PGS. TS. HỒ HUỲNH QUANG TRÍ
Viện Tim TP. Hồ Chí Minh
Tăng huyết áp (HA) kháng trị được định nghĩa là HA cao hơn mục tiêu dù đã điều trị bằng 3 thuốc có cơ chế tác dụng bổ sung lẫn nhau bao gồm một thuốc lợi tiểu dùng với tối đa dung nạp được hoặc HA đạt mục tiêu nhưng phải dùng ≥4 thuốc [1]. Trên thực tế, tần suất lưu hành của tăng HA kháng trị khó xác định vì tùy thuộc vào nhiều yếu tố: (i) bối cảnh lâm sàng (khảo sát trong dân số chung hay tại bệnh viện, nếu tại bệnh viện thì bệnh viện đa khoa hay trung tâm chuyên khoa, số liệu từ nghiên cứu thế giới thực hay từ thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên), (ii) các nhóm thuốc điều trị tăng HA và liều tối đa của thuốc được dùng, (iii) có loại trừ những bệnh nhân không gắn kết với điều trị hay không, (iv) phương pháp đo HA, (iv) định nghĩa thế nào là HA mục tiêu. Các chuyên gia Hoa Kỳ ước tính tỉ lệ tăng HA kháng trị trong số những bệnh nhân tăng HA ở quốc gia này là 8,5% đến 20% nếu định nghĩa HA mục tiêu là <130/80 mmHg [1]. Còn theo các chuyên gia châu Âu, nếu loại trừ những bệnh nhân không gắn kết với điều trị và những bệnh nhân có trị số HA đo ngoài phòng khám bình thường, tỉ lệ tăng HA kháng trị trong số những bệnh nhân tăng HA khoảng 5% [2]. Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu đoàn hệ cho thấy các yếu tố nguy cơ của tăng HA kháng trị gồm tuổi cao, béo phì, bệnh thận mạn và đái tháo đường [3,4]. So với những bệnh nhân tăng HA không kháng trị, những bệnh nhân tăng HA kháng trị có nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong tim mạch cao hơn ít nhất 50% [5].
TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN
Ở người bệnh đáp ứng kém với điều trị tăng HA cần loại trừ tình trạng kháng trị giả bao gồm: (i) đo HA không đúng, (ii) thuốc dùng kèm gây giảm hiệu lực của thuốc điều trị tăng HA (kháng viêm không steroid, corticosteroid, thuốc trị sổ mũi có chất co mạch, testosterone và erythropoietin dùng với mục đích doping, thuốc chống trầm cảm venlafaxine và ức chế MAO, cam thảo), (iii) người bệnh không tuân trị và (iv) hiệu ứng áo choàng trắng. Xác nhận tình trạng kháng trị bằng đo HA ngoài phòng khám (đo HA lưu động 24 giờ hoặc hướng dẫn người bệnh tự đo HA tại nhà).
Cần loại trừ tăng HA thứ phát. Trên bảng 1 là các khảo sát cận lâm sàng giúp xác định nguyên nhân gây tăng HA thứ phát. Cường aldosterone nguyên phát là nguyên nhân gây tăng HA thứ phát thường gặp, do đó hướng dẫn 2025 của AHA/ACC khuyến cáo tầm soát cường aldosterone nguyên phát ở tất cả bệnh nhân tăng HA kháng trị bất kể bệnh nhân có hay không có hạ kali máu (khuyến cáo class 1) [1].
Bảng 1. Các khảo sát giúp xác định nguyên nhân tăng huyết áp thứ phát [7].
| Nguyên nhân tăng HA thứ phát | Khảo sát cận lâm sàng |
| Cường aldosterone nguyên phát | Tỉ số aldosterone/renin huyết tương
K máu |
| Tăng HA liên quan với hẹp động mạch thận | Siêu âm Doppler động mạch thận
CT hoặc cộng hưởng từ động mạch thận |
| U tủy thượng thận | Metanephrine và normetanephrine nước tiểu 24 giờ và/hoặc huyết tương |
| Hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn | Đa ký giấc ngủ |
| Bệnh chủ mô thận | Creatinin (tính eGFR), Na, K máu
Cặn lắng nước tiểu, UACR Siêu âm thận |
| Hội chứng Cushing | Cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ
Test ức chế dexamethasone liều thấp |
| Cường giáp hoặc suy giáp | TSH |
| Cường tuyến cận giáp | Hormon cận giáp, Ca, P |
| Hẹp eo động mạch chủ | Siêu âm tim
CT động mạch chủ |
ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC
Ở bệnh nhân tăng HA không đáp ứng với phối hợp 3 thuốc liều tối ưu (gồm một thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin, một thuốc chẹn kênh canxi và một thuốc lợi tiểu), cả AHA/ACC lẫn ESC đều khuyến cáo phối hợp thêm một thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid [1,6]. Spironolactone được ưu tiên vì có nhiều chứng cứ ủng hộ việc dùng thuốc này, tuy nhiên nếu bệnh nhân không dung nạp spironolactone thì thay thế bằng eplerenone. Trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định dùng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid, xem xét phối hợp thêm một thuốc chẹn beta (nếu trước đó chưa dùng), amiloride, một thuốc tác dụng trung ương (như methyldopa), một thuốc chẹn alpha hoặc một thuốc giãn mạch trực tiếp (như hydralazine). Việc phối hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc chẹn thụ thể angiotensin không được khuyến cáo [6].
Giữa AHA/ACC và ESC có sự khác biệt trong quan điểm dùng thuốc lợi tiểu. Dựa vào kết quả của một số nghiên cứu cho thấy lợi tiểu giống thiazide (chlorthalidone, indapamide) hạ HA tốt hơn lợi tiểu thiazide truyền thống, AHA/ACC khuyến cáo ưu tiên dùng lợi tiểu giống thiazide trong điều trị tăng HA kháng trị [1]. Năm 2022 có một nghiên cứu quan trọng về lợi tiểu trong điều trị tăng HA được công bố là nghiên cứu DCP (Diuretic Comparison Project). DCP là một thử nghiệm lâm sàng trên 13 523 bệnh nhân tăng HA là cựu chiến binh Mỹ (tuổi trung bình 72) đang được điều trị bằng hydrochlorothiazide và được phân ngẫu nhiên vào nhóm tiếp tục hydrochlorothiazide hoặc nhóm chuyển sang chlorthalidone. Sau thời gian theo dõi trung vị 2,4 năm, các nhà nghiên cứu ghi nhận HA tâm thu của 2 nhóm không khác biệt và tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim phải nhập viện, tái tưới máu mạch vành khẩn vì đau thắt ngực không ổn định và chết không liên quan với ung thư) của 2 nhóm cũng không khác biệt. Nhóm chlorthalidone có tỉ lệ hạ kali máu cao hơn có ý nghĩa so với nhóm hydrochlorothiazide (6,0% so với 4,4%, P <0,001) [7]. Dựa trên kết quả của DCP, hướng dẫn của ESC không phân biệt giữa lợi tiểu giống thiazide và lợi tiểu thiazide truyền thống trong điều trị tăng HA kháng trị [6].
VAI TRÒ CỦA TRIỆT PHÁ THẦN KINH GIAO CẢM THẬN
Theo khuyến cáo của AHA/ACC, tất cả bệnh nhân được xem xét triệt phá thần kinh giao cảm thận cần được đánh giá bởi một ê-kíp có kinh nghiệm trong điều trị tăng HA kháng trị và triệt phá thần kinh giao cảm thận và cần được giải thích cặn kẽ về lợi ích và nguy cơ của thủ thuật [1]. Thủ thuật này có thể là hợp lý như một biện pháp bổ sung cho thuốc điều trị tăng HA và thay đổi lối sống nhằm hạ HA ở một số bệnh nhân được chọn lọc cẩn thận có tăng HA tâm thu và tâm trương (HA tâm thu 140-180 mmHg và HA tâm trương ≥90 mmHg đo tại phòng khám) và eGFR ≥40 ml/phút/1,73 m2 có tăng HA kháng trị dù đã được điều trị nội khoa tối ưu hoặc bị những tác dụng ngoại ý không chịu đựng được khi phối hợp thêm thuốc (khuyến cáo class 2b) [1].
Việc lựa chọn bệnh nhân để làm thủ thuật triệt phá thần kinh giao cảm thận theo AHA/ACC được tóm tắt trên bảng 2.
Bảng 2. Lựa chọn bệnh nhân để triệt phá thần kinh giao cảm thận [1].
| Tăng HA kháng trị HOẶC tăng HA không được kiểm soát |
| – Bệnh nhân tăng HA giai đoạn 2 (HA tâm thu đo tại phòng khám ≥140 mmHg và HA tâm trương đo tại phòng khám ≥90 mmHg) với HA không đạt mục tiêu dù đã dùng ≥4 thuốc điều trị tăng HA với liều tối ưu (ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi + lợi tiểu thiazide và kháng thụ thể mineralocorticoid)
– Bệnh nhân tăng HA giai đoạn 2 (HA tâm thu đo tại phòng khám ≥140 mmHg và HA tâm trương đo tại phòng khám ≥90 mmHg) không thể dùng thuốc điều trị tăng HA với liều tối ưu hoặc không thể dùng thêm thuốc phối hợp |
| Chống chỉ định |
| – Hạ HA tư thế do thần kinh
– Có thai – Loạn sản sợi cơ – Đã đặt stent động mạch thận – Phình động mạch thận – Hẹp có ý nghĩa động mạch thận – Đã biết có u thận hoặc u thượng thận tiết hormon |
MỘT SỐ LIỆU PHÁP MỚI
Aldosterone synthase là một enzym đóng vai trò then chốt trong quá trình tổng hợp aldosterone. Ức chế enzym này giúp giảm nồng độ aldosterone lưu hành và hạ HA. Baxdrostat là một chất ức chế aldosterone synthase mạnh và rất chọn lọc, có thời gian bán loại thải trong huyết tương khoảng 30 giờ, do đó phù hợp cho việc dùng một lần mỗi ngày. Trong thử nghiệm lâm sàng pha 2 BrigHTN kéo dài 12 tuần trên bệnh nhân tăng HA kháng trị, baxdrostat giảm có ý nghĩa HA tâm thu đo tại phòng khám so với placebo [8]. Mới đây có một nghiên cứu quan trọng được công bố là nghiên cứu BaxHTN, xác nhận lợi ích của baxdrostat trong điều trị tăng HA kháng trị. BaxHTN là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi trên những bệnh nhân có HA tâm thu ở tư thế ngồi 140-<170 mmHg dù đã được điều trị bằng phối hợp 2 thuốc hạ HA (tăng HA không được kiểm soát) hoặc ≥3 thuốc hạ HA (tăng HA kháng trị) bao gồm một thuốc lợi tiểu. Sau 2 tuần chuẩn bị, những bệnh nhân có HA tâm thu ở tư thế ngồi ≥135 mmHg được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1:1 vào nhóm baxdrostat 1 mg/ngày, baxdrostat 2 mg/ngày hoặc placebo. Tổng cộng có 794 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu (tuổi trung bình 60, nam giới chiếm tỉ lệ 62%, HA ban đầu 149/86 mmHg). Kết quả BaxHTN cho thấy sau 12 tuần theo dõi, khác biệt về HA tâm thu của nhóm baxdrostat 1 mg so với nhóm placebo là -8,7 mmHg (KTC 95% -11,5 đến -5,8 mmHg, P <0,001) và của nhóm baxdrostat 2 mg so với nhóm placebo là -9,8 mmHg (KTC 95% -12,6 đến -7,0 mmHg, P <0,001). Tăng K/máu >6 mmol/l xảy ra ở 2,3% bệnh nhân nhóm baxdrostat 1 mg, 3,0% bệnh nhân nhóm baxdrostat 2 mg và 0,4% bệnh nhân nhóm placebo [9].
Một thuốc ức chế chọn lọc aldosterone synthase khác cũng được nghiên cứu đến pha 3 là lorundrostat. Hiệu quả hạ HA của lorundrostat đã được chứng minh trong nghiên cứu Advance-HTN là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm được thực hiện trên những bệnh nhân có HA đo tại phòng khám ≥140/90 mmHg dù đã dùng từ 2 đến 5 thuốc hạ HA. Sau 3 tuần điều trị theo một quy trình chuẩn, những bệnh nhân có HA trung bình 24 giờ ≥130/80 mmHg được phân ngẫu nhiên vào nhóm placebo, nhóm lorundrostat liều cố định (50 mg/ngày) hoặc nhóm lorundrostat liều có điều chỉnh (khởi đầu 50 mg/ngày và tăng lên 100 mg/ngày nếu sau 4 tuần HA tâm thu vẫn ≥130 mmHg). Tổng cộng có 285 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu (tuổi trung bình 60, nam giới chiếm tỉ lệ 60%, HA đo tại phòng khám lúc phân ngẫu nhiên 142/85 mmHg). Kết quả Advance-HTN cho thấy sau 12 tuần theo dõi, khác biệt về HA tâm thu trung bình 24 giờ của nhóm lorundrostat liều cố định so với nhóm placebo là -7,9 mmHg (KTC 95% -13,3 đến -2,6 mmHg, P = 0,001) và của nhóm lorundrostat có điều chỉnh liều so với nhóm placebo là -6,5 mmHg (KTC 95% -11,8 đến -1,2 mmHg, P = 0,006). Tăng K/máu >6 mmol/l xảy ra ở 5% bệnh nhân nhóm lorundrostat liều cố định, 7% bệnh nhân nhóm lorundrostat có điều chỉnh liều và không gặp ở nhóm placebo [10]/
Hiện còn quá sớm để nói về vị trí chính thức của các thuốc ức chế aldosterone synthase trong điều trị tăng HA kháng trị vì chưa có dữ liệu về hiệu quả hạ HA và tính an toàn về dài hạn và nhất là chưa có dữ liệu về hiệu quả ngăn ngừa biến cố tim mạch của các thuốc này. Dù vậy, sự ra đời của nhóm thuốc này đã mở ra một triển vọng mới trong điều trị tăng HA khó kiểm soát và tăng HA kháng trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. J Am Coll Cardiol. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.05.007.
2) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. DOI:10.1097/HJH.0000000000003480.
3) Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management; a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2018;72:e53-e90.
4) Jafari E, Cooper-Dehoff RM, Effron MB, et al. Characteristics and predictors of apparent treatment resistant hypertension in real-world population using electronic health record-based data. Am J Hypertens 2024;37:60-68.
5) Ebiger JE, Kauko A, FinnGen, et al. Apparent treatment-resistant hypertension associated lifetime cardiovascular risk in a longitudinal national registry. Eur J Prev Cardiol 2023;30:960-968.
6) 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae178.
7) Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al, for the Diuretic Comparison Project Writing Group. Chlorthalidone vs hydrochlorothiazide for hypertension-cardiovascular events. N Engl J Med 2022;387:2401-2410.
8) Freeman MW, Halvorsen Y-D, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med 2023;388:395-405.
9) Flack JM, Azizi M, Brown JM, et al, for the BaxHTN Investigators. Efficacy and safety of baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension. N Engl J Med 2025;393:1363-1374.
10) Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al, for the Advance-HTN Investigators. Lorundrostat efficacy and safety in patients with uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2025;392:1813-1823.
