Điều trị phối hợp sớm với Telmisartan và Amlodipine để nhanh đạt được huyết áp mục tiêu

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Đạt được mục tiêu hạ huyết áp (HA) nhanh và ổn định là rất quan trọng trong việc giảm nguy cơ tim mạch. Điều trị phối hợp thuốc ngay từ đầu có thể làm tăng khả năng đạt HA mục tiêu.

S. Neldam ¹, B. Dahlof ², W. Oigman ³, H. Schumacher ⁴

¹Rodøvre Centrum 294,Rodøvre, Denmark

²Sahlgrenska UniversityHospital, Ostra Hospital, Gothenburg, Sweden

³UERJ – Universidade doEstado do Rio de Janeiro, Riode Janeiro, Brazil

⁴Boehringer Ingelheim PharmaGmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Germany

Người biên dịch: BSCKII. Vũ Ngọc Huy

Khoa Tim Mạch Can Thiệp – BV Chợ Rẫy

Phương pháp: Chúng tôi tra cứu những nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi so sánh điều trị phối hợp thuốc telmisartan/amlodipine với đơn trị liệu tương ứng ở những thời điểm sẵn có sớm nhất (tuần 1, 2 và/ hoặc 4).

Kết quả: trên nhóm bệnh nhân được khởi đầu bằng điều trị phối hợp thuốc, giảm trị số huyết áp tâm thu (HATT)/ huyết áp tâm trương (HATTr) nhiều hơn ở nhóm điều trị phối hợp (p < 0.0001); Tỉ lệ đạt được huyết áp mục tiêu với HA (< 140/90 mmHg), HATT (< 140 mmHg) và HATTr (< 90 mmHg) cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị phối hơp thuốc tại mọi thời điểm khảo sát. Đối với những bệnh nhân không kiểm soát được HA bằng đơn trị, điều trị phối hợp thuốc làm giảm trị số HATT/HATTr nhiều hơn (p < 0.05 trong 7/8 phân tích), và tỉ lệ đạt được mọi mục tiêu đều cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị phối hợp, ngoại trừ 1 phân tích.

Kết luận: nhiều bệnh nhân có thể đạt HA mục tiêu khi dùng phối hợp thuốc telmisartan và amlodipine sau khi thất bại với điều trị một thuốc. Hơn nữa, khởi đầu ngay bằng điều trị phối hợp telmisartan và amlodipine có thể giúp đạt được các trị số HA mục tiêu nhanh hơn so với đơn trị liệu.

GIỚI THIỆU.

Tăng huyết áp (THA) được xem là 1 yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh suất và tử suất tim mạch và mạch máu não (1). Do đó, đạt được huyết áp (HA) mục tiêu là 1 mục đích trong điều trị, nhưng thời gian cần thiết để đạt được mục tiêu này cũng rất quan trọng. Vì vậy đạt được HA mục tiêu nhanh và ổn định có tầm quan trọng giúp giảm nguy cơ tim mạch và dự phòng tổn thương cơ quan đích (7).

Hầu hết các bản hướng dẫn đều đồng ý rằng phần lớn bệnh nhân cần được điều trị phối hợp thuốc để đạt được HA mục tiêu (8-11); mặc dù chỉ có Viện Quốc Gia về sức khỏe và thực hành tốt lâm sàng (NICE) của Anh là khuyến cáo khởi đầu phối hợp điều trị cho hầu hết bệnh nhân. Đã có nhiều bằng chứng cho thấy việc dùng 2 thuốc hổ trợ nhau sẽ dẫn đến đạt HA mục tiêu và tỉ lệ đáp ứng điều trị cao hơn dùng 1 thuốc, và thuốc thuộc 1 nhóm có thể làm giảm các tác dụng không mong muốn của nhóm khác (12). Việc thuốc phối hợp thuốc sớm như vậy có thể làm giảm tính không đồng nhất trong đáp ứng với điều trị khởi đầu THA.

Sự phối hợp giữa thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) và thuốc chẹn kênh calci (CCB) là 1 kiểu tiếp cận hợp lý trong điều trị THA. Thực vậy, thử nghiệm ACCOMPLISH (thử nghiệm về phòng tránh các biến cố tim mạch bằng điều trị phối hợp cho bệnh nhân bị THA tâm thu) cho thấy thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) kết hợp với CCB hiệu quả hơn thuốc ức chế RAS kết hợp lợi tiểu trong việc làm giảm nguy cơ tim mạch (14). Kết quả này đã được phản ánh trong bản hướng dẫn về điều trị THA cập nhật 2011 của NICE (11). Cũng có bằng chứng rằng sự phối hợp của ARB, telmisartan, và CCB, amlodipine, làm giảm HA tốt hơn so với điều trị bằng 1 thuốc riêng lẻ (15,16). Sự phối hợp này cũng được chứng minh hiệu quả trên bệnh nhân ở mọi giai đoạn của THA, cũng như trên nhóm người bệnh có thêm nguy cơ như béo phì, đái tháo đường hay hội chứng chuyển hóa kèm theo (17-23).

PHƯƠNG PHÁP

Có 8 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi được tìm thấy (15,19,20,24-28) so sánh điều trị phối hợp với đơn trị liệu bằng telmisartan và amlodipine, được đo vào tuần lễ thứ 4 hoặc sớm hơn, bao gồm cả những nghiên cứu trong đó thiết kế không kết hợp chặt chẽ giai đoạn chuẩn bị (run-in period) với sự cho thuốc hạ HA được định nghĩa theo protocol, cũng như những nghiên cứu trên các bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị bằng amlodipine hoặc telmisartan trước đó (bảng 1). Từ các nghiên cứu này, chỉ chọn ra những nhóm trị liệu nhận liều thuốc điều trị sẵn có để kê toa (telmisartan 40 và 80 mg, amlodipine 5 và 10 mg). Bệnh nhân từ 8 nghiên cứu đã được gom lại tùy theo trị số của các tiêu chuẩn HA ban đầu (HA nền), được liệt kê chi tiết trong bảng 1.

Có 3 nghiên cứu (15,20,28) không có giai đoạn tiền điều trị THA được định nghĩa theo protocol (được xếp vào loại ‘các nghiên cứu với điều trị khởi đầu phối hợp’) và bao gồm 1 giai đoạn chuẩn bị (run-in period) với giả dược, mù đơn giữa 1 và 28 ngày nhằm loại bỏ hiệu quả mọi điều trị THA trước đó. Đo HA nền ở cuối giai đoạn đào thải trước khi bắt đầu phân ngẫu nhiên (tuần 0). Những bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị liều cao đầu tiên sẽ được nhận điều trị liều thấp trong 2 tuần, và sau đó được tăng liều đến mức liều nghiên cứu trong thời gian còn lại của nghiên cứu (6 tuần sau đó). Một trong những nghiên cứu factorial study đã dùng phối hợp thuốc đơn lẻ telmisartan và amlodipine, trong khi 2 nghiên cứu còn lại dùng dạng phối hợp 2 thuốc trong cùng 1 viên (20,28).

5 nghiên cứu (19,24-27) với giai đoạn tiền điều trị chống THA được định nghĩa theo protocol (nhận diện như ‘các nghiên cứu trên bệnh nhân chưa được kiểm soát bằng đơn trị liệu’) bao gồm 1 giai đoạn chuẩn bị mở nhãn trong khoảng 6 hay 8 tuần với telmisartan hay amlodipine ở nhiều liều khác nhau. Trong các nghiên cứu này với pha chuẩn bị bằng đơn trị liệu liều cao, sự chỉnh liều diễn ra ngay trong pha chuẩn bị, mở nhãn (bảng 1). Sau đó bệnh nhân được phân ngẫu nhiên ở tuần 0 vào nhóm tiếp tục đơn trị liệu hay chuyển sang điều trị viên thuốc phối hợp telmisartan và amlodipine suốt thời gian nghiên cứu (8 tuần).

Các phân tích hiện hành bao gồm các chế độ điều trị: amlodipine 5 mg (A5), amlodipine 10 mg (A10), telmisartan 40 mg (T40), telmisartan 80 mg (T80), telmisartan 40 mg cộng amlodipine 5 mg (T40/A5), telmisartan 80 mg cộng amlodipine 5 mg (T80/A5), telmisartan 80 mg cộng amlodipine 10 mg (T80/A10). Trong tất cả nghiên cứu, bệnh nhân dùng thuốc 1 lần mỗi ngày, vào buổi sáng. HA tư thế ngồi được đo bằng máy đo HA băng cuộn chuẩn, được kiểm nhận và định chuẩn ở giai đoạn nền (tuần 0) và tuần 8 trong mọi nghiên cứu. Một số nghiên cứu còn đo HA thêm vào tuần 1, 2, 4 và 6 (bảng 1). Những tiêu chí tiên phát trong các phân tích nguyên thủy là sự thay đổi so với mốc ban đầu về HATT và HATTr sau 8 tuần điều trị (bảng 1).

Sự phân tích kết hợp này, bao gồm những phân tích post hoc gộp và không gộp về các thay đổi trị số HA và sự đạt mục tiêu, tập trung trên những hiệu quả sớm của điều trị phối hợp so sánh với đơn trị, đặc biệt vào tuần lễ 1,2 và 4.

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ

Nhiều phép phân tích khác nhau, gộp và riêng biệt, được nêu chi tiết trong bảng 2. Những thay đổi trung bình về HATT và HATTr so với HA nền, được điều chỉnh cho HA nền và nghiên cứu, đã được tính toán và dùng phép phân tích hợp phương sai (covariance) để so sánh các điều trị.

Tỷ lệ đạt được HA mục tiêu (< 140/90 mmHg), HATT mục tiêu (< 140 mmHg) và HATTr mục tiêu (< 90 mmHg) được so sánh giữa các nhóm điều trị bằng các tỉ số chênh dùng hồi qui logistic được điều chỉnh cho HA nền và nghiên cứu.

KẾT QUẢ

Các phân tích này bao gồm tổng cộng 5,100 bệnh nhân từ 8 nghiên cứu (bảng 3a và b). Những đặc tính cơ bản và nhân khẩu học rất tương đồng giữa các nhóm. Tuy nhiên có 1 lưu ý đặc biệt, nghiên cứu TEAMSTA Diabetes được thực hiện chỉ trên các bệnh nhân bị đái tháo đường (ĐTĐ), có dân số nghiên cứu hơi già hơn với khoảng thời gian bị bệnh THA trung bình lâu hơn, HATT nền cao hơn và HATTr nền thấp hơn so với các nhóm dân số được so sánh khác. Nghiên cứu ‘TEAMSTA severe’ được tiến hành chỉ trên những bệnh nhân THA nặng (HATT ≥ 180 mmHg) và, một lần nữa, cũng có dân số hơi già hơn với thời gian bị THA lâu hơn. Các nghiên cứu mang nhãn ‘các nghiên cứu người không đáp ứng A5, T40 và T80’ (‘A5, T40 and T80 non-responders studies’) được triển khai chỉ trên bệnh nhân châu Á (Nhật và Trung Quốc) và có chỉ số khối cơ thể trung bình thấp hơn các dân số nghiên cứu khác.

CÁC NGHIÊN CỨU VỚI ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP KHỞI ĐẦU

Có tổng cộng 4 phân tích được thực hiện (gắn nhãn A1-A4). 3 trong số đó là các phân tích gộp ở tuần 1, 2 và 4 (A1, A3, A4), và 1 là sự phân tích của factorial study ở tuần 2 (A2) (bảng 2). Chúng tôi nhận thấy một sự khác biệt đáng kể nói chung về giảm HATT và HATTr, mục tiêu HA, HATT và HATTr giữa tất cả các nhóm điều trị trong mỗi phân tích (p < 0,02). Trong cả 4 phân tích, vào mọi thời điểm, những bệnh nhân được điều trị phối hợp thuốc đều có HATT và HATTr giảm hơn thời điểm khởi đầu nhiều hơn so với nhóm đơn trị liệu (bảng 4a). Sự khác biệt này có ý nghĩa cho mọi liều thuốc phối hợp khi so với các liều đơn trị trong mọi phân tích và vào mọi thời điểm (p < 0,0001). Tỷ lệ đạt được mục tiêu HA, HATT và HATTr đều cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân điều trị phối hợp thuốc so với bệnh nhân đơn trị vào mọi thời điểm (bảng 4a). Tất cả phân tích đều cho thấy có một khuynh hướng gia tăng khả năng đạt được HA mục tiêu khi tăng thời gian và tăng liều điều trị.

CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN BỆNH NHÂN KHÔNG KIỂM SOÁT ĐƯỢC BẰNG ĐƠN TRỊ LIỆU

Có 4 phân tích được thực hiện (gắn nhãn B1-B4), tất cả ở tuần thứ 4. Một là phân tích gộp (B1) và còn lại là các phân tích tương quan ngẫu nhiên (post hoc) của những nghiên cứu đơn lẻ (B2-B4) (bảng 2). Đối với các phân tích B1, B3 và B4, nhìn chung ghi nhận có sự khác biệt điều trị đáng kể trong giảm HATT và HATTr, mục tiêu về HA, HATT và HATTr giữa tất cả các nhóm điều trị trong mỗi phân tích (p < 0,0001). Trong phân tích B2, có sự khác biệt đáng kể (p < 0,05) về giảm HATT và HATTr, HA mục tiêu và HATTr, nhưng không đúng với HATT mục tiêu. Trong cả 4 phân tích, giảm HATT và HATTr so với trị số nền nhiều hơn ở nhóm điều trị phối hợp thuốc so với nhóm đơn trị (bảng 4b). Sự khác biệt này có ý nghĩa cho mọi dạng điều trị phối hợp so với đơn trị liệu, ở tất cả các liều trong mọi nghiên cứu (p < 0,05), ngoại trừ T40/A5 so với A10 trong phân tích B1, khi sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,1312). Với ngoại lệ là HATT mục tiêu khi so sánh T80/A10 với A10, phân tích B2 cho thấy các tỉ lệ đạt mục tiêu (HA, HATT, HATTr) đều cao hơn đáng kể trên bệnh nhân điều trị phối hợp thuốc so với bệnh nhân đơn trị (bảng 4b).

BÀN LUẬN

Trong phân tích lớn, kết hợp gồm 5,100 bệnh nhân từ 8 nghiên cứu này, điều trị phối hợp telmisartan/amlodipine có tỷ lệ đạt HA mục tiêu cao hơn đáng kể cũng như sự giảm HATT và HATTr nhiều hơn đáng kể so sánh với đơn trị liệu bằng telmisartan hoặc amlodipine chỉ trong vài tuần điều trị đầu tiên. Điều thú vị là có 24% bệnh nhân trong nghiên cứu bị ĐTĐ, và đa số (56%) cũng bị béo phì. Ở những bệnh nhân không được điều trị trước bằng một thuốc định nghĩa theo protocol, mỗi phân tích đều cho thấy điều trị phối hợp thuốc làm cải thiện đáng kể tỷ lệ đạt các mục tiêu HA và giảm HA so với đơn trị. Đối với những bệnh nhân không đạt được mục tiêu với một thuốc trước đó, mỗi phân tích cũng cho thấy điều trị phối hợp làm cải thiện đáng kể tỷ lệ đạt HA mục tiêu và giảm HA so với đơn trị, ngoại trừ mục tiêu HATT khi so sánh T80/A10 với A10 trong phân tích B2. Có thể vì nhóm bệnh nhân này, trước đó đã không đạt được mục tiêu với liều amlodipine cao hơn, có đặc tính đề kháng với điều trị hơn những bệnh nhân trong các phân tích khác vốn không đạt được mục tiêu với liều telmisartan hoặc amlodipine thấp hơn.

Sự vượt trội của điều trị phối hợp so với đơn trị đã được báo cáo trong tất cả những nghiên cứu riêng lẻ (15,19,20,24-28), và vốn đã được mong đợi do các phương thức hoạt động bổ trợ của 2 thuốc. Sự bất hoạt hệ renin-angiotensin (RAS blockade) của ARB thúc đẩy dãn động và tĩnh mạch, gây giảm tăng lọc thận dẫn đến làm giảm phù ngoại biên, là tác dụng phụ thường gây ra bởi CCB. Một khả năng nữa là sự cân bằng âm muối Natri của thuốc CCB có thể thúc đẩy hiệu quả chống THA của thuốc ARB (12,29,30).

Tầm quan trọng của điều trị sớm giúp đạt hiệu quả nhanh và duy trì nói chung được chấp nhận. Thực vậy, thời gian đạt được HA mục tiêu, cũng như đạt HA mục tiêu được xem là quan trọng cho sức khỏe tim mạch dài hạn (2,3,5,6,31). Tuy nhiên, khung thời gian thực sự thiết lập được sự đạt mục tiêu HA sớm đầy đủ là không rõ ràng. Thử nghiệm điều trị THA và hạ lipid máu để dự phòng đột quị tim (the antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial = ALLHAT) đã cho thấy sự giảm HATT trung bình ấn tượng nhất trong suốt 6 tháng đầu điều trị với lợi tiểu, chlorthalidone, và điều này có liên kết với dự hậu của đột quị não, do đó nhận định rằng khung thời gian 6 tháng là quan trọng (4). Các nhà nghiên cứu của thử nghiệm ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Blood Pressure Lowering Arm) đã qui cho điều trị bằng amlodipine những lợi ích về dự hậu thứ phát đáng kể (bao gồm đột quị chết người/ không chết người, các biến cố và thủ thuật tim mạch chung và tử vong do mọi nguyên nhân) so với atenolol là do khả năng hạ HA nhanh hơn trên các bệnh nhân điều trị bằng amlodipine (5). Sự khác biệt này rõ nhất ở tháng thứ 3, do đó cho rằng khoảng thời gian này là có ý nghĩa. Thử nghiệm VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), so sánh đơn trị valsartan với amlodipine trên 15.245 bệnh nhân, đã báo cáo các lợi ích dự hậu thứ phát về nhồi máu cơ tim và đột quị ở các bệnh nhân dùng amlodipine, có HATT giảm đáng kể hơn so với bệnh nhân dùng valsartan sau khoảng thời gian điều trị 1 tháng (khác biệt điều trị là – 4.0 mmHg) (6). Nghiên cứu này đã cho thấy một khung thời gian sớm hơn, 1 tháng, là quan trọng. Trong khi những thử nghiệm này không được thiết kế để điều tra về tốc độ giảm HA hay thời gian đạt mục tiêu HA, có vẻ như có một mối tương quan nào đó giữa việc giảm HA trong vòng 1 khung thời gian nhất định (1-6 tháng) với các dự hậu về tim mạch. Người ta cũng cho rằng việc kiểm soát sớm HA có thể truyền đạt một thứ ký ức về sinh lý dẫn đến những lợi ích dự hậu về lâu dài (32). Ý kiến này được ủng hộ bởi các kết quả của thử nghiệm ACCELERATE (Aliskiren and the Calcium Channel Blocker Amlodipine Combination as an Initial Treatment Strategy for Hypertension). ACCELERATE nghiên cứu điều trị phối hợp ban đầu của aliskiren và amlodipine so với các đơn trị riêng lẻ trong 16 tuần trước khi chuyển tất cả bệnh nhân sang điều trị phối hợp. Những bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp từ đầu có HA trung bình giảm tốt hơn đáng kể qua 24 tuần đầu tiên so với các bệnh nhân khởi đầu chỉ bằng một trong 2 thuốc.

Các khác biệt đáng kể nhất được lưu ý ở những bệnh nhân này, và ở thời điểm sớm nhất được nghiên cứu –  chỉ sau 1 tuần điều trị. Sự thành công với điều trị khởi đầu sẽ giúp động viên cho tuân thủ điều trị, vốn là yếu tố cực kỳ quan trọng cho thành công lâu dài (33). Dùng viên thuốc phối hợp telmisartan/amlodipine cải thiện về dung nạp và tuân trị so với các phối hợp thuốc liều đơn lẻ. Hơn nữa, một phân tích hồi cứu trên 10.621 bệnh nhân đã cho thấy kiểm soát HA bằng điều trị phối hợp thuốc khởi đầu, và đặc biệt dạng phối hợp trong cùng 1 viên, đã cải thiện các dự hậu về tim mạch so với đơn trị liệu khởi đầu, ít nhất là trong năm điều trị đầu tiên (34). Do đó, khởi đầu điều trị bằng SPC cũng có thể là một yếu tố quan trọng cho các dự hậu tim mạch dài hạn hơn.

KẾT LUẬN

Phân tích phối hợp này đã cho thấy rằng nhiều người có thể đạt được các mục tiêu HA của họ khi dùng phối hợp telmisartan và amlodipine sau khi thất bại với đơn trị liệu. Hơn nữa, có thể đạt được các mục tiêu HA này nhanh hơn bằng cách khởi đầu ngay bằng phối hợp 2 thuốc trên hơn là chỉ dùng một trong hai. Lợi ích của điều trị phối hợp vượt hơn đơn trị vẫn tiếp tục sau 1 tuần điều trị ở bệnh nhân kết hợp thuốc từ đầu. Các mục tiêu HA đạt được sớm hơn và sự kiểm soát HA sớm này có liên kết với cải thiện các dự hậu về tim mạch bởi các nhà nghiên cứu khác. Chậm triển khai điều trị kết hợp thuốc có thể dẫn đến không ‘bắt kịp’ những lợi ích mạnh mẽ có được do khởi đầu ngay bằng điều trị phối hợp.

References

1 Ezzati M, Oza S, Danaei G, Murray CJ. Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States. Circulation2008; 117: 905– 14.
2 Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, Zhang J, Mac Donald TM. Aliskiren and the calcium channel
blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELER
ATE): a randomised, parallel-group trial. Lancet 2011;377: 312–20.
3 Ofili EO, Ferdinand KC, Saunders E et al. Irbesartan/HCTZ fixed combinations in patients of different racial/ethnic groups with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy. J Natl Med Assoc2006;98: 618–26.
4 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, the Antihyper
tensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel
blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT).JAMA 2002;288: 2981–97.
5 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet2005;366: 895–906.
6 Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial.Lancet2004;363: 2049–51.
7 Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension
management: a European Society of Hypertension Task Force document.J Hypertens 2009;27: 2121–
58.
8 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the Joint National Committee on Preven
tion, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.Hypertension2003;42: 1206–52.
9 Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL. Combination therapy in hypertension.J Clin Hypertens (Greenwich)2011;13: 146–54.
10 Mancia G, De BG, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).J Hypertens 2007; 25: 1105–
87.
11 National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. CG127 August 2011. NICE website 2011. http://guidance.nice.org.uk/CG127 (accessed 24 May 2012).
12 Quan A, Chavanu K, Merkel J. A review of the efficacy of fixed-dose combinations olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide and amlodipine besylate/benazepril in factorial design studies.Am J
Cardiovasc Drugs2006;6:103–13.
13 Williams B. Achieving blood pressure control in clinical practice. J Am Soc Hypertens 2008; 2:
S10–5.
14 Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for
hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359: 2417–28.
15 Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R et al. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich)2009;11: 207–13.
16 Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R et al. Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate
or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4 94 factorial study. Postgrad Med 2009;121:5–14.
17 Guthrie RM, Dahlof B, Jamerson KA et al. Efficacy and tolerability of telmisartan plus amlodipine in
added-risk hypertensive patients. Curr Med Res Opin2011;27: 1995–2008.
18 Neldam S, Lang M. Fixed-dose combination therapy with telmisartan and amlodipine 5 mg in nonresponders to amlodipine 5 mg provides superior blood pressure reductions to, and is better tolerated
than, amlodipine 10 mg. J Clin Hypertens (Greenwich)2009;11: A129.
19 Neldam S, Lang M, Jones R, On behalf of the TEAMSTA investigators. Telmisartan and amlodipine single-pill combinations vs amlodipine monotherapy for superior blood pressure lowering and improved tolerability in patients with uncontrolled hypertension: results of the TEAMSTA-5 study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13: 459–66.
20 Neutel JM, Mancia G, Black HR et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine in patients
with severe hypertension: results from the TEAMSTA severe HTN study. J Clin Hypertens (Greenwich)2012;14: 206–15.
21 Oigman W, Neves MF, Gismondi RA. Combination of telmisartan plus amlodipine in the treatment of hypertension: review of results.Expert Rev Cardiovasc Ther2010;8:1509–17.
22 Sharma A, Bagchi A, Kinagi SB, Sharma YK, Baliga VP, Bollmall C. Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in
Indian adults with stage II hypertension. Clin Ther 2007;29: 2667–76.
23 White WB, Littlejohn TW, Majul CR et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on
ambulatory blood pressure in stages 1–2 hypertension.Blood Press Monit2010;15: 205–12.
24 BI Data on File. 1234.14. 2012.
25 BI Data on file. 1235.36. 2012.
26 BI Data on file. 1235.29. 2012.
27 Neldam S, Edwards C, Jones R. Switching patients with uncontrolled hypertension on amlodipine
10 mg to single-pill combinations of telmisartan and amlodipine: results of the TEAMSTA-10 study.
Curr Med Res Opin2011;27: 2145–53.
28 Sharma AM, Bakris G, Neutel JM et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine versus amlodipine monotherapy in diabetic hypertensive patients: an 8-week randomized, parallel-group, double-blind trial.Clin Ther2012;34: 537–51.
29 Mistry NB, Westheim AS, Kjeldsen SE. The angiotensin receptor antagonist valsartan: a review of the
literature with a focus on clinical trials. Expert Opin Pharmacother2006;7: 575–81.
30 Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats.
Drugs2002;62: 443–62.
31 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk
treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;
363: 2022–31.
32 Weir MR, Zappe D, Orloski LA, Sowers JR. How early should blood pressure control be achieved for
optimal cardiovascular outcomes?J Hum Hypertens 2011;25: 211–7.
33 Bangalore S, Ley L. Improving treatment adherence to antihypertensive therapy: the role of single-pill
combinations. Expert Opin Pharmacother2012;13: 345–55.
34 Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, Wagner CS, Zhao Y, Yu-Isenberg KS. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year.Hypertension2012;59: 1124–31