MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT QUỴ DO THIẾU MÁU CỤC BỘ, XUẤT HUYẾT NẶNG, VÀ CÁC BIẾN CỐ NẶNG KHÁC CỦA VIỆC SỬ DỤNG WARFARIN SO VỚI CÁC KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG KHÔNG PHẢI KHÁNG VITAMIN K Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ KÈM TIỀN CĂN XUẤT HUYẾT NỘI SỌ
Tổng quan
Rung nhĩ là rối loạn nhịp phổ biến nhất và là nguyên nhân quan trọng của đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Trong các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn và phân tích tổng hợp, các thuốc kháng đông uống không phải kháng vitamin K (NOAC) cho thấy không thua kém warfarin sodium trong việc làm giảm nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và ít chảy máu hơn. Do đó, các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị sử dụng NOAC ở bệnh nhân rung nhĩ.
Xuất huyết nội sọ (ICH) là một biến chứng nghiêm trọng của việc sử dụng thuốc kháng đông đường uống và tỷ lệ tử vong cao khi ICH xảy ra. Nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân rung nhĩ, sống sót sau khi bị ICH so với người không bị ICH. Trong các nghiên cứu đoàn hệ quan sát, sử dụng warfarin có liên quan đến nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ thấp hơn ở những bệnh nhân rung nhĩ kèm ICH trước đó, nhưng không có dữ liệu thử nghiệm chắc chắn về việc sử dụng NOAC trong dân số bệnh nhân này vì những bệnh nhân bị ICH trước đó đã bị loại khỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên có liên quan. Do đó, không rõ là việc sử dụng NOAC có liên quan đến tỷ lệ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và các tác dụng phụ khác thấp hơn trong dân số này hay không. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã sử dụng dữ liệu đoàn hệ toàn quốc tại Đài Loan để so sánh kết quả lâm sàng của việc sử dụng warfarin so với NOAC ở bệnh nhân rung nhĩ với tiền sử bị ICH.
Phương pháp
Nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc này đã sử dụng Cơ sở dữ liệu nghiên cứu bảo hiểm y tế quốc gia Đài Loan (NHIRD) do Trung tâm khoa học dữ liệu y tế và phúc lợi, Bộ Y tế và phúc lợi Đài Loan cung cấp. Hệ thống Bảo hiểm Y tế Quốc gia là một chương trình bảo hiểm y tế bắt buộc, cung cấp bảo hiểm y tế toàn diện cho tất cả cư dân Đài Loan. NHIRD bao gồm dữ liệu chăm sóc sức khỏe chi tiết từ hơn 23 triệu người đăng ký, chiếm hơn 99% dân số Đài Loan. Trong bộ dữ liệu đoàn hệ này, các số nhận dạng ban đầu của bệnh nhân được mã hóa để bảo vệ quyền riêng tư của họ, nhưng mã hóa phù hợp để liên kết dữ liệu của bệnh nhân trong cơ sở dữ liệu của Bảo hiểm y tế quốc gia và có thể được theo dõi liên tục. Thông tin chi tiết về NHIRD đã được mô tả trong các nghiên cứu trước đây. Nghiên cứu hiện tại đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá thể chế tại Bệnh viện Đa khoa Cựu chiến binh Đài Bắc, Đài Loan. Cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu đã được miễn vì dữ liệu được ẩn danh.
Dân số nghiên cứu
Từ ngày 1 tháng 1 năm 2012 đến ngày 31 tháng 12 năm 2016, tổng cộng có 162.124 bệnh nhân từ 20 tuổi trở lên mới được chẩn đoán rung nhĩ, được xác định từ NHIRD. Phân tích được thực hiện từ ngày 1 tháng 7 đến ngày 1 tháng 9 năm 2019. Chẩn đoán rung nhĩ được xác định bằng cách sử dụng phân loại quốc tế về bệnh. Độ chính xác chẩn đoán của rung nhĩ theo định nghĩa này trong NHIRD đã được xác thực trước đó. Dân số nghiên cứu bao gồm 4.540 bệnh nhân rung nhĩ có tiền sử ICH và điểm CHA2DS2-VASc ít nhất là 1 đối với nam hoặc ít nhất là 2 đối với nữ. Những người này đã được nhận warfarin (n = 1.047) hoặc NOAC (n = 3.493 [1.430 người được nhận dabigatran, 1.686 người được nhận rivaroxaban và 377 người được nhận apixaban]). Điểm CHA2DS2-VASc cao hơn cho thấy nguy cơ cao hơn. Khoảng thời gian trung bình giữa chẩn đoán rung nhĩ và tiền sử ICH là 5,9 ± 5,4 năm. Vào thời điểm trước khi ICH, trong số 4.540 bệnh nhân, 4 bệnh nhân (0,09%) đang dùng NOAC, 494 bệnh nhân (10,9%) đang dùng warfarin, 1.438 bệnh nhân (31,7%) đang dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu và 2.697 (59,4%) bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc chống huyết khối.
Các kết quả và đo lường chính
Kết cục lâm sàng đo được là tử vong do mọi nguyên nhân, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, ICH và các biến cố khác.
Kết quả
Nhóm nghiên cứu bao gồm 4.540 bệnh nhân [tuổi trung bình là 76,0 ± 10,5; 2.653 người là nam (58,4%)], với 1.047 bệnh nhân nhận warfarin [tuổi trung bình là 75,1 ± 11,4; 571 người là nam (54,5%)] và 3.493 bệnh nhân nhận NOAC [tuổi trung bình 76,3 ± 10,2 và 2.082 người là nam (59,6%)].
Điểm CHA2DS2-VASc trung bình là 5,55 ± 1,67, với tăng huyết áp là bệnh đồng mắc thường gặp nhất (4.272 bệnh nhân [94,1%] – Bảng 1). Trước khi ghép cặp với điểm số, bệnh nhân dùng NOAC cho thấy lớn tuổi hơn bệnh nhân dùng warfarin và có tỷ lệ nam giới mắc bệnh, đột quỵ hoặc TIA trước đó và tăng lipid máu cao hơn. So với bệnh nhân dùng NOAC, bệnh nhân dùng warfarin có tỷ lệ mắc bệnh suy tim, bệnh mạch máu, chức năng thận bất thường, thiếu máu và sử dụng thuốc kháng kết tập tiểu cầu cao hơn. Điểm CHA2DS2-VASc cao hơn ở những bệnh nhân dùng NOAC so với warfarin (trung bình là 5,59 ± 1,63 so với 5,43 ± 1,81; p = 0,009), trong khi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm số HAS-BLED ở bệnh nhân dùng NOAC so với warfarin (4,30 ± 1,02 so với 4,31 ± 1,15; p = 0,81). Sau khi ghép cặp, so với sử dụng warfarin, sử dụng NOAC có liên quan đến tỷ lệ thấp hơn đáng kể của nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh [aHR] là 0,517; 95% CI là 0,45-0,585), của ICH ([aHR] là 0,556; 95% CI là 0,389 – 0,796) và của chảy máu nặng ([aHR] là 0,645; 95% CI là 0,525-0,793), trong khi đó tỷ lệ đột quỵ do thiếu máu cục bộ là tương tự ở 2 nhóm ([aHR] là 0.879; 95% CI là 0,678 – 1,141). Những kết quả này nhất quán sau khi ghép cặp với điểm số của 973 bệnh nhân trong mỗi nhóm. Đặc điểm toàn bộ dân số nghiên cứu và dân số ghép cặp được thể hiện trong bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu
Trước khi ghép cặp, phân tích hồi quy Cox đa biến cho thấy nhóm NOAC có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, ICH, xuất huyết nặng và các biến cố khác thấp hơn nhóm warfarin nhưng tỷ lệ nhồi máu não thì tương tự. Sau khi ghép cặp, kết quả cũng tương đồng với trước khi ghép cặp (Hình 1).
Hình 1. Các kết cục lâm sàng của NOAC so với warfarin trước và sau ghép cặp
Bàn luận
Việc sử dụng kháng đông đường uống để phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ nên cân bằng giữa nguy cơ đột quỵ nếu không được điều trị và tăng nguy cơ chảy máu nếu dùng kháng đông. Nguy cơ chảy máu chính là lý do tại sao các bác sĩ ngưng liệu pháp kháng đông bằng đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ. Trong nghiên cứu ORBIT-AF, gồm 10.130 bệnh nhân bị rung nhĩ, 13,1% có chống chỉ định với thuốc kháng đông đường uống, với tỷ lệ chảy máu được ghi nhận trước đó là 27,7%, nguy cơ cao chảy máu là 18% và ICH trước đó là 5%. Dùng NOAC an toàn hơn so với warfarin, đặc biệt là giảm 52% nguy cơ ICH, đã thay đổi cục diện phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Dữ liệu từ 2 nghiên cứu sổ bộ toàn cầu đã chứng minh rằng việc sử dụng thuốc kháng đông nói chung tăng đáng kể từ 57,4% trong giai đoạn 2010-2011 đến 71,1% trong giai đoạn 2014-2015. Tăng đáng kể về mặt thống kê của sử dụng thuốc kháng đông đường uống chủ yếu là do NOAC được kê đơn nhiều hơn (từ 4,2% đến 37% trong nghiên cứu GARFIELD-AF và từ 0% lên 25,8% trong nghiên cứu sổ bộ PINNACLE). Ở châu Á, tỷ lệ kê đơn thuốc kháng đông thích hợp theo thống kê cũng tăng đáng kể, với NOAC thường được kê toa khi chúng có sẵn. Tại Đài Loan, tỷ lệ kê đơn thuốc kháng đông đường uống tăng từ 13,6% năm 2008 lên 35,6% năm 2015 và NOAC chiếm 73% tổng số thuốc kháng đông đường uống được kê đơn cho bệnh nhân rung nhĩ mới.
Mặc dù việc kê đơn NOAC trên toàn thế giới ngày càng tăng, một số dân số có nguy cơ cao đã bị loại trừ từ các thử nghiệm quan trọng của warfarin so với NOAC (ví dụ, bệnh nhân bị rung nhĩ với ICH trước đó). Trong nghiên cứu này, chúng tôi so sánh tỷ lệ biến cố lâm sàng liên quan đến sử dụng warfarin và sử dụng NOAC trong nhóm dân số có nguy cơ cao này với điểm CHA2DS2-VASc trung bình là 5,55 và điểm HAS-BLED trung bình là 4,31. Trong một báo cáo trước đó,
nguy cơ ICH hàng năm ở Đài Loan là 1,41% đối với bệnh nhân bị rung nhĩ được điều trị bằng warfarin và 0,7% đến 0,74% cho bệnh nhân rung nhĩ được điều trị bằng NOAC. Trong nghiên cứu hiện tại, nguy cơ tái phát hàng năm ICH cho bệnh nhân rung nhĩ có tiền sử ICH là 2,65% đối với warfarin và 1,48% đối với NOAC.
Hạn chế
Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế. Đầu tiên, nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc này dựa trên NHIRD Đài Loan và có thể bị giới hạn bởi lỗi mã hóa. Tuy nhiên, chẩn đoán rung nhĩ, đột quỵ và các bệnh đi kèm khác ở bộ dữ liệu này đã được xác thực tốt. Thứ hai, thông tin chi tiết về các biến cố ICH trước đó không có sẵn, chẳng hạn như mức độ nghiêm trọng và khuyết tật chức năng…, tất cả đều có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn thuốc kháng đông đường uống. Thứ ba, thiếu dữ liệu về chỉ số INR. Thứ tư, mặc dù nhóm nghiên cứu đã cố gắng điều chỉnh sự khác biệt cơ bản giữa các nhóm warfarin và NOAC bằng phân tích hồi quy đa biến Cox, một số sai lệch lựa chọn có thể vẫn còn và có thể làm thay đổi kết quả.
Kết luận
Trong số những bệnh nhân bị rung nhĩ với ICH trước đó, sử dụng NOAC có liên quan đến tỷ lệ ICH và chảy máu nặng thấp hơn so với sử dụng warfarin, trong khi tỷ lệ đột quỵ do thiếu máu cục bộ là tương tự ở 2 nhóm. Trong số những bệnh nhân bị rung nhĩ với ICH trước đó, NOAC có thể là lựa chọn ưu tiên để phòng ngừa đột quỵ.
(Lược dịch từ Association of Ischemic Stroke, Major Bleeding, and Other Adverse Events With Warfarin Use vs Non–vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Use in Patients With Atrial Fibrillation With a History of Intracranial Hemorrhage. JAMA Network Open. 2020;3(6):e206424. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.6424)
