Dapaglifozin và tỷ suất mới mắc đái tháo đường Típ 2 ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm: Phân tích thăm dò từ thử nghiệm DAPA-HF

(Dapagliflozin and the Incidence of Type 2 Diabetes in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: An Exploratory Analysis From DAPA-HF)

Lược dịch và hiệu đính: BS.CKI. NGUYỄN THÀNH THUẬN

Khoa Nội Tiết, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. HCM

TÓM TẮT

MỤC TIÊU

Chất ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose dapagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và diễn tiến xấu đi của suy tim trong thử nghiệm Dapagliflozin và Phòng ngừa các kết cục bất lợi trong suy tim (DAPA-HF). Bài báo này nhằm thăm dò tác động của dapagliflozin trên tỷ suất mới mắc đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 trên nhánh bệnh nhân không mắc kèm ĐTĐ của thử nghiệm DAPA-HF.

PHƯƠNG PHÁP VÀ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Phân nhóm gồm 2605 bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu (PSTM) giảm, không có tiền sử mắc ĐTĐ và HbA1c đầu vào <6,5%, được phân ngẫu nhiên sử dụng dapagliflozin 10 mg/ ngày hoặc giả dược. Trong phân tích thăm dò này, việc giám sát bệnh nhân ĐTĐ mới khởi phát được thực hiện thông qua xét nghiệm HbA1c định kỳ như một phần của đề cương nghiên cứu và so sánh giữa các nhóm điều trị được đánh giá thông qua mô hình hồi qui Cox.

KẾT QUẢ

Tại thời điểm ban đầu, HbA1c trung bình là 5,8%. Tại thời điểm 8 tháng sau, đã có sự thay đổi nhỏ ở nhóm dapagliflozin với sự chênh lệch so với nhóm placebo là -0,04%. Sau thời gian theo dõi trung vị là 18 tháng, ĐTĐ mới mắc ở 93 trong số 1307 bệnh nhân (7,1%) trong nhóm giả dược và 64 trong số 1298 (4,9%) ở nhóm dapagliflozin. Dapagliflozin làm giảm 32% tỷ suất mới mắc ĐTĐ (tỷ số nguy cơ HR = 0,68, khoảng tin cậy 95%: 0,50 – 0,94; P = 0,019). Hơn 95% bệnh nhân mới mắc ĐTĐ đã ở tình trạng tiền ĐTĐ tại thời điểm ban đầu (HbA1c 5,7 – 6,4%). Bệnh nhân mới mắc ĐTĐ trong thử nghiệm DAPA-HF có tỷ lệ tử vong sau đó cao hơn những người không mắc bệnh.

KẾT LUẬN

Trong phân tích thăm dò này ở những bệnh nhân suy tim có PSTM giảm, điều trị bằng dapagliflozin làm giảm tỷ suất mới mắc ĐTĐ. Lợi ích tiềm năng này cần được khẳng định trong các thử nghiệm có thời gian theo dõi dài hơn và trên những người không bị suy tim.

Tỷ lệ lưu hành đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 tiếp tục gia tăng trên toàn thế giới. Một khi đã mắc bệnh, ĐTĐ típ 2 có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng làm giảm cả chất lượng và thời gian sống của bệnh nhân, ví dụ như: bệnh võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh và một loạt các vấn đề về tim mạch bao gồm suy tim. Trong khi đã có những thành tựu lớn trong ba thập kỷ qua trong việc giảm nguy cơ của các biến chứng này thông qua kiểm soát tối ưu đường huyết, huyết áp và lipid thì cách tốt nhất để tránh những biến chứng này là ngăn ngừa việc mắc ĐTĐ. ĐTĐ típ 2 được diễn tiến trước bởi một giai đoạn không có triệu chứng kéo dài được đánh dấu bằng tăng đường huyết nhẹ, thường được gọi là “tiền ĐTĐ”. Các chiến lược an toàn và hiệu quả để làm chậm sự gia tăng nồng độ glucose trong máu đặc trưng cho sự chuyển đổi từ tiền ĐTĐ sang bệnh ĐTĐ là cần thiết. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng ĐTĐ típ 2 trên thực tế có thể được ngăn ngừa thông qua thay đổi lối sống (chế độ ăn uống lành mạnh, giảm cân và tăng hoạt động thể chất), phẫu thuật điều trị béo phì hoặc sử dụng một số thuốc giảm đường huyết hoặc giảm cân. Những nghiên cứu này thường được tiến hành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn, ví dụ như ở bệnh nhân tiền ĐTĐ (thường bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose [IGT]), béo phì hoặc cả hai.

Nhóm ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose (SGLT2) là thuốc giảm đường huyết mới với chấp thuận ban đầu để sử dụng cho những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cần thêm thuốc kiểm soát đường huyết bên cạnh metformin. Nhóm này làm giảm nồng độ đường huyết (HbA1c) bằng cách thải đường qua nước tiểu. Đáng chú ý, việc sử dụng nhóm ức chế SGLT2 cũng dẫn đến giảm huyết áp và cân nặng nhưng không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết khi đơn trị liệu hoặc phối hợp với metformin. Kết quả các thử nghiệm gần đây trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch hoặc thận cao (hoặc cả hai) đã và đang chứng minh lợi ích của chất ức chế SGLT2 trong việc giảm các biến cố tim mạch chính, nhập viện suy tim và tiến triển của bệnh thận mạn tính. Những dữ liệu như vậy đã đạt được một vài chỉ định cụ thể cho nhóm này để ngăn ngừa các biến chứng tim mạch và thận. Trong thử nghiệm Dapagliflozin và Phòng ngừa các kết cục bất lợi trong suy tim (DAPA-HF) gần đây, một trong những lợi ích này đã được mở rộng cho bệnh nhân suy tim có PSTM giảm – phần lớn trong số bệnh nhân này không mắc bệnh ĐTĐ nhưng có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh. Chúng tôi đã nắm lấy cơ hội này để xác định liệu dapagliflozin có thể làm giảm tỷ lệ mới mắc ĐTĐ của bệnh nhân đầu vào thử nghiệm không có chẩn đoán bệnh ĐTĐ và có HbA1c nằm dưới ngưỡng chẩn đoán hiện hành là 6.5%.

THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

DAPA-HF là một thử nghiệm ngẫu nhiên đa quốc gia, mù đôi, đối chứng giả dược để đánh giá tác động của dapagliflozin lên tử vong do tim mạch hoặc diễn tiến suy tim xấu đi trên 4744 bệnh nhân suy tim có PSTM giảm. Tiêu chí chọn bệnh đã được công bố trên tạp chí European Journal of Heart Failure năm 2019 ⁽¹⁾. Tiêu chí chọn bệnh chính là chẩn đoán lâm sàng suy tim với NYHA (New York Heart Association) loại II-IV, PSTM thất trái (LVEF) ≤40% và nồng độ NT-proBNP (N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide) tăng. Tiêu chí loại trừ chính là bệnh ĐTĐ típ 1 và độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) <30 ml/phút/1,73 m².

Sau khi được thăm khám sàng lọc trong đó các tiêu chí tuyển bệnh và tiêu chí loại trừ đã được đánh giá và ký biên bản đồng ý tham gia nghiên cứu, các bệnh nhân đủ điều kiện đã được phân ngẫu nhiên để nhận dapagliflozin 10mg/lần/ngày dùng đường uống hoặc giả dược. Bệnh nhân được đánh giá tại các trung tâm nghiên cứu vào thời điểm sau 2 tuần, sau 2 tháng và sau 4 tháng từ lúc được phân ngẫu nhiên và sau đó mỗi 4 tháng một lần cho đến khi hoàn thành thử nghiệm. Tiêu chí chính của DAPA-HF là gộp của tử vong tim mạch hoặc diễn tiến suy tim xấu đi, bao gồm nhập viện suy tim hoặc điều trị khẩn cấp ngoại trú bằng liệu pháp tiêm tĩnh mạch. Tiêu chí phụ là gộp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong do tim mạch, nhập viện do suy tim (lần đầu và tái nhập viện) và tử vong do tim mạch, thay đổi về triệu chứng suy tim (dựa trên thang điểm triệu chứng KCCQ) từ thời điểm ban đầu đến 8 tháng, tiêu chí gộp của các kết cục trên chức năng thận xấu đi và tử vong do mọi nguyên nhân. Tỷ suất mới mắc ĐTĐ típ 2 trên bệnh nhân không mắc kèm bệnh ĐTĐ là tiêu chí thăm dò được định trước và là tiêu điểm của báo cáo này.

Tất cả bệnh nhân được xét nghiệm HbA1c (không kiêng ăn, ngoại trừ phương pháp đo đường huyết đói) tại thời điểm ban đầu và tại mỗi lần nghiên cứu thông qua phòng xét nghiệm trung tâm, sử dụng máy sắc ký lỏng hiệu năng cao trao đổi ion Bio-Rad VARIANT II  ((Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Những bệnh nhân được chẩn đoán mắc kèm ĐTĐ típ 2 và những bệnh nhân có HbA1c là ≥6,5% thời điểm ban đầu và thời điểm phân ngẫu nhiên (được lập lại và xác nhận là ĐTĐ típ 2) đã bị loại trừ khỏi phân tích này. Những bệnh nhân còn lại được đưa vào nghiên cứu quan sát này, bao gồm cả những người bệnh nhân tiền ĐTĐ tại thời điểm ban đầu (HbA1c 5,7 – 6,4%) và các bệnh nhân có đường huyết bình thường (HbA1c <5,7%). Mới mắc ĐTĐ được định nghĩa khi có HbA1c ≥6,5%, được đo tại phòng thí nghiệm trung tâm, trong hai lần thăm khám kế tiếp nhau hoặc chẩn đoán ĐTĐ dựa trên lâm sàng dẫn đến việc khởi trị với thuốc điều trị hạ đường huyết.

Thống kê

Đặc điểm dân số nghiên cứu đã được so sánh giữa các nhóm với phép kiểm t hai đuôi và kiểm định Wilcoxon rank-sum cho biến liên tục phân phối bình thường và không bình thường một cách tương ứng và phép kiểm χ2 cho các biến danh định. Trong phân tích thăm dò này, hiệu quả của dapagliflozin được so sánh với giả dược trên tỷ suất mới mắc ĐTĐ đã thể hiện bằng tỷ số nguy cơ (HR) và khoảng tin cậy (KTC) 95% từ mô hình tỷ số nguy cơ Cox với phân bổ điều trị là yếu tố duy nhất trong mô hình. Để tính đến nguy cơ cạnh tranh của tử vong do mọi nguyên nhân, chúng tôi đã thực hiện thêm phân tích độ nhạy cao bằng cách sử dụng phương pháp được mô tả bởi Fine and Gray, với tỷ suất mới mắc ĐTĐ như là một biến cố kết cục và tử vong do mọi nguyên nhân là nguy cơ cạnh tranh. Chúng tôi cũng thực hiện một phân tích thứ ba bằng cách sử dụng mô hình hồi quy điều chỉnh cho HbA1c tại thời điểm ban đầu để đánh giá tính nhất quán của dữ liệu, bất kể tình trạng đường huyết ban đầu. Đối với tất cả các mô hình, thời gian đến khi xảy ra biến cố được tính là thời gian từ khi được phân ngẫu nhiên đến khi khởi phát mới bệnh ĐTĐ (là lúc mức HbA1c được xác nhận hoặc ngày chẩn đoán do nghiên cứu viên báo cáo) hoặc thời điểm tử vong hoặc thời điểm bất kỳ biến cố nào xảy ra trước. Một phân tích độ nhạy đã được thực hiện với ngày đo HbA1c đầu tiên ≥ 6.5% là thời gian khởi phát mới bệnh ĐTĐ. Nguy cơ tương đối của tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do nguyên nhân tim mạch theo sau sự khởi phát mới bệnh ĐTĐ được kiểm tra với mô hình tỷ số nguy cơ Cox nơi chỉ định của chẩn đoán mới bệnh ĐTĐ được nhập vào mô hình như một đồng tham số theo thời gian (với thời gian theo dõi bắt đầu tại thời điểm phân ngẫu nhiên). Thời gian rủi ro trước khi chẩn đoán mắc mới ĐTĐ được quy cho nhóm không có chẩn đoán ĐTĐ để tính toán tỷ suất mới mắc bệnh, điều đó phản ánh tình hình biến cố theo thời gian. Mô hình được lặp lại với điều chỉnh phân bổ điều trị ngẫu nhiên, tuổi, giới tính, khu vực, chủng tộc, phân loại NYHA, PSMT thất trái, BMI, mạch, huyết áp tâm thu, creatinine huyết thanh, log NT-proBNP và tiền sử nhập viện do suy tim, rung nhĩ, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, bệnh do thiếu máu cục bộ và sử dụng máy khử rung tim cấy ghép và/hoặc liệu pháp tái đồng độ tim. Phân tích này được lặp lại cho đến tiêu chí tái nhập viện do suy tim và tử vong tim mạch bằng mô hình tỷ lệ bán tham số, trong đó nguy cơ tương đối được báo cáo như là tỷ số của tỷ lệ. Thay đổi HbA1c theo thời gian đã được phân tích bằng cách sử dụng mô hình hỗn hợp cho các phép đo lặp đi lặp lại (được điều chỉnh cho các giá trị tại thời điểm ban đầu, thăm khám, điều trị ngẫu nhiên và tương tác của thuốc sử dụng). Tất cả các phân tích được thực hiện với Stata, phiên bản 16 (College Station, TX). Giá trị P <0,05 là được xem như có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Thời gian theo dõi trung vị là 18,2 tháng (khoảng tứ vị phân vị: 14,2- 21,5). Như đã báo cáo trước đó, ở nhóm giả dược, 502 trong số 2371 bệnh nhân đạt có biến cố thuộc tiêu chí chính là diễn tiến suy tim xấu đi hoặc tử vong do tim mạch (21,2% [15,6 biến cố trên 100 bệnh nhân-năm]), trong khi nhóm dapagliflozin chỉ xảy ra ở 386 trong số 2373 bệnh nhân (16,3% [11,6 sự kiện trên 100 bệnh nhân-năm). Do đó, Nguy cơ tương đối đã giảm 26% (HR = 0,74; KTC 95%: 0,65-0,85; P <0.001) (4). Lợi ích này dường như mở rộng cho bệnh nhân ở các mức đường huyết khác nhau do đó không có sự khác biệt ở tiêu chí chính dựa trên sự hiện diện (HR = 0,75; KTC 95%: 0,63- 0,90; P = 0.002) hoặc không (HR = 0,73; KTC 95%: 0.60–0.88; P = 0.002) của bệnh ĐTĐ tại thời điểm ban đầu (P_{tương tác} = 0.80).

Trong số 4744 bệnh nhân tham gia, 2139 (45%) bệnh nhân được xác định là có ĐTĐ típ 2 tại thời điểm ban đầu, bao gồm 1983 (42%) đã được chẩn đoán trước đó và thêm 156 (3.3%) mới được chẩn đoán dựa trên HbA1c ≥6.5% tại thời điểm ban đầu. Trong số 2605 (55%) bệnh nhân không mắc ĐTĐ thì 1748 (67%) có tiền đái tháo đường và 857 (33%) có đường huyết bình thường dựa trên mức HbA1c. Sự khác biệt lớn giữa bệnh nhân mắc tiền ĐTĐ và những người có HbA1c bình thường bao gồm: tuổi (trung bình ± SD: 67,1 ± 11,1 so với 64,5 ± 12,5 năm, P <0,001), BMI (27,4 ± 5,8 so với 26,6 ±  5,6 kg/m², P = 0,023) và HbA1c (6,0% ± 0,3% so với 5,3% ± 0,2%, P <0,001). Ngoài ra, so với bệnh nhân có đường huyết bình thường, những bệnh nhân mắc tiền ĐTĐ thường có suy tim do nguyên nhân thiếu máu cục bộ, eGFR trung bình thấp hơn và thường được điều trị với thuốc lợi tiểu.

Tại thời điểm ban đầu, trong số những bệnh nhân không mắc ĐTĐ (trung bình ± SD) thì HbA1c là 5,8% ± 0,4% ở nhóm giả dược và 5,7% ± 0,4% ở nhóm dapagliflozin. Tại thời điểm 8 tháng sau, HbA1c trung bình là 5,8% ± 0,5% ở nhóm giả dược và 5,8% ± 0,4% ở nhóm dapagliflozin, với chênh lệch so với giả dược là -0,04% (KTC 95%: -0,07 đến -0,01) (Hình 1). Những dữ liệu này có sự khác biệt nhẹ dựa trên tình trạng bệnh nhân có mắc tiền ĐTĐ hoặc không tại thời điểm ban đầu (Hình 1). Ở những bệnh nhân mắc tiền ĐTĐ, HbA1c trung bình tại thời điểm ban đàu là 5,9% ± 0,3% và 6,0% ± 0,3% tương ứng với nhóm được điều trị bằng dapagliflozin và với giả dược. Tại thời điểm 8 tháng sau phân ngẫu nhiên, HbA1c đã giảm nhẹ ở cả hai nhóm: -0,08% (KTC 95%: -0,10 đến -0,06) với dapagliflozin và -0,04% (KTC 95%: -0,07 đến -0,02) với giả dược, chênh lệch giữa nhóm sử dụng dapagliflozin so với giả dược là -0,04% (KTC 95%: -0,07 đến 0,00; P = 0,034). Ở những bệnh nhân có đường huyết bình thường, HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu ở nhóm được điều trị với dapagliflozin và giả dược lần lượt là 5,3% ± 0,3% và 5,3% ± 0,2%. Những thay đổi về HbA1c tại thời điểm 8 tháng sau đã tăng 0,10% (KTC 95%: 0,07-0,13) với dapagliflozin và 0,15% (KTC 95%: 0,11-0,18) với giả dược, chênh lệch giữa nhóm sử dụng dapagliflozin so với giả dược là 0,05% (KTC 95%: -0,10 đến 0,00; P = 0,051).

Hình 1. Thay đổi HbA1c theo thời gian ở nhóm dapagliflozin so với nhóm giả dược. Đường liền mạch đại diện cho nhóm bệnh nhân mắc tiền ĐTĐ tại thời điểm ban đầu (HbA1c 5,7-6,4%) và đường đứt nét đại diện cho nhóm bệnh nhân có đường huyết bình thường tại thời điểm ban đầu (HbA1c <5,7%). Ở cả 2 nhóm, HbA1c ở nhóm dapagliflozin thay đổi theo thời gian và chênh lệch so với nhóm giả dược là -0,04% và -0,05% tại thời điểm 8 tháng sau, tương ứng với nhóm bệnh nhân tiền ĐTĐ và nhóm bệnh nhân có đường huyết bình thường. (Chụp từ tài liệu gốc)

Trong số 2605 bệnh nhân tham gia thử nghiệm tại đầu vào không mắc bệnh ĐTĐ, có 157 bệnh nhân (6,0%) đã mắc mới bệnh ĐTĐ trong quá trình theo dõi, 150 bệnh nhân (95,5%) trong số đó có tiền ĐTĐ dựa trên định nghĩa của ADA và 136 (86,6%) trong số đó có tiền ĐTĐ khi sử dụng tiêu chuẩn chặt chẽ hơn là HbA1c trong khoảng 6.0-6.4% theo Hội đồng chuyên gia quốc tế. Những bệnh nhân khởi phát ĐTĐ típ 2 có HbA1c (trung bình ± SD) tại đầu vào cao hơn (6,2% ± 0,3% so với 5,7% ± 0,4%; P <0,001), BMI cao hơn (28,5 ± 5,9 so với 27,1 ± 5,7 kg/m²; P = 0,003), và eGFR thấp hơn (61,5 ± 17,4 so với 68.2 ± 19,3 ml/phút /1,73m²; P <0.001) và thường sử dụng statin (72% so với 61%; P = 0,006) so với những bệnh nhân có HbA1c vẫn nằm ở mức bình thường (xem Bảng 1).

Bảng 1. Đặc điểm đầu vào của bệnh nhân theo tình trạng khởi phát ĐTĐ típ 2 trên nhóm bệnh nhân đầu vào không mắc kèm ĐTĐ típ 2

ĐTĐ mới mắc xảy ra trên 93 trong số 1307 bệnh nhân hoặc 7,1% ở nhóm giả dược và 64 trong số 1298 bệnh nhân hoặc 4,9% ở nhóm dapagliflozin. Tỷ lệ trên 100 bệnh nhân-năm lần lượt là 5,0 (KTC 95%: 4,1-6,1) so với 3,4 (2,7-4,3) ở nhóm giả dược và nhóm dapagliflozin. Với việc sử dụng mô hình tỷ số nguy cơ Cox, dapagliflozin làm giảm 32% tỷ lệ mắc mới ĐTĐ (HR = 0,68; KTC 95% 0,50-0,94; P = 0,019) (xem Hình 2). Đường cong biểu diễn biến cố xảy ra ở 2 nhóm đã tách ra sớm và đã được phát hiện ở lần thăm khám sau 4 tháng. Kết quả rất giống nhau khi sử dụng mô hình Fine và Grey, được sử dụng để tính nguy cơ cạnh tranh của tử vong; độ lớn hiệu ứng ở đây gần như giống hệt nhau ở mức 31% (HR = 0,69 [KTC 95%: 0,50-0,95]; P = 0,021). Sau khi điều chỉnh HbA1c tại thời điểm ban đầu với mô hình hồi quy logistic, hiệu quả giảm nguy cơ cũng tương tự (tỷ số chênh là 0,72 [KTC 95%: 0,51-1,02]; P = 0,068). Hơn nữa, các kết quả của phân tích độ nhạy trong đó chúng tôi sử dụng ngày đo HbA1c đầu tiên ≥6,5% như là ngày khởi phát ĐTĐ đã cho giá trị HR một cách đồng nhất là 0,68 (KTC 95%: 0,50-0,94; P = 0,018) thiên về hướng có lợi cho dapagliflozin.

Hình 2. Tỷ lệ khởi phát ĐTĐ típ 2 ở nhóm dapagliflozin so với nhóm giả dược. Giá trị HR cho tỷ suất mới mắc ĐTĐ típ 2 ở nhóm dapagliflozin so với giả dược là 0,68 (KTC 95%: 0,50-0,94; P = 0,019), với sự phân tách sớm của hai đường biểu diễn biến cố. (Chụp từ tài liệu gốc)

 Phân tích dưới nhóm

Không có sự dị biệt về hiệu quả của dapagliflozin đối với phòng ngừa bệnh ĐTĐ trên hầu hết các dưới nhóm đã định trước, bao gồm giới tính, chủng tộc, tình trạng ĐTĐ, phân loại NYHA và PSTM trung vị ở đầu vào (≤32% so với >32%). Các ngoại lệ duy nhất là tuổi và mức NT-proBNP nền. Các bệnh nhân trẻ hơn (≤65 tuổi) và những bệnh nhân có mức NT-proBNP bằng hoặc dưới mức trung bình dường như có được lợi ích phòng ngừa bệnh ĐTĐ lớn hơn so với bệnh nhân lớn tuổi (>65 tuổi) (P_{tương tác} = 0,04) và những bệnh nhân có mức NT-proBNP cao hơn (P_{tương tác} = 0,01). Tuy nhiên, những tương tác này không hiệu chỉnh đa biến và do đó có thể tạo sai lệch cơ hội.

Liên quan giữa khởi phát đái tháo đường và nguy cơ kết cục suy tim

Mối quan hệ giữa khởi phát ĐTĐ và kết cục suy tim được thể hiện tại Bảng 2. Trong số các tiêu chí tim mạch chính và tiêu chí phụ, chúng tôi đã tìm thấy hai mối quan hệ quan trọng với khởi phát bệnh ĐTĐ như là một đồng tham số. Sau khi khởi phát ĐTĐ típ 2, tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào là 16,6 trên 100 năm bệnh nhân so với 7,2 đối với những người không khởi phát ĐTĐ típ 2 trong quá trình theo dõi. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 khởi phát mới cao gấp hai lần so với bệnh nhân không khởi phát ĐTĐ (HR_{không điều chỉnh} = 2,20, KTC 95%: 1,36-3,55). Sau khi điều chỉnh các biến số và liệu pháp điều trị đầu vào, nguy cơ tăng cao này vẫn có ý nghĩa thống kê (HR_{điều chỉnh} = 1,70 [KTC 95%: 1,04-2,80]). Kết quả tương tự được quan sát thấy cho tử vong do nguyên nhân tim mạch. Xem xét tổng số biến cố nhập viện suy tim (tức là bao gồm các biến cố lặp lại) và tử vong do tim mạch, tỷ lệ biến cố lần lượt là 28,6 và 14,6 trên 100 bệnh nhân năm ở những bệnh nhân có và không khởi phát bệnh ĐTĐ, với HR_{chưa điều chỉnh} là 1,90 (KTC 95%: 1,18-3,05; P = 0,008). Tuy nhiên, sau khi điều chỉnh, khác biệt này không còn đáng kể (HR = 1,37; KTC 95%: 0,83-2,24).

Bảng 2. Kết quả tiêu chí chính và tiêu chí phụ với biến cố khởi phát ĐTĐ típ 2 như là một đồng tham số

PY: bệnh nhân-năm. hHF: nhập viện do suy tim. *Điều chỉnh theo liệu pháp được phân bổ ngẫu nhiên, tuổi tác, giới tính, khu vực, chủng tộc, phân loại NYHA, PSTM thất trái, BMI, mạch, huyết áp tâm thu, creatinine huyết thanh, NT-proBNP và tiền sử nhập viện do suy tim, rung nhĩ, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, nguyên nhân thiếu máu cục bộ và sử dụng máy khử rung tim cấy ghép và/hoặc liệu pháp tái đồng bộ tim. **Ước tính được trình bày là tỷ số tỷ lệ

KẾT LUẬN

Trong phân tích thăm dò này từ thử nghiệm DAPA-HF, điều trị bằng chất ức chế SGLT2 dapagliflozin giảm 32% nguy cơ khởi phát ĐTĐ, hiệu quả được thấy trên các bệnh nhân tiền ĐTĐ tại đầu vào nghiên cứu. Giảm nguy cơ tuyệt đối là 2,2% (KTC 95%: 0,4-4,0) với số bệnh nhân cần để điều trị (number needed to treat) là 46 (KTC95%: 25-283) trong 18 tháng đối với những bệnh nhân có tỷ suất mới mắc ĐTĐ 5,0 trên 100 bệnh nhân-năm. Lưu ý, tỷ suất mới mắc ở nhóm giả dược tương tự hoặc cao hơn một chút so với kết quả ghi nhận từ các thử nghiệm trên bệnh nhân suy tim có PSTM giảm có theo dõi tỷ suất mới mắc ĐTĐ. Tuy nhiên, tỷ suất này thấp hơn so với trong các thử nghiệm phòng bệnh ĐTĐ truyền thống, những thử nghiệm có xu hướng kéo dài hơn, có một số đặc điểm nguy cơ cao nhất định (ví dụ: rối loạn dung nạp glucose, béo phì) để đảm bảo diễn tiến bệnh ĐTĐ xảy ra thường xuyên hơn và để sử dụng các kỹ thuật chẩn đoán có độ nhạy cao hơn (ví dụ: xét nghiệm dung nạp glucose).

Các nghiên cứu về chuyển hóa chất trước đây trên bệnh nhân ĐTĐ đã chứng minh rằng các chất ức chế SGLT2, ngoài việc giảm đường huyết và trọng lượng cơ thể, còn cải thiện độ nhạy insulin, giảm sự tăng insulin máu và tăng cường chức năng tế bào β tụy. Các cơ chế này, nếu cũng xảy ra trên bệnh nhân tiền ĐTĐ, có thể làm giảm nguy cơ khởi phát ĐTĐ trên bệnh nhân. Trong DAPA-HF, một thử nghiệm tim mạch lớn, chúng tôi đã không thể khám phá liệu cơ chế nào đã đem lại hiệu quả phòng ngừa bệnh ĐTĐ của dapagliflozin. Trên dân số này, một lợi ích tiềm năng về làm tăng khả năng hoạt động thể chất của bệnh nhân ở nhóm dapagliflozin, theo đề xuất từ cải thiện điểm số KCCQ, có thể cũng đã đóng góp một phần. Thật vậy, suy tim được biết đến là một trạng thái đề kháng insulin, có khả năng là kết quả của “stress hormon” và giảm hoạt động thể chất. Bất cứ điều gì cải thiện nguy cơ suy tim có thể cải thiện môi trường trao đổi chất mà ở đó bệnh ĐTĐ có xu hướng khởi phát. Do giới hạn về số lượng bệnh nhân khởi phát ĐTĐ, chúng tôi không thể tiến hành phân tích để xác định xem liệu điểm số chức năng được cải thiện có xảy ra thường xuyên hơn hay không khi so với ở những bệnh nhân có HbA1c vẫn trong giới hạn bình thường.

Với sự gia tăng của bệnh ĐTĐ trên toàn thế giới, cần có những chiến lược phòng ngừa đơn giản, an toàn và hiệu quả. Thay đổi lối sống là chiến lược điều trị ban đầu tối ưu, với giảm nguy cơ tương đối (RRR) đối với ĐTĐ mới khởi phát được báo cáo là 58%. Một số thuốc đã được thử nghiệm, với những lợi ích được quan sát thấy trên một số thuốc làm giảm glucose, chẳng hạn như metformin (RRR = 31%), rosiglitazone và pioglita-zone (52-72%), và acarbose (25%). Sử dụng thuốc điều trị béo phì cũng đã được đánh giá, với RRR trong cùng một khoảng (orlistat 37%; topiramat/phentermin 71-79%; liraglutid 79% và lorcaserin 23%). Cuối cùng, một số thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) đã được chứng minh là làm giảm tỷ suất mới mắc ĐTĐ (kết quả một phân tích gộp là giảm 25%), với valsartan (RRR 14%) được chứng minh từ một thử nghiệm dự phòng bệnh ĐTĐ. Trên một nhóm bệnh nhân suy tim đặc biệt, candesartan đã được chứng minh giảm 22% nguy cơ mắc ĐTĐ. Do đó, điều quan trọng là dapagliflozin làm giảm nguy cơ khởi phát bệnh ĐTĐ trên bệnh nhân suy tim mà phần lớn trong số bệnh nhân này đã được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB. Trong tất cả các liệu pháp tiềm năng này, chỉ có metformin đã được Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ khuyến cáo để phòng ngừa bệnh ĐTĐ và chỉ ở những bệnh nhân tiền ĐTĐ có nguy cơ cao nhất. Điều này dựa trên hồ sơ an toàn lâu dài của metformin, chi phí thấp và thực tế metformin được coi là “liệu pháp nền tảng” cho ĐTĐ típ 2 giai đoạn sớm. Lưu ý, chưa có thuốc nào được chính thức phê duyệt bởi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ cho chỉ định cụ thể là phòng ngừa ĐTĐ.

Các nghiên cứu phòng ngừa bệnh ĐTĐ tập trung chủ yếu vào sự tiến triển của tăng đường huyết và chưa có độ mạnh để đánh giá tác động của phòng ngừa ĐTĐ trên biến chứng mạch máu mạn tính. Về mặt logic, nếu bệnh ĐTĐ được phòng ngừa, bệnh nhân sẽ có nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ thấp hơn, ví dụ như bệnh võng mạc ĐTĐ hoặc bệnh thận do ĐTĐ. Trong chương trình phòng ngừa bệnh ĐTĐ (Chương trình DPP), các nghiên cứu viên đã không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào về các biến chứng mạch máu nhỏ giữa nhóm cải thiện lối sống, sử dụng metformin và sử dụng giả dược. Tuy nhiên, những bệnh nhân tham gia thử nghiệm không khởi phát bệnh ĐTĐ so với bệnh nhân có khởi phát bệnh thì xảy ra ít biến cố trên mạch máu nhỏ hơn. Những dữ liệu này cho thấy rằng phòng ngừa bệnh ĐTĐ, theo thời gian, có thể làm giảm ít nhất một số biến chứng có liên quan ĐTĐ.

Việc chứng minh hiệu quả của tác dụng phòng ngừa bệnh ĐTĐ đối với các biến cố mạch máu lớn thậm chí còn khó khăn hơn, vì bệnh tim mạch do mảng xơ vữa và các di chứng cũng xảy ra ở những bệnh nhân không mắc ĐTĐ và hơn nữa, biến chứng mạch máu lớn không có mối liên hệ rõ ràng với mức độ tăng đường huyết cũng như các biến chứng mạch máu nhỏ. Trong chương trình DPP, những bệnh nhân được phân vào nhóm can thiệp lối sống và có giảm tỷ suất mới mắc bệnh ĐTĐ cũng cải thiện được một số yếu tố nguy cơ tim mạch, nhưng không phải là các biến cố tim mạch thật sự. Thật vậy, khó để xác nhận bất kỳ tác động nào của việc phòng ngừa bệnh ĐTĐ lên biến chứng tim mạch qua một thử nghiệm, do đặc tính đa yếu tố và quá trình tiến triển cần nhiều năm. Trong nghiên cứu STOP-NIDDM, sử dụng chất ức chế α-glucosidase acarbose, làm giảm cả tỷ lệ mới mắc ĐTĐ và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân suy giảm dung nạp đường. Tuy nhiên, hiệu quả sau đó không được xác nhận trong thử nghiệm đánh giá tác động trên tim mạch lớn hơn của acarbose. Trong thử nghiệm can thiệp đề kháng insulin sau đột quỵ (IRIS), điều trị với thiazolidinedion pioglitazon làm giảm tỷ lệ đột quỵ và nhồi máu cơ tim ở nhóm bệnh nhân đề kháng insulin có xảy ra đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua, đồng thời cũng làm giảm sự khởi phát bệnh ĐTĐ. Hiện vẫn chưa biết được liệu hai tác động trên nhất thiết phải có mối liên kết hay không. Cuối cùng, bằng chứng gián tiếp từ sự theo dõi của nghiên cứu quan sát Da Qing đã đề nghị rằng phòng ngừa ĐTĐ típ 2, ít nhất là thông qua thay đổi lối sống, cuối cùng có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong tương lai.

DAPA-HF là thử nghiệm đáng chú ý đối với các chuyên gia ĐTĐ vì 3 lý do. Thứ nhất, đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy hiệu quả phòng ngừa ĐTĐ của chất ức chế SGLT2. Một số người lại tranh luận cho rằng phòng ngừa ĐTĐ không quan trọng với một số bệnh nhân lớn tuổi, ốm yếu và kỳ vọng sống hạn chế. Tuy nhiên, bước đột phá đầu tiên này trên lĩnh vực phòng ngừa bệnh ĐTĐ của chất ức chế SGLT2 có thể khơi mào cho các thử nghiệm khác trên nhóm bệnh nhân trẻ hơn, khỏe mạnh hơn, những người có thể được hưởng lợi ở mức độ lớn hơn bằng cách tránh hoặc ít nhất là trì hoãn khởi phát bệnh ĐTĐ. Thứ hai, đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh rằng chỉ với một thuốc duy nhất có thể phòng ngừa cả bệnh ĐTĐ và tử vong, mặc dù là dữ liệu trên một nhóm bệnh nhân cụ thể bị suy tim. Nghiên cứu thử nghiệm xa hơn, tất nhiên, sẽ là cần thiết để xác định xem có hay không và ở mức độ nào những kết cục này có mối liên kết. Phát hiện của chúng tôi cho thấy những bệnh nhân mới khởi phát ĐTĐ có tỷ lệ tử vong cao hơn không hoàn toàn chứng minh phòng ngừa ĐTĐ làm trung gian cho lợi ích trên tử vong. Thật vậy, trong các phân tích post-hoc trước đây từ các thử nghiệm ức chế SGLT2 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2, lợi ích trên tim mạch của nhóm hạ đường huyết này dường như bị tách rời với hiệu quả hạ đường của chúng. Những bệnh nhân mới khởi phát ĐTĐ đầu vào có suy tim tiến triển hơn do đó, những bệnh nhân này từ ban đầu đã có nguy cơ cao hơn. Hơn nữa, những những bệnh nhân không khởi phát ĐTĐ có nhiều khả năng sử dụng dapagliflozin, các quan sát của chúng tôi có thể bị lẫn lộn bởi ảnh hưởng của dapagliflozin trên kết cục tim mạch, mặc dù chúng tôi đã điều chỉnh cho phân bổ điều trị ngẫu nhiên. Tuy nhiên, ngăn ngừa bệnh ĐTĐ có thể đóng một vai trò trong việc cải thiện kết quả suy tim, vì sự đồng mắc của ĐTĐ được biết là làm xấu đi tiên lượng chung của bệnh nhân suy tim. Ví dụ một nghiên cứu quan sát lớn gần đây từ Đan Mạch cho thấy rằng khởi phát bệnh ĐTĐ sau lần nhập viện đầu tiên vì suy tim có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn 50%. Thứ ba, DAPA-HF là thử nghiệm đầu tiên cho thấy giảm tỷ suất mới mắc ĐTĐ mà không ảnh hưởng đáng kể đến mức HbA1c trung bình. Mỗi thử nghiệm phòng ngừa bệnh ĐTĐ tích cực trước đây báo cáo rằng mức HbA1c tại thời điểm đầu vào và trong quá trình thử nghiệm đã có sự khác biệt nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về dấu ấn sinh học của đường huyết trung bình giữa nhóm điều trị tích cực và nhóm giả dược. Điều này đã làm dấy lên tranh luận rằng tác dụng “phòng ngừa” bệnh ĐTĐ của thuốc được nghiên cứu có thể chỉ phản ánh sự giảm nồng độ đường huyết bằng con số và điều này không có gì khác hơn là một sự che đậy của quá trình tiến triển tiềm ẩn của bệnh. Bởi vì không có thay đổi lớn về HbA1c trung bình của những bệnh nhân không khởi phát bệnh ĐTĐ trong DAPA-HF khiến cho tranh luận trên có thể kém thuyết phục. Tuy nhiên, vì thước đo kết quả của chúng tôi về cơ bản dựa trên sự thay đổi HbA1c, phải thừa nhận rằng rất khó để phân biệt việc hạ đường huyết với hiệu quả ngăn ngừa bệnh ĐTĐ của bất kỳ thuốc điều trị ĐTĐ nào. Tuy nhiên, phát hiện của chúng tôi có thể cung cấp thêm hiểu biết về tác động tiềm ẩn của ức chế SGLT2 đối với rối loạn chức năng tế bào β trong quá trình tiến triển từ tiền ĐTĐ đến ĐTĐ, một ý kiến mà đòi hỏi các nghiên cứu xa hơn về bản chất của cơ chế tác động.

HẠN CHẾ

Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế. Như đã lưu ý, trong các nghiên cứu phòng ngừa ĐTĐ liên quan đến các tác nhân hạ đường huyết, các câu hỏi được đặt ra là liệu sự giảm rõ rệt tỷ suất mới mắc ĐTĐ có thể đo được chỉ vì sự giảm đường huyết thoáng qua, chỉ đơn thuần là trì hoãn chẩn đoán nhưng không thực sự ngăn ngừa sự tiến triển bệnh. Việc dapagliflozin không tác động lên HbA1c trung bình có thể phần nào giảm bớt sự quan ngại này. Ngoài ra, quan ngại này có thể là một tranh luận về mặt ngữ nghĩa, vì ngay cả một sự trì hoãn trong chẩn đoán bệnh ĐTĐ vẫn có thể có khả năng giảm thiểu các tác động có hại của tăng đường huyết mãn tính theo thời gian. Tuy nhiên, chúng tôi đã không tiến hành giai đoạn loại bỏ hiệu ứng thuốc vào cuối thử nghiệm để kiểm tra những bệnh nhân không khởi phát ĐTĐ trong quá trình điều trị tích cực có thể gặp phải tỷ suất mới mắc tăng lên sau khi ngừng thuốc nghiên cứu hay không. Theo đó, chúng tôi không thể xác định liệu tác dụng của dapagliflozin đối với khởi phát bệnh ĐTĐ có kéo dài hơn thời gian tiếp xúc thuốc hay không. Các thử nghiệm phòng ngừa ĐTĐ truyền thống đã chứng minh sự gia tăng nhanh chóng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân khởi phát ĐTĐ ở giai đoạn loại bỏ hiệu ứng thuốc cuối thử nghiệm Vì vậy, tác dụng phòng ngừa có khả năng mạnh nhất trong quá trình điều trị tích cực với các tác nhân hạ đường huyết và với chất ức chế SGLT2 cũng có thể như vậy. Với thử nghiệm suy tim được dẫn dắt bởi biến cố với tỷ lệ xảy ra biến cố của tiêu chí chính cao hơn so với dự tính nên thời gian nghiên cứu ngắn hơn so với hầu hết các thử nghiệm phòng ngừa ĐTĐ. Cho dù tác dụng của dapagliflozin đối với khởi phát ĐTĐ sẽ tồn tại trong 18 tháng là suy đoán thì trong các thử nghiệm phòng ngừa ĐTĐ dài hơn, tác động của tác nhân được thử nghiệm dường như tồn tại tới 3-4 năm mà không thu hẹp các đường cong biến cố theo thời gian. Bởi vì DAPA-HF được thiết kế như một thử nghiệm trên suy tim, chúng tôi đã ghi nhận “biến cố” bệnh ĐTĐ chủ yếu trên cơ sở đo định kỳ HbA1c. Chúng tôi đã không đánh giá đường huyết đói hoặc dung nạp glucose đường uống; những đánh giá này điển hình hơn trong các thử nghiệm phòng ngừa bệnh ĐTĐ và, nếu được thực hiện, có khả năng sẽ ảnh hưởng đến kết quả. Chúng tôi cũng không đo nồng độ erythropoietin (đã được báo cáo là tăng sau sử dụng ức chế SGLT2). Có thể hình dung, việc tăng lưu lượng hồng cầu, sau khi kích thích erythropoietin, có thể ảnh hưởng đến tốc độ glycate hóa của hemoglobin. Tuy nhiên, vì sự khác biệt HbA1c trong thử nghiệm là rất nhỏ, chúng tôi không cảm thấy rằng điều này giải thích tác động khác biệt đối với tỷ lệ khởi phát bệnh ĐTĐ. Cuối cùng, do dân số được nghiên cứu trong DAPA-HF, những dữ liệu này không nhất thiết phải được ngoại suy cho dân số không mắc suy tim PSTM giảm, bao gồm cả những bệnh nhân suy tim PSTM bảo tồn hoặc những bệnh nhân không bị suy tim.

TÓM TẮT

Khi điều trị tích cực, chất ức chế SGLT2 dapagliflozin làm giảm 32% tỷ suất mới mắc ĐTĐ trên nhóm bệnh nhân không mắc kèm ĐTĐ tại đầu vào (2605 bệnh nhân) trong thử nghiệm DAPA-HF. Hiệu quả này chủ yếu được thấy trên những bệnh nhân bị tiền ĐTĐ tại đầu vào. Điều thú vị là hiệu quả này gần giống với hiệu quả độ được chứng minh trong nghiên cứu DPP với metformin – thuốc thường được cân nhắc sử dụng để phòng ngừa bệnh ĐTĐ. Trong khi vai trò chính của dapagliflozin trên suy tim PSMT giảm là giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và diễn tiến suy tim nặng hơn, việc giảm tỷ suất mới mắc ĐTĐ có thể được xem là một lợi ích cộng thêm. Những dữ liệu này cần được xác nhận với dapagliflozin và/ hoặc các chất ức chế SGLT2 khác trong các thử nghiệm kéo dài thời gian hơn và trên một quần thể bệnh nhân tiền ĐTĐ không nhất thiết kèm suy tim. Cuối cùng, nghiên cứu sâu hơn cũng sẽ cần thiết để khám phá bất kỳ mối liên hệ tiềm năng nào giữa việc phòng ngừa bệnh ĐTĐ và những lợi ích tim mạch trên nhóm bệnh nhân này.

Cảm ơn AstraZeneca đã hỗ trợ nhằm mục đích cập nhật và giáo dục y khoa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. (2019), “A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF)”, Eur J Heart Fail, 21:665-675.

2.Silvio E. Inzucchi, Kieran F. Docherty, Lars Køber, et al. (2021), “Dapagliflozin and the Incidence of Type 2 Diabetes in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: An Exploratory Analysis From DAPA-HF”, Diabetes Care, 44:586-594.