated hypertensive patients. Clin Econ Outcomes Res. 2011;3:47–54.