1. Tổng quan:
Từ cuối thế kỷ thứ XIX, mối tương quan giữa bệnh gout với tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận cũng như các bệnh lý tim mạch khác đã được biết đến. Các tác giả Frederick Mahomed, Alexandre Haig và Nathan Smith Davis
ThS.BS Nguyễn Hoàng Hải
BV Nhân Dân Gia Định
PGS.TS.BS Châu Ngọc Hoa
Đại học Y Dược TPHCM
1. Tổng quan:
Từ cuối thế kỷ thứ XIX, mối tương quan giữa bệnh gout với tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận cũng như các bệnh lý tim mạch khác đã được biết đến. Các tác giả Frederick Mahomed, Alexandre Haig và Nathan Smith Davis là những người đầu tiên đưa ra giả thuyết tăng acid uric gây tăng huyết áp và bệnh thận [5]. Cho đến giữa thập niên 50 và đầu thập niên 60 của thế kỷ XX xuất hiện hàng loạt những công trình nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa acid uric với các biến cố tim mạch bao gồm tăng huyết áp, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, tiền sản giật và cả bệnh thận.
Uric được hình thành từ purine nội sinh hoặc ngoại sinh dưới tác dụng của men xanthine dehydrogenase từ gan, ruột, trong đó purine ngoại sinh đóng vai trò quan trọng của quá trình tạo acid uric. Thận chuyển hóa urate bằng nhiều cách: lọc cầu thận, tái hấp thu, bài tiết ở ống thận gần. Những yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa urate bao gồm: thể tích dịch ngoại bào, lượng nước tiểu, pH nước tiểu, lượng urate và hormone, một số thuốc (prebenecid, salicylates, thuốc đồng vận angiotensin II), khối lượng vận động và chế độ ăn[9].
Tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào cơ tim tổng hợp và phóng thích adenosin→ thư giãn tế bào cơ trơn mạch máu và dãn tiểu động mạch. Khi thiếu oxy hoặc thiếu máu mô làm gia tăng tổng hợp và phóng thích adenosine, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế điều hòa mạch máu → giảm thiếu máu cục bộ.
Tế bào cơ trơn mạch máu trong tim tổng hợp adenosine tại chỗ và nhanh chóng bị thoái gián thành acid uric do tác dụng của lớp nội mạc. Nhờ nồng độ pH thấp ở khoảng gian bào và điện thế âm ở màng tế bào nên acid uric được hình thành sẽ đổ ngay vào trong lòng mạch.
Khi có thiếu máu cục bộ sẽ làm gia tăng hoạt động oxide hóa xanthine và tổng hợp acid uric, do đó tăng acid uric có thể là một dấu ấn của tình trạng thiếu máu cơ tim. Mặc dù vậy cơ chế bệnh sinh của acid uric trên hệ tim mạch còn chưa rõ, trong đó tăng acid uric có liên quan đến những ảnh hưởng không tốt trên: chức năng lớp nội mạc mạch máu, sự oxide hóa, sự kết dính tiểu cầu, sự xuất huyết và kết tụ[7],[11].
Acid uric thúc đẩy oxide hóa LDL trong tiến trình xơ vữa động mạch, kích thích kết dính bạch cầu hạt vào lớp tế bào nội mạc và giải phóng các gốc tự do peroxide, superoxide. Do đó acid uric gây tác động xấu đến lớp nội mạc thông qua hoạt hóa bạch cầu và sự tăng tương quan giữa acid uric với nồng độ chất gây viêm. Acid uric đi qua tế bào nội mô đã bị rối loạn chức năng sẽ lắng đọng tinh thể bên trong mảng xơ vữa. Những tinh thể này gây ra phản ứng viêm tại chỗ và hình thành mảng xơ vữa, lắng đọng tinh thể càng nhiều khi nồng độ acid uric càng cao[11].
Vai trò của acid uric trong rối loạn chức năng nội mạc và đáp ứng viêm toàn thân: trong thực nghiệm khi truyền acid uric vào cơ thể người gây rối loạn chức năng nội mạc và allopurinol giúp cải thiện chức năng lớp nội mạc ở bệnh nhân suy tim hoặc đái tháo đường. Acid uric kích thích bạch cầu tạo cytokine và tế bào cơ trơn mạch máu tạo chemokine. Điều này gợi ý vai trò trung gian của acid uric và xanthine oxidase trong đáp ứng viêm toàn thân[8].
2. Những bệnh lý liên quan đến acid uric:
Tăng huyết áp: Khoảng ¼ bệnh nhân tăng huyết áp có tăng acid uric máu và điều thú vị là tăng acid uric máu không triệu chứng là yếu tố tiên đoán tăng huyết áp, độc lập với các yếu tố khác. Trong số bệnh nhân tăng huyết áp, theo dõi trong 6,6 năm tăng nồng độ acid uric có mối tương quan với gia tăng các yếu tố nguy cơ tim mạch. Dữ liệu NHANES III cho thấy bệnh nhân tăng huyết áp với tăng acid uric có tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ cao sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi [11]. Thuốc lợi tiểu thiazide sử dụng trong điều trị tăng huyết áp làm giảm tử vong tim mạch và tử vong toàn bộ. Tuy nhiên khi xét đến mối liên quan giữa tăng acid uric và nguy cơ tim mạch trong nhóm bệnh nhân sử dụng thiazide cho thấy tăng acid uric làm giảm hiệu quả bảo vệ (lợi tiểu thiazide tăng tái hấp thu natri và urat ở ống thận gần). Bệnh nhân tăng huyết áp có sự giảm dòng máu thận làm tăng hấp thu urate, ngoài ra tăng huyết áp gây ra bệnh vi mạch làm thiếu máu mô tại chỗ, phóng thích lactat → ngăn bài tiết urate ở ống thận gần, đồng thời thiếu máu tại chỗ cũng làm tăng tổng hợp uric (khi thiếu máu, ATP bị thoái gián thành adenine và xanthine, cùng với sự tăng tạo xanthine oxidase → tăng tổng hợp acid uric).
Bệnh mạch vành: Nồng độ acid uric tăng cao ở nhóm bệnh nhân bệnh mạch vành so với người khỏe mạnh. Mối liên quan được giải thích theo 2 cách như sau:
Tăng acid uric là hậu quả của quá trình bệnh lý: acid uric có hoạt tính chống oxid hóa do đó ở người bệnh tim mạch sẽ gia tăng acid uric để chống lại peroxid lipid, vì thế tăng acid uric được giải thích là hậu quả của quá trình bệnh lý.
Ngược lại nếu giải thích ở phương diện tăng acid uric là nguyên nhân gây nên bệnh tim mạch: acid uric ảnh hưởng trên chức năng lớp nội mạc mạch máu, oxide hóa LDL và peroxide lipid → tăng kết dính tiểu cầu, tạo huyết khối gây ra các bệnh lý tim mạch. Acid uric cao kích thích phóng thích các gốc tự do, hoạt hóa tế bào viêm và sự kết dính phân tử do quá trình viêm gây tổn thương lớp nội mạc mạch máu. Cơ chế này được khẳng định lại bởi những nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim mãn: có mối tương quan acid uric với phản ứng viêm mãn và với CRP, là yếu tố quan trọng trong nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do mạch máu[6].
Suy tim: Acid uric là yếu tố nguy cơ tim mạch, có giá trị tiên đoán tử vong ở bệnh nhân suy tim. Tăng acid uric có giá trị tiên đoán tử vong cũng như tiên đoán xuất hiện các biến cố tim mạch ở bệnh nhân suy tim hoặc bệnh nhân bệnh mạch vành[7] và là yếu tố dự hậu xấu cho suy tim trung bình đến nặng, tuy nhiên tăng acid uric có liên quan đến độ nặng của suy thận ở nhóm bệnh nhân này, do đó khó mà phân định một cách rõ ràng vai trò của suy thận hay vai trò của tăng acid uric ảnh hưởng đến tiên lượng trên nhóm bệnh nhân này[7].
Hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường: Acid uric đóng vai trò quan trọng trong hội chứng chuyển hóa. Trước đây sự tăng acid uric trong hội chứng chuyển hóa nghĩ là do cường insulin, bởi vì insulin làm giảm tiết acid uric ở thận. Tuy nhiên tăng acid uric thường xuất hiện trước cường insulin, béo phì và đái tháo đường[5].
Bệnh lý liên quan đến giảm acid uric: Khi acid uric giảm thấp có thể ảnh hưởng đến các bệnh thoái hóa thần kinh. Do đặc tính bảo vệ thần kinh nên một số giả thuyết đề nghị gây tăng acid uric trong quá trình điều trị bệnh đa xơ cứng (MS), tổn thương tủy sống. Thực nghiệm trên chuột trong bệnh đa xơ cứng, sử dụng acid uric làm giảm và ngăn ngừa triệu chứng viêm não tủy dị ứng. Ứng dụng trong điều trị viêm não tủy dị ứng, đa xơ cứng với inosine, tiền chất của acid uric, mang đến hiệu quả[6].
3. Acid uric: yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch?
Tăng acid uric là yếu tố nguy cơ cho bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ và là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong tim mạch.
Tuy nhiên có quan điểm trái chiều như sau:
Một số nghiên cứu thực hiện trong cộng đồng không chứng minh được vai trò của acid uric trong mối tương quan độc lập với bệnh tim mạch, càng làm phức tạp hơn mối liên hệ giữa acid uric và biến cố tim mạch[10]. Để giải thích vấn đề này, các tác giả cho rằng tăng acid uric liên quan với các yếu tố nguy cơ khác của bệnh tim mạch như béo phì, rối loạn dung nạp glucose, tăng lipid máu.
Trong nghiên cứu Framingham, mặc dù nồng độ acid uric có tương quan với bệnh tim mạch phụ nữ, nhưng sau khi hiệu chỉnh theo các yếu tố nguy cơ khác và sử dụng lợi tiểu thì sự tương quan không có ý nghĩa. Ngược lại dữ liệu của NHANES 1 cho thấy có mối tương quan mạnh và độc lập của nồng độ acid uric với tử vong tim mạch. Mối tương quan mạnh ở nữ so với nam, người da đen hơn người da trắng, và người trên 45 tuổi. Sự khác biệt về kết quả của 2 nghiên cứu được giải thích là do dân số khác nhau, trong nghiên cứu Framingham dân số tuyển chọn đa số là người da trắng và tầng lớp trung lưu, trong khi đó NHANES 1 lấy toàn bộ dân số chung là người Mỹ. Ngoài ra tỷ lệ tử vong toàn bộ của NHANES cao gần gấp đôi so với nghiên cứu Framingham, điều này một lần nữa khẳng định sự khác biệt về dân số chọn nghiên cứu[4].
Tại sao acid uric không luôn luôn là yếu tố nguy cơ độc lập tim mạch qua các nghiên cứu?
Nếu acid uric gây ra bệnh tim mạch là do hậu quả của tăng huyết áp và suy thận thì acid uric không được xem là độc lập với tăng huyết áp và suy thận khi đánh giá yếu tố nguy cơ tim mạch. Trong thử nghiệm SHEP, lợi tiểu làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở người lớn tuổi, tuy nhiên phân tích dưới nhóm cho thấy tác dụng bảo vệ mất đi khi điều trị lợi tiểu cho bệnh nhân có tăng acid uric. Do đó mối liên quan giữa acid uric với biến cố tim mạch sẽ giảm đi khi có tăng huyết áp hoặc sử dụng lợi tiểu.
Một nguyên nhân khác là do đặc tính chống oxy hóa của acid uric. Mối liên quan giữa acid uric và biến cố tim mạch theo hình chữ J, trong đó phần thấp nhất là ở tứ phân vị thứ hai. Điều này có thể được giải thích bởi khi nồng độ acid uric quá thấp thì tác dụng chống oxy hóa giảm cũng sẽ gây biến cố tim mạch, còn khi nồng độ acid uric quá cao sẽ ảnh hưởng lên mạch máu và huyết áp gây biến cố tim mạch [8].
Mối tương quan acid uric với bệnh lý tim mạch cũng như tử vong do tim mạch đã được xác định trong các nhóm dân số nghiên cứu bao gồm những người khỏe mạnh cho đến những bệnh nhân đái tháo đường, suy tim, bệnh mạch vành, tăng huyết áp[1],[2],[3],[9]. Bệnh nhân tăng huyết áp với tăng acid uric sẽ có nguy cơ bệnh mạch vành, bệnh mạch não gấp 3-5 lần so với không tăng acid uric. Bệnh nhân suy tim, tăng acid uric có giá trị tiên đoán tử vong. Bệnh nhân bệnh mạch vành tăng acid uric có nguy cơ tử vong tăng gấp 5 lần. Với mỗi mức tăng 1mg/dl acid uric tương ứng với tăng 26% tử vong. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng acid uric, tần suất đột quỵ và tử vong chung cũng như tử vong do đột quỵ đều gia tăng[9].
Rất nhiều các nghiên cứu đã cho thấy acid uric là yếu tố nguy cơ độc lập cho bệnh tim mạch sau khi đã hiệu chỉnh. Do đó cho đến hiện nay, acid uric vẫn đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, bệnh tăng huyết áp và bệnh thận. Giả thuyết trên còn được ủng hộ bởi nghiên cứu cho thấy trẻ em có tăng acid uric sẽ có nguy cơ bệnh tăng huyết áp khi trưởng thành và khởi phát tăng huyết áp khá sớm.
Tài liệu tham khảo:
1 Hồ Thị Ngọc Dung, Châu Ngọc Hoa. (2009). Nồng độ acid uric huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp. Y học thành phố Hồ Chí Minh, 13, 41-46.
2 Châu Ngọc Hoa, Lê Hoài Nam. (2009). Khảo sát nồng độ acid uric huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp và người bình thường. Y học thành phố Hồ Chí Minh, 13, 87-91.
3 Hoàng Quốc Hòa. (2007). Khảo sát nồng độ acid uric máu ở bệnh nhân tăng huyết áp. Y học thành phố Hồ Chí Minh, 11, 39-43.
4 Alderman, M. H. (2007). Podagra, Uric acid and cardiovascular disease. Circulation, 116, 880-883.
5 Feig, D. I. (2008). Uric acid and cardiovascular risk. The new England journal of medicine, 359, 1811-1821.
6 Melinda K. Kutzing, B. L. F. (2007). Altered uric acid levels and disease states
The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 324, 1-7.
7 MY Nadkar, V. J. (2008). Serum uric acid in acute myocardial infarction. JAPI, 56, 759-762.
8 Richard J. Johnson, D.-H. K. (2003). Is there a pathogenetic for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension, 41, 1183-1190.
9 Sanghamitra Pati, P. K. S. (2004). The role of uric acid in cardiovascular disease and its clinical implications. Orissa Journal of Medical Biochesmistry, 1, 39-43.
10 Viazzi, F. (2006). Serum uric acid as a risk factor for cardiovascular and renal disease: an old controversy revived. The journal of clinical hypertension, 8, 510-518.
11 Waring, W. S. (2000). Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease. Q J Med, 93, 707-713.
