Giảm nhịp tim bằng thuốc Ivabradine giúp cải thiện chức năng nội mạc trong bệnh mạch vành (nghiên cứu rivendel)

TÓM TẮT

Mục tiêu

Dữ liệu thu thập được từ các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy Ivabradine thông qua việc ức chế kênh I_f có thể giúp làm giảm sự mất cân bằng oxi hóa và cải thiện chức năng nội mạc mạch máu. 

Người dịch: ThS. BS. NGUYỄN VĨNH TRINH

Bệnh viện Chợ Rẫy

Chúng tôi tập trung đánh giá tác động của Ivabradine trên chức năng nội mạc mạch máu ở bệnh nhân (BN) bị bệnh mạch vành (BMV) sau tái thông hoàn toàn bằng thủ thuật nong động mạch vành qua da (Percutaneous coronary intervention – PCI).

Phương pháp và kết quả

Sau ít nhất 30 ngày thực hiện PCI, 70 BN được phân nhóm ngẫu nhiên (thời điểm T0) điều trị bằng Ivabradine 5 mg chia làm 2 lần uống mỗi ngày (nhóm Ivabradine, n = 36) hoặc tiếp tục điều trị nội khoa chuẩn (nhóm chứng, n = 34). Sau 4 tuần ( thời điểm T1), đối với những BN có nhịp tim > 60 nhịp/phút, liều Ivabradine được điều chỉnh tăng lên đến 7,5 mg chia làm 2 lần uống mỗi ngày và được tiếp tục sử dụng thêm 4 tuần sau đó (thời điểm T2). Động mạch (ĐM) cánh tay được đánh giá sự dãn đường kính mạch gây ra bởi lưu lượng dòng máu (Flow-mediated dilatation – FMD) và bởi nitroglycerin (Nitroglycerin-mediated dilatation – NMD). Vào thời điểm T0, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm Ivabradine và nhóm chứng về tần số nhịp tim (68,0 ± 6,4 và 67,6 ± 6,4 nhịp/phút; p = 0,803) và FMD (8,7 ± 4,9 và 8,0 ± 5,5%; p = 0,577) và NMD (12,7 ± 6,7 và 13,3 ± 6,2%; p = 0,715). Sau giai đoạn nghiên cứu, nhóm Ivabradine cho thấy có sự giảm có ý nghĩa thống kê của tần số nhịp tim (65,2 ± 5,9 nhịp/phút tại thời điểm T1; 62,2 ± 5,7 nhịp/phút tại thời điểm T2; p < 0,001), sự cải thiện FMD (12,2 ± 6,2% tại thời điểm T1; 15,0 ± 7,7% tại thời điểm T2; p < 0,001) và NMD (16,6 ± 10,4% tại thời điểm T1; 17,7 ± 10,8 tại thời điểm T2; p < 0,001), trong khi không thấy những đặc điểm này ở nhóm chứng. Trong nhóm Ivabradine, giữa sự thay đổi tần số nhịp tim và FMD có mối tương quan nghịch ở mức độ trung bình theo thời gian từ T1 đến T2 (r = -0,448; p = 0,006).

Kết luận

Ở những BN bị BMV đã được điều trị tái thông hoàn toàn bằng PCI, việc thêm Ivabradine vào trong phác đồ điều trị chuẩn giúp cải thiện đáng kể chức năng nội mạc mạch máu. Hiệu quả này dường như liên quan đến sự giảm tần số nhịp tim.

TỔNG QUAN

Tăng nhịp tim lúc nghỉ tĩnh là một yếu tố độc lập tiên lượng tử vong ở BN bị BMV. Hơn nữa, trên các mô hình thực nghiệm cho thấy tăng nhịp tim có liên quan đến các cơ chế gây rối loạn chức năng nội mạc và sự tiến triển của mãng xơ vữa mạch máu. Hiệu quả của giảm nhịp tim đối với chức năng nội mạc đã được quan sát trong một vài bệnh cảnh lâm sàng. Tuy nhiên, các kết quả có được tỏ ra không đồng nhất, có thể là do sự không đồng bộ về cả đặc điểm lâm sàng của BN lẫn các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.

Ivabradine là thuốc ức chế chọn lọc kênh I_f của nút tạo nhịp tim, làm giảm nhịp tim và không tác động lên huyết áp động mạch cũng như chức năng tâm thu thất trái. Trong các mô hình thực nghiệm, Ivabradine cho thấy có thể làm giảm sự mất cân bằng oxi hóa mạch máu, cải thiện chức năng nội mạc và ức chế sự tạo mảng xơ vữa mạch. Tuy nhiên, Ivabradine liệu có hiệu quả trên chức năng nội mạc ở người hay không vẫn còn chưa được biết rõ.

Do đó, mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát hiệu quả của sự giảm nhịp tim khi sử dụng Ivabradine trên chức năng nội mạc ở BN bị BMV đã được điều trị tái thông bằng PCI.

Phương pháp

  Nghiên cứu RIVENDEL (The Heart Rate reduction by Ivabradine for improvement of ENDothELial function in patients with coronary artery disease) là một nghiên cứu tiến cứu nhãn mở, phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng được thực hiện tại trường đại học Campus Bio-Medico ởRoma (Ý), trong khoảng thời gian từ tháng 03/2014 đến tháng 01/2015.

Dân số nghiên cứu

Nghiên cứu bao gồm những BN có tiền sử BMV ổn định và đã được điều trị tái thông ĐMV hoàn toàn bằng PCI ít nhất 1 tháng trước khi đưa vào mẫu. Các BN phải đang có nhịp xoang và không có triệu chứng đau thắt ngực khi tham gia nghiên cứu. Lý do nghiên cứu chỉ bao gồm những BN được tái thông ĐMV hoàn toàn là nhằm để giảm thiểu tác động có thể có của thiếu máu cơ tim trên chức năng của lớp nội mạc mạch máu mà vốn dĩ tác động này có thể làm sai lệch kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự giảm nhịp tim trên các tiêu chí chính. Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: nhịp tim lúc nghỉ tĩnh < 60 nhịp/phút; phân suất tống máu thất trái giảm nặng (< 40%); phẫu thuật bắc cầu mạch vành, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua trong vòng 6 tháng trước đó; đặt máy tạo nhịp, máy chuyển nhịp tim hoặc máy khử rung; hội chứng suy nút xoang; block xoang nhĩ; QT dài bẩm sinh; và block nhĩ thất hoàn toàn. Các bước tiến hành nghiên cứu được chấp thuận bởi Ủy ban Đạo đức, đồng thời các BN được yêu cầu viết bản đồng thuận tham gia nghiên cứu và thu thập dữ liệu.

Quy trình nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu được mô tả trong Hình 1.Bằng cách sử dụng hệ thống chọn lựa ngẫu nhiên trên máy tính, các BN được ký hiệu ngẫu nhiên (tại thời điểm T0) sử dụng thêm Ivabradine 5 mg 2 lần/ngày vào trong phác đồ điều trị chuẩn (Nhóm Ivabradine) hoặc chỉ tiếp tục phác đồ điều trị chuẩn (Nhóm chứng). Sau 4 tuần (thời điểm T1), những BN trong nhóm Ivabradine có nhịp tim lúc nghỉ tĩnh ≥ 60 nhịp/phút sẽ được điều chỉnh tăng liều Ivabradine đến 7,5 mg 2 lần uống/ngày, còn những BN với nhịp tim lúc nghỉ tĩnh < 50 nhịp/phút hoặc có các dấu hiệu, triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm sẽ được điều chỉnh giảm liều Ivabradine xuống 2,5 mg 2 lần uống/ngày. Sau đó, các BN được tiếp tục tiến trình điều trị thêm 4 tuần nữa (thời điểm T2). Tất cả các BN đều tiếp tục được điều trị trong suốt quá trình nghiên cứu và không thay đổi liều lượng thuốc hoặc thay thế thuốc khác. Sau khi kết thúc nghiên cứu, tất cả các BN đều được tiếp tục điều trị theo chỉ định của BS. Vào thời điểm T0, các BN được xét nghiệm thường quy (Công thức máu, chức năng thận, lipid máu và protein phản ứng C). Tại mỗi thời điểm T0 và T1, các BN của cả 2 nhóm nghiên cứu được khám lâm sàng, đo điện tim và đo phản ứng của ĐM cánh tay theo phương pháp không xâm lấn, đồng thời ghi nhận các biến cố tim mạch cũng như các tác dụng phụ của thuốc.

Đo phản ứng của động mạch cánh tay

Việc khảo sát chức năng nội mạc mạch máu không xâm lấn được thực hiện bằng siêu âm đánh giá phản ứng của ĐM cánh tay được thực hiện bởi BS siêu âm được chọn ngẫu nhiên. Các BN được yêu cầu không hút thuốc lá, không uống cà phê hoặc trà, không hoạt động thể lực trong vòng 60 phút và ngưng các thuốc trong vòng 12 giờ trước khi tiến hành khảo sát chức năng nội mạc mạch máu. Máy siêu âm được sử dụng để khảo sát là máy có độ phân giải cao với đầu dò siêu âm dạng mảng, tuyến tính, đa tần số 10 Mhz và ghi hình ảnh 2 chiều tại ĐM bên cánh tay thuận của BN ở tư thế nằm ngửa. Các đoạn động mạch cánh tay phía trên hố khuỷu tay với chiều dài 8 – 10 mm sẽ được ghi nhận lại theo hướng vuông góc với chùm tia siêu âm và theo hướng trục dọc suốt theo chiều dài của mạch máu. Sự dãn của mạch máu do yếu tố lưu lượng (FMD) gây ra bởi sự phóng thích nitric oxít được khảo sát sau khi làm tắc nghẽn tuần hoàn của ĐM cánh tay. Nói chung, hình ảnh cắt dọc của ĐM cánh tay được sử dụng để đo đường kính ĐM (đây là trị số cơ bản đầu tiên), sau đó một bóng áp lực sẽ được quấn quanh cánh tay và bơm phồng lên ở áp lực cao hơn 50 mmHg so với huyết áp tâm thu của BN, bóng áp lực sẽ giữ nguyên áp lực này trong vòng 5 phút trước khi được xả áp. Vào thời điểm 1 phút sau khi bóng áp lực đã được xả, hình ảnh siêu âm theo trục dọc của ĐM cánh tay được thực hiện để đo đường kính của ĐM (đây là trị số đo được sau khi tắc nghẽn ĐM). FMD được biểu diễn theo % phương sai đường kính. Sau 15 phút nghỉ tĩnh, tiếp tục đo đường kính ĐM cánh tay (đây là trị số cơ bản thứ 2) và đo lại vào thời điểm 3 phút sau khi cho BN sử dụng viên nitroglycerin 0,5 mg ngậm dưới lưỡi (đây là trị số đo được sau khi sử dụng nitrate). Sự dãn của mạch máu không do lớp nội mạc, nghĩa là dãn do sử dụng nitroglycerin (NMD), sẽ được ghi nhận lại và được biểu diễn theo % phương sai đường kính. Các số đo đường kính ĐM cánh tay có được bằng cách đo đường kính bên trong của mạch, ở 2 điểm tiếp giáp của lớp nội mạc mạch máu với lòng mạch và vào cuối thời kỳ tâm trương (điểm khởi đầu sóng R trên máy siêu âm có gắn điện tâm đồ). Mỗi lượt siêu âm để đo đường kính mạch sẽ có 5 chu chuyển tim được sử dụng và số đo đường kính được lấy là số đo trung bình của 5 lần đo này. Với 20 BN được chọn ra ngẫu nhiên, những thay đổi của các trị số FMD và NMD được đo bởi các BS siêu âm mạch máu (mỗi BS siêu âm làm lặp lại 2 lần đo) lần lượt là 1,20 ± 0,9 và 1,9 ± 1,5 %. FMD < 7% được xem là yếu tố chỉ điểm cho rối loạn chức năng lớp nội mạc.

Các tiêu chí nghiên cứu

Tiêu chí chính của nghiên cứu là so sánh chức năng lớp nội mạc (FMD) giữa 2 nhóm dân số nghiên cứu. Các tiêu chí phụ bao gồm: tỉ lệ mắc mới của rối loạn chức năng lớp nội mạc (FMD < 7%); sự dãn ĐM cánh tay không do lớp nội mạc (NMD); và sự tương quan giữa nhịp tim và phản ứng của ĐM cánh tay.

Phân tích thống kê

Các dữ liệu trước đây có được từ các mô hình thực nghiệm đã gợi ý rằng sự cải thiện 40% của quá trình dãn ĐM do lớp nội mạc có thể xảy ra sau khi điều trị với Ivabradine. Vì vậy, để kỳ vọng FMD với giá trị cao hơn 40% ở nhóm BN được điều trị với Ivabradine so với nhóm chứng, mỗi nhóm dân số nghiên cứu cần phải có ít nhất 32 BN nhằm đạt được power 0,8 và khoảng tin cậy 95%. Do đó, chúng tôi hướng đến việc đưa vào nghiên cứu tổng số 70 BN. Các biến liên tục được biểu diễn theo kiểu trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (các tứ phân lập trên và dưới). Các biến tạo nhóm được diễn giải dưới dạng các tần số và tỉ lệ %. Mô hình phân phối bình thường được kiểm chứng với phép kiểm Agostino–Pearson K². Các phép kiểm giữa các biến số liên tục được thực hiện bằng cách sử dụng phép kiểm Student’s t test hoặc phép kiểm Mann–Whitney. Các phép kiểm này được điều chỉnh cho các trị số đo lặp lại. Các so sánh giữa những biến tạo nhóm được thực hiện bởi các phép kiểm Fisher hoặc phép kiểm Chi bình phương Pearson. Mối tương quan giữa các biến số liên tục được thực hiện bằng phép kiểm Pearson. Ở cả 2 nhóm dân số nghiên cứu, để xác định những thay đổi ở các mức của biến liên tục theo thời gian, phương pháp phân tích ANOVA 2 yếu tố cho các số đo lặp lại đã được sử dụng. Phân tích thống kê được tiến hành bằng cách sử dụng phần mềm thống kê STATA/IC 12  và trị số p < 0,05 (2 phía) được xem là có ý nghĩa thống kê.

Kết quả

Dân số bệnh nhân

Có tổng cộng 70 BN tham gia vào nghiên cứu: 36 BN được phân ngẫu nhiên vào nhóm Ivabradine và 34 BN được phân vào nhóm chứng. Các đặc điểm lâm sàng cơ bản và các dữ liệu cận lâm sàng được lần lượt ghi nhận lại trong Bảng 1và Bảng 2.

Bảng 1. Các đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu.

Bảng 2. Các đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu.

Giữa 2 nhóm dân số nghiên cứu, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các biến số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. Ở nhóm Ivabradine, vào thời điểm T1, liều thuốc Ivabaradine được tăng lên đến 7,5 mg 2 lần/ngày cho 27 BN (75%), giảm liều thuốc đến 2,5 mg 2 lần/ngày cho 2 BN (6%) và duy trì liều 5 mg 2 lần/ngày cho 7 BN còn lại (19%). Không có BN nào phải ngưng sử dụng thuốc. Tuy nhiên có 2 BN (6%) xuất hiện các triệu chứng thị giác do sử dụng Ivabradine (đom đóm mắt). Trong suốt quá trình nghiên cứu, không ghi nhận bất kỳ các biến cố tim mạch lớn nào (tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hẹp mạch vành cần phải điều trị tái thông). Không có BN nào ngưng tham gia nghiên cứu.

Phản ứng động mạch cánh tay

Các số đo khảo sát phản ứng của ĐM cánh tay được ghi nhận và trình bày trong Bảng 3và Hình 2.

Bảng 3. Phản ứng của ĐM cánh tay và nhịp tim.

Vào thời điểm T0, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của phản ứng ĐM cánh tay giữa nhóm Ivabradine và nhóm chứng (FMD 8,7 ± 4,9 và 8,0 ± 5,5%; p = 0,577; NMD 12,7 ± 6,7 và 13,3 ± 6,2%; p = 0,715). Trong suốt quá trình nghiên cứu, có sự tăng có ý nghĩa thống kê của các số đo FMD (12,2 ± 6,2% tại thời điểm T1; 15,0 ± 7,7% tại thời điểm T2; p < 0,001 so với tại thời điểm T0) và NMD (16,6 ± 10,4% tại thời điểm T1, p = 0,010 so với thời điểm T0; 17,7 ± 10,8 tại thời điểm T2, p < 0,001 so với thời điểm T0) ở nhóm Ivabradine, trong khi đó không thấy những thay đổi có ý nghĩa thống kê ở nhóm chứng (p > 0,05 đối với tất cả các biến số nghiên cứu). Khi phân tích lặp lại ANOVA 2 yếu tố, sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm nghiên cứu và thời gian nghiên cứu đã được quan sát thấy ở các trị số FMD xác định (p < 0,001), nhưng không thấy đối với NMD (p = 0,179). Tỉ lệ BN bị rối loạn chức năng nội mạc mạch máuHình 3là tương đương nhau ở cả 2 nhóm dân số lúc bắt đầu nghiên cứu (50% ở nhóm Ivabradine và 41,2% ở nhóm chứng, p = 0,459), trong khi lại thấp hơn đáng kể ở nhóm Ivabradine tại thời điểm T1 (22,2 so với 50,0%, p = 0,015) và thời điểm T2 (16,7 so với 41,2%; p = 0,023).

Nhịp tim

Nhịp tim tại 3 mốc thời điểm nghiên cứu được trình bày trong (Bảng  3) và (Hình  2). Tại thời điểm T0, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhịp tim giữa nhóm Ivabradine và nhóm chứng (68,0 ± 6,3 so với 67,6 ± 6,4 nhịp/phút; p = 0,332). Qua suốt thời gian nghiên cứu, nhóm Ivabradine cho thấy có sự giảm nhịp tim có ý nghĩa thống kê (65,2 ± 5,9 nhịp/phút tại thời điểm T1, p = 0,012 so với thời điểm T0; 62,2 ± 5,7 nhịp/phút tại thời điểm T2, p < 0,001 so với tại thời điểm T0), trong khi đó không quan sát thấy đặc điểm này trong nhóm chứng (p > 0,5 tại thời điểm T1 và T2 so với thời điểm T0). Trong phân tích lặp lại phương pháp ANOVA 2 yếu tố, có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dân số nghiên cứu và thời gian nghiên cứu ở các ngưỡng trị số nhịp tim xác định (p = 0,002).

Sự tương quan giữa nhịp tim và phản ứng của động mạch cánh tay

Không có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa các trị số nhịp tim và FMD hoặc NMD tại bất kỳ thời điểm nào của nghiên cứu, những thay đổi của nhịp tim từ thời điểm T0 đến T2 cho thấy mối tương quan âm tính có ý nghĩa thống kê với những thay đổi của cả FMD (r = -0,448; p = 0,006) và NMD (r = -0,334; p = 0,047) trong suốt thời gian nghiên cứu Hình 4. Trong nhóm chứng, không có mối tương quan có ý nghĩa giữa nhịp tim và phản ứng của ĐM cánh tay.

Hình 2. Các tiêu chí chính của nghiên cứu.

Hình 3. Rối loạn chức năng lớp nội mạc: Tỉ lệ BN bị rối loạn chức năng lớp nội mạc (FMD < 7%) ở cả 2 nhóm dân số vào các mốc thời điểm của nghiên cứu.

Hình 4. Nhịp tim và phản ứng của ĐM cánh tay: Mối tương quan giữa nhịp tim và các biến đổi FMD và NMD theo thời gian nghiên cứu.

Bàn luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy rằng việc thêm Ivabradine vào trong quá trình điều trị chuẩn làm cải thiện phản ứng của ĐM cánh tay khi khảo sát độc lập với lớp nội mạc hoặc cả khi có sự tham gia của chức năng lớp nội mạc mạch máu. Lợi ích này tỉ lệ với sự giảm nhịp tim. Ivabaradine cũng làm giảm một cách có ý nghĩa thống kê tỉ lệ BN bị rối loạn chức năng nội mạc mạch máu.

Nhịp tim lúc nghỉ tĩnh có mối liên hệ nghịch với kỳ vọng sống trung bình ở hầu hết các loài và cơ chế ẩn chứa đằng sau mối liên quan này là do tác động trực tiếp của nhịp tim lên hệ thống tim mạch. Thực ra, mọi nhịp đập của tim đều tạo ra các stress cơ học tác động lên các tế bào nội mạc của ĐM và nhịp tim càng cao thì ảnh hưởng của nó lên sự rối loạn chức năng lớp nội mạc càng cao. Bằng cách tạo ra các tác động căng của thành mạch do các xung nhịp đập, nhịp tim tăng sẽ làm hoạt hóa superoxide, tạo nên các stress oxy hóa, co thắt mạch máu, sự gián phân và phì đại các tế bào cơ trơn mạch máu, sự viêm và sự thoái giáng của chất nền ngoại bào. Hậu quả là khi nhịp tim tăng lên làm tăng tốc quá trình xơ vữa mạch máu như đã chứng minh trước đây ở BN bị BMV.

Ivabradine làm giảm nhịp tim một cách chọn lọc bằng cách ức chế kênh I_f ở nút xoang nhĩ. Giả thuyết đặt ra là Ivabradine thông qua sự giảm nhịp tim có thể cải thiện chức năng nội mạc mạch máu và điều này cũng đã được kiểm chứng bởi các mô hình thực nghiệm trước đây. Ở mẫu chuột bị rối loạn lipid máu, Drouin và cộng sự phát hiện ra rằng Ivabradine giúp ngăn chặn sự rối loạn chức năng lớp nội mạc mạch máu, thông qua việc khảo sát sự dãn của các ĐM thận và não bởi acetylcholine. Custodis và cộng sự trong một nghiên cứu khảo sát tác động của Ivabradine trên chuột bị khiếm khuyết thụ thể apolipoprotein E với chế độ ăn nhiều cholesterol đã thấy rằng Ivabradine giúp cải thiện đáng kể sự dãn ra của vòng ĐMC so với chuột được sử dụng giả dược, nhưng khi sử dụng liều thấp hơn của Ivabradine mà không làm thay đổi nhịp tim sẽ không làm thay đổi chức năng lớp nội mạc mạch máu. Schirmer và cộng sự khi khảo sát rối loạn chức năng lớp nội mạc thông qua việc quan sát sự tăng lên của việc trình diện men tổng hợp nitric oxit từ nội mạc, hiệu lực của nitric oxit và sự thư giãn mạch máu có liên quan đến chức năng lớp nội mạc ở mô hình thí nghiệm trên chuột cũng cho thấy những đặc điểm tương tự như các nghiên cứu trên. Trong tất cả các nghiên cứu này, sự giảm nhịp tim được xem như là cơ chế nền tảng cho các tác động có lợi, Ivabradine không có tác động trực tiếp lên trên lớp nội mạc mạch máu.

Cùng quan điểm với các nghiên cứu trên, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện trên các BN có BMV đã chứng minh sự cải thiện đáng kể chức năng nội mạc mạch máu khi làm giảm nhịp tim bằng Ivabradine. Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt so với kết quả từ các nghiên cứu khác. Trong một nghiên cứu ở những BN bị ĐTĐ týp 2, Ivabradine mặc dù làm giảm được nhịp tim khi so với atenolol nhưng không làm cải thiện được chức năng nội mạc mạch máu. Ivabradine cũng được chứng minh là không có tác động có lợi trên chức năng của nội mạc ở những BN có cơn đau thắt ngực do bệnh lý vi mạch máu. Gần đây, trong một nghiên cứu gồm 25 BN bị BMV, Ivabradine đã không cho thấy bất kỳ các tác động có ý nghĩa nào trên chức năng lớp nội mạc mạch máu cả trong giai đoạn cấp (4 giờ sau khi khởi đầu 7,5 mg Ivabradine liều đầu tiên) lẫn thời điểm 4 tuần sau khi điều trị. Không giống như nghiên cứu của chúng tôi (hầu hết các BN không có triệu chứng đau thắt ngực), phần lớn BN (68%) của nghiên cứu này có cơn đau thắt ngực lúc khởi đầu nghiên cứu.

Bằng chứng về tác động có lợi của Ivabradine giúp cải thiện phản ứng của ĐM cánh tay và làm giảm tỉ lệ rối loạn chức năng lớp nội mạc ở những BN đã được điều trị với PCI có ý nghĩa quan trọng về phương diện lâm sàng. Trên thực tế, rối loạn chức năng nội mạc của mạch máu ngoại biên có thể giúp tiên đoán các biến cố tim mạch bất lợi sau khi đã đặt stent mạch vành bằng các stent kim loại có phủ thuốc. Hơn nữa, các phương pháp điều trị rối loạn chức năng nội mạc hiệu quả có thể giúp cải thiện đáng kể các biến cố tim mạch ở BN bị BMV. Do vậy, Ivabradine có thể là một thuốc hiệu quả sử dụng cho những BN bị BMV đã được điều trị tái thông bằng PCI, miễn là BN đã được tái thông hoàn toàn và không còn các triệu chứng thiếu máu cơ tim.

Nghiên cứu này vẫn tồn tại một vài điểm hạn chế. Kích thước dân số nghiên cứu chưa đáp ứng được cho việc khảo sát các tác động có thể có của Ivabaradine trên các tiêu chí lâm sàng phức tạp khác. Thời gian của nghiên cứu chỉ 8 tuần nên không giúp đánh giá được lợi ích lâu dài của thuốc trên chức năng của lớp nội mạc. Ngoài ra, trong nghiên cứu không có nhóm chứng sử dụng giả dược nên có thể tạo ra sự sai lệch (bias). Mặc dù tất cả BN tham gia nghiên cứu đều được tái thông hoàn toàn và không có triệu chứng đau thắt ngực, nhưng việc khảo sát tình trạng thiếu máu vẫn chưa được thực hiện một cách hệ thống. Quá trình điều trị nội khoa cho những BN lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu này vẫn còn chưa theo sát các khuyến cáo hiện hành. Tuy nhiên, chỉ định thuốc điều trị cũng tương tự như của các nghiên cứu hiện hành khác có liên quan đến Ivabradine. Phản ứng của ĐM cánh tay được đánh giá bằng phương pháp thủ công mà không sử dụng các hệ thống bán tự động giúp đo lường liên tục đường kính của ĐM. Riêng những sai biệt xảy ra do quan sát của các BS siêu âm thì thấp và độ chính xác của các số đo có thể chấp nhận được. Cuối cùng, việc xác định số đo NMD vào thời điểm 15 phút sau FMD có thể bị ảnh hưởng bởi lần đo trước đó, tuy nhiên đường kính ĐM cánh tay lúc ban đầu vẫn được áp dụng cho cả FMD và NMD nên ít gây ra ảnh hưởng đáng kể trên các số đo này khi đưa vào trong so sánh.

Nói tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng ở những BN bị BMV đã được điều trị tái thông hoàn tòan với PCI, việc thêm Ivabradine vào quá trình điều trị chuẩn giúp cải thiện đáng kể chức năng của lớp nội mạc mạch máu, hiệu quả này có liên quan đến sự giảm nhịp tim. Liệu hiệu quả này có thể chuyển thành lợi ích lâm sàng lâu dài hay không vẫn cần phải có các thử nghiệm lâm sàng đủ mạnh để minh chứng.