Sử dụng thuốc ức chế P2Y12 đường uống trước can thiệp động mạch vành qua da trong hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên: Các khái niệm mới trong hướng dẫn của ESC
Tác giả: Marco Roffi, Gilles Montalescot
Đăng trên tạp chí Tim mạch Châu Âu, ngày 25/08/2024
Chữ viết tắt: HC MVC, hội chứng vành cấp; CABG, ghép bắc cầu động mạch vành; BMV, bệnh động mạch vành; KTCK, liệu pháp chống tiểu cầu kép; NMCT KSTCL, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên; P, prasugrel; CTMV, can thiệp động mạch vành qua da; T, ticagrelor; C, clopidogrel.
Điều trị trước bằng thuốc ức chế thụ thể P2Y12 đường uống, được định nghĩa là việc dùng thuốc có hệ thống trước khi chụp động mạch vành, trái ngược với việc dùng thuốc có chọn lọc hơn tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da (CTMV). Trong trường hợp nghi ngờ hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên (HC MVC KSTCL), mục đích của ‘điều trị trước’ là để ngăn ngừa nhồi máu cơ tim (NMCT) (tái phát) trước khi chụp động mạch vành cũng như các biến chứng của CTMV. Những rủi ro của điều trị trước bao gồm chảy máu quanh thủ thuật, có liên quan hoặc không liên quan đến vị trí tiếp cận mạch máu trong thủ thuật, cũng như tăng nguy cơ chảy máu và trì hoãn điều trị trong trường hợp cần phẫu thuật bắc cầu động mạch vành cấp cứu hoặc chương trình sớm. Ngoài ra, điều trị trước có thể nguy hại trong trường hợp chẩn đoán sai (ví dụ: bóc tách động mạch chủ, thuyên tắc phổi, viêm cơ tim và loét dạ dày).
Những dữ liệu về điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 đường uống trong hội chứng vành cấp không ST chênh
Nghiên cứu CURE về Clopidogrel trong điều trị đau thắt ngực không ổn định để ngăn ngừa các biến cố tái phát đã phân nhóm ngẫu nhiên 12.562 bệnh nhân HCMVC KSTCL dùng clopidogrel trong 3–12 tháng hoặc giả dược kết hợp với aspirin từ năm 1999 đến năm 2000 và xác định lợi ích của liệu pháp kháng tiểu cầu kép (KTCK) trong việc điều trị nội khoa HCMVC KSTCL. Trong số 2.658 bệnh nhân đã trải qua CTMV, những bệnh nhân được phân bổ dùng clopidogrel đã thu được lợi ích đáng kể về kết cục tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc cần tái thông mạch máu thụ phạm khẩn cấp sau 30 ngày [tỷ số nguy cơ 0,70; khoảng tin cậy 95% (KTC) 0,50–0,97; P = .03].2 Tuy nhiên, những kết quả đó khó có thể được diễn giải theo hướng có lợi cho việc điều trị trước bằng P2Y12 trong thực hành hiện tại, vì chụp động mạch vành và tái thông mạch vành bị phản đối mạnh mẽ trong thử nghiệm, tái thông mạch vành xảy ra sau trung bình 10 ngày kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên và clopidogrel không còn là thuốc được lựa chọn trong HC MVC.
Nghiên cứu PLATO về ức chế tiểu cầu và các kết cục của bệnh nhân, cho thấy tính ưu việt của Ticagrelor so với Clopidogrel khi dùng kết hợp với aspirin ở hơn 18.000 bệnh nhân HC MVC, thường được đề cập để biện minh cho việc điều trị trước. Tuy nhiên, vì tất cả bệnh nhân đều được dùng thuốc ức chế P2Y12 tại thời điểm chẩn đoán nên không thể đưa ra kết luận nào về hiệu quả hoặc tính an toàn của việc điều trị trước. Ngoài ra, tỷ lệ xảy ra biến cố thiếu máu cục bộ ở những bệnh nhân bị HC MVC KSTCL được tái thông mạch máu trong hai phân nhóm được điều trị ngẫu nhiên bằng Ticagrelor hoặc Clopidogrel là tương đương nhau. Điều này được biểu hiện bằng đượng cong Kaplan-Meier về biến cố TMCB ở hai nhóm này gần như trùng lên nhau trong 60 ngày đầu tiên sau khi điều trị, cho thấy lợi ích của việc điều trị trước thuốc ức chế P2Y12 không đem lại lợi ích khác biệt so với nhóm thuốc được xem là yếu hơn.
Nghiên cứu ACCOAST – So sánh Prasugrel tại thời điểm can thiệp mạch vành qua da hoặc như một phương pháp điều trị trước tại thời điểm chẩn đoán ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, là thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn duy nhất đề cập đến vai trò của phương pháp điều trị trước ở những bệnh nhân HC MVC KSTCL. Tổng cộng 4033 bệnh nhân bị NMCT cấp KSTCL được lên lịch cho một chiến lược điều trị xâm lấn sớm đã được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng prasugrel 30 mg tại thời điểm chẩn đoán hoặc giả dược. Bệnh nhân trải qua CTMV (chiếm 69% dân số nghiên cứu) được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm điều trị giả dược với 60 mg prasugrel, hoặc dùng thêm 30 mg prasugrel tại thời điểm tiến hành thủ thuật nếu họ nằm trong nhóm được điều trị trước. Trong khi nghiên cứu chưa thu thập đủ số bệnh nhân cần thiết cho quy mô mẫu (được tính toán là 4100 bệnh nhân), thử nghiệm đã phải dừng sớm vì lo ngại về an toàn. Điểm cuối chính là tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông mạch khẩn cấp và điều trị thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa sau 7 ngày không khác biệt giữa các nhóm [tỷ số nguy cơ 1,0], trong khi điều trị trước bằng prasugrel có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tình trạng chảy máu nghiêm trọng, trong toàn bộ dân số nghiên cứu và trong nhóm bệnh nhân có CTMV (nhóm bệnh nhân có CTMV được điều trị trước có nguy cơ mắc biến cố chảy máu nặng tăng gấp 2,7 lần). Trong khi giai đoạn cửa sổ giữa điều trị trước prasugrel và chụp động mạch vành kéo dài ngắn, và dưới 4,5 giờ, tình trạng chảy máu quá mức và thiếu máu cục bộ vẫn nhất quán trong quá trình điều trị trước, khi so sánh giữa các thời điểm tứ phân vị thời gian điều trị. Trong khi 57% bệnh nhân CTMV thủ thuật tiếp cận theo đường vào động mạch đùi, thì nguy cơ an toàn của điều trị trước là tương đương ở nhóm tiếp cận động mạch quay. Những phát hiện này đã được xác nhận lại trong một phân tích tổng hợp được báo cáo sau đó.
Niềm tin vào điều trị trước được ghi nhận trong nghiên cứu SCAAR – nghiên cứu sổ bộ về các trường hợp đăng ký chụp động mạch vành và nong động mạch vành tại Thụy Điển, trong đó hơn 90% trong số gần 65.000 bệnh nhân HC MVC KSTCL trải qua CTMV từ năm 2010 đến năm 2018 đã được điều trị trước. Trong một phân tích đã hiệu chỉnh, điều trị trước không liên quan đến khả năng sống còn được cải thiện sau 30 ngày [tỷ số chênh (OR) 1,17; KTC95% 0,66–2,11; P = .58] hoặc sau 1 năm (OR 1,34; KTC 95% 0,77–2,34; P = .30) hoặc giảm tỷ lệ huyết khối trong stent (OR 0,81; KTC95% 0,42–1,55; P = .52), trong khi việc điều trị này có liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu trong khi nằm viện (OR 1,49; KTC 95%1,06–2,12; P = .02).
Trong nghiên cứu ISAR-REACT (Can thiệp mạch vành bằng Stent và chế độ điều trị chống huyết khối – Hành động sớm và nhanh chóng) gồm 5 thử nghiệm ngẫu nhiên gồm những bệnh nhân HC MVC có CTMV được điều trị theo chiến lược nền bằng Ticagrelor hoặc Prasugrel. Bệnh nhân được phân bổ vào nhóm Ticagrelor đều đã được điều trị trước, trong khi ở nhóm prasugrel, bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên đã được điều trị trước và bệnh nhân HC MVC KSTCL được dùng prasugrel tại thời điểm CTMV. Trong quần thể HC MVC KSTCL (n = 2365), điều trị trước bằng ticagrelor có liên quan đến sự gia tăng đáng kể về kết cục cuối chính là tử vong, NMCT hoặc đột quỵ tại thời điểm 1 năm (tỷ số nguy cơ 1,41, KTC 95% 1,04–1,90) so với chiến lược dựa trên việc dùng prasugrel tại thời điểm CTMV, không có sự khác biệt về tỷ lệ biến cố chảy máu. Mặc dù thời gian trì hoãn dùng thuốc giữa ticagrelor và prasugrel là <1 giờ, nhưng sự gia tăng đáng kể các biến cố thiếu máu cục bộ liên quan đến điều trị trước bằng ticagrelor khiến cho việc kéo dài thời gian không có khả năng làm thay đổi kết quả. Trong thử nghiệm DUBIUS (Downstream Versus Upstream Strategy for the Administration P2Y12 Receptor Blockers In Non-ST Elevated Acute Coronary Syndromes With Initial Invasive Indication), những bệnh nhân HC MVC KSTCL được lên lịch CTMV đã được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng ticagrelor tại thời điểm chẩn đoán so với tại thời điểm CTMV. Nghiên cứu đã bị chấm dứt sau khi tuyển dụng được 57% trong số 2520 bệnh nhân đã lên kế hoạch vì tỷ lệ biến cố thấp hơn dự đoán và vô ích. Tỷ lệ cộng gộp của kết cục cuối chính, gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ, và chảy máu loại 3–5 theo BARC tại thời điểm 30 ngày không khác nhau giữa các nhóm. Mặc dù phải thừa nhận rằng nghiên cứu này không đủ mạnh, do đó chúng tôi không thấy có bằng chứng đáng tin cậy nào khác ủng hộ việc điều trị trước.
Khuyến cáo về điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 đường uống ở bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên trong hướng dẫn của ESC: từ Loại I lên Loại III
Hướng dẫn điều trị HC MVC KSTCL năm 2007 và 2011, chỉ dựa trên dữ liệu CURE/PCI-CURE, khuyến cáo (Nhóm I) dùng Clopidogrel ngay tại thời điểm chẩn đoán cho tất cả bệnh nhân. Sau thử nghiệm ACCOAST, tính an toàn và hiệu quả của việc điều trị trước ở bệnh nhân HC MVC KSTCL đã trở thành chủ đề tranh luận sôi nổi. Hướng dẫn năm 2015 phát biểu rằng ‘vì thời điểm tối ưu để dùng Ticagrelor hoặc Clopidogrel ở bệnh nhân HC MVC KSTCL được lên lịch can thiệp xâm lấn vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, nên không thể đưa ra khuyến cáo nào cho ủng hộ hoặc chống lại việc điều trị trước bằng các thuốc này. Dựa trên kết quả của ACCOAST, việc điều trị trước bằng Prasugrel không được khuyến cáo (Khuyến cáo nhóm III). Bản cập nhật tập trung vào chiến lược điều trị kháng tiểu cầu kép năm 2017 đã đưa ra khuyến cáo nhóm IIa cho việc điều trị trước bằng Ticagrelor (hoặc Clopidogrel nếu Ticagrelor không phải là một lựa chọn tối ưu) trong khi vẫn duy trì khuyến cáo nhóm III cho Prasugrel. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng cho khuyến cáo về Ticagrelor và Clopidogrel là C, tức là chỉ dựa trên sự đồng thuận của chuyên gia. Tuy nhiên, sự khác biệt trong các khuyến cáo có thể gây ra các tình huống khó xử trong thực hành lâm sàng. Theo lực lượng đặc nhiệm cập nhật tập trung vào điều trị kháng tiểu cầu kép, các tác dụng phụ được quan sát thấy trong thử nghiệm ACCOAST với Prasugrel không thể được áp dụng theo tỷ lệ 1:1 cho Ticagrelor (không có tác dụng nhóm) và việc sử dụng Ticagrelor tại thời điểm CTMV không thể được khuyến cáo, vì thuốc không được sử dụng theo cách đó trong thử nghiệm PLATO. Hướng dẫn điều trị và quản lý HC MVC KSTCL năm 2020 đã mở rộng khuyến cáo Nhóm III, tức là chống lại việc điều trị trước cho tất cả các chất ức chế P2Y. Điều này dựa trên giả định về hiệu ứng tương đương giữa các thuốc trong cùng nhóm cho tất cả các chất ức chế P2Y12 dựa trên các phát hiện của thử nghiệm ACCOAST, trên phân tích điều trị trước của SCAAR cũng như trên các kết quả của ISAR-REACT. Tuy nhiên, các hướng dẫn đã mở cửa cho việc điều trị trước bằng Ticagrelor (hoặc clopidogrel) theo quyết định từng trường hợp cụ thể ở những bệnh nhân dự kiến sẽ trải qua can thiệp xâm lấn sau 24 giờ và không có nguy cơ chảy máu cao (khuyến nghị Loại IIb), đồng thời thừa nhận việc thiếu dữ liệu cho khuyến cáo này (mức độ bằng chứng C). Trong hướng dẫn HC MVC năm 2023, các khuyến cáo về việc điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 vẫn không thay đổi, điều này được viện dẫn bởi việc thiếu lợi ích của việc điều trị trước bằng Ticagrelor trong tử nghiệm DUBIUS.
Kết luận
Mặc dù dữ liệu hạn chế, việc điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 ở những bệnh nhân HC MVC KSTCL cần CTMV đã được ủng hộ và từ năm 2007 đã được các hướng dẫn của Hiệp hội Tim Mạch Châu Âu đồng thuận. Điều này ảnh hưởng đến thiết kế của thử nghiệm PLATO, trong đó yêu cầu sử dụng thuốc ức chế P2Y12 (Ticagrelor so với Clopidogrel) tại thời điểm chẩn đoán HC MVC và điều trị trước trên thực tế cho tất cả bệnh nhân đang trải qua CTMV. Bất chấp tác hại liên quan đến việc điều trị trước bằng Prasugrel trong ACCOAST, việc điều trị trước bằng Ticagrelor hoặc Clopidogrel trong HC MVC KSTCL vẫn tiếp tục được thực hiện rộng rãi và phải mất gần 15 năm để các hướng dẫn của Hiệp hội đảo ngược mức độ không đáng có của khuyến cáo này (Nhóm I). Từ năm 2020 trở đi, các hướng dẫn của Hiệp hội đã có lập trường rõ ràng về việc chống lại việc điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 thường quy cho những bệnh nhân HC MVC KSTCL đang chuẩn bị CTMVC sớm, lập trường mà chúng tôi hoàn toàn ủng hộ, đồng thời để ngỏ cánh cửa cho việc điều trị trước trên cơ sở từng trường hợp cụ thể nếu chụp động mạch vành bị trì hoãn (Tóm tắt đồ họa). Trong khi một thử nghiệm ngẫu nhiên có đủ năng lực so sánh việc điều trị trước với không điều trị trước bằng ticagrelor trong một loạt các trường hợp trì hoãn chụp động mạch vành – hiện được phép theo hướng dẫn của Hiệp hội – là cần thiết, thì khả năng điều này sẽ không xảy ra sau khi DUBIUS chấm dứt sớm.
HÌNH: Điều trị trước bằng thuốc ức chế P2Y12 đường uống trong hội chứng vành cấp không ST chênh lệch (HC MVC KSTCL).
Phần trên tóm tắt các con đường điều trị trước so với không điều trị trước. Các lớp khuyến cáo trong hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu cũng như các từ viết tắt của các nghiên cứu đóng góp chính được báo cáo trong bảng dưới.
* Có thể bao gồm, trong số những thứ khác, bóc tách động mạch chủ, thuyên tắc phổi, viêm cơ tim và loét dạ dày.
