Tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn Bêta

MỞ ĐẦU

Nhiều thử nghiệm lâm sàng được công bố trong thập niên 1980 đã chứng minh thuốc chẹn bêta giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát, đột tử và tử vong chung của người bệnh đã từng bị nhồi máu cơ tim 1-3. Các nhà nghiên cứu cho rằng hiệu lực này của thuốc chẹn bêta có liên quan với 4 tác dụng sau của thuốc: giảm tiêu thụ oxy của cơ tim, ức chế hệ giao cảm, hạ huyết áp và chống xơ vữa động mạch. 3 tác dụng đầu của thuốc chẹn bêta đã được xác nhận từ lâu bởi nhiều nghiên cứu, tuy nhiên cho đến đầu thế kỷ này chứng cứ về tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn bêta hầu như không tồn tại.

Trong những năm gần đây, với sự hoàn thiện của các kỹ thuật siêu âm B-mode cho phép khảo sát động mạch cảnh và siêu âm trong lòng mạch cho phép khảo sát động mạch vành, y giới đã có được cơ hội đánh giá một cách chính xác và khách quan ảnh hưởng của thuốc chẹn bêta trên sự tiến triển của xơ vữa động mạch.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC CHẸN BÊTA TRÊN TIẾN TRIỂN CỦA XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CẢNH

2 nghiên cứu được thiết kế chuyên biệt để đánh giá ảnh hưởng của thuốc chẹn bêta trên tiến triển của xơ vữa động mạch cảnh là BCAPS (Beta-blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study) và ELVA (Effect of Long-term Treatment of Metoprolol CR/XL on Surrogate Variables for Atherosclerotic Disease).

BCAPS là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện trên những người tuổi từ 49 đến 70, có mảng xơ vữa trong động mạch cảnh nhưng không triệu chứng 4. Các tiêu chuẩn loại trừ là tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực hoặc đột quị trong vòng 3 tháng trước, huyết áp > 160/95 mm Hg và cholesterol toàn phần > 8,0 mmol/l. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng metoprolol CR/XL (metoprolol succinate phóng thích chậm) liều thấp 25 mg/ngày hoặc placebo và theo dõi trong 3 năm. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi bề dày lớp áo trong-áo giữa (intima-media thickness) đo bằng siêu âm B-mode tại chỗ chia nhánh động mạch cảnh.

Tổng cộng có 793 người được tuyển vào nghiên cứu. Kết quả BCAPS cho thấy metoprolol CR/XL có hiệu quả rõ rệt trong việc làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch cảnh : Bề dày lớp áo trong-áo giữa tại chỗ chia nhánh động mạch cảnh của nhóm metoprolol CR/XL tăng ít hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo ở cả 2 thời điểm 18 tháng và 36 tháng (hình 1). Ngoài ra các tác giả còn ghi nhận tần suất dồn các biến cố chết hoặc tai biến tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim không chết, đột quị không chết) của nhóm metoprolol CR/XL thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (hình 2).

Hình 1 : Thay đổi bề dày lớp áo trong-áo giữa tại chỗ chia nhánh động mạch cảnh sau 18 tháng và 36 tháng của 2 nhóm placebo và metoprolol CR/XL (BCAPS).

Hình 2 : Tần suất dồn các biến cố chết hoặc tai biến tim mạch nặng của 2 nhóm placebo và metoprolol CR/XL (BCAPS).

ELVA là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện trên những người tuổi từ 20 đến 70, có tăng cholesterol nguyên phát (cholesterol toàn phần > 6,5 mmol/l, LDL > 5,0 mmol/l và TG < 4,5 mmol/l) và có mảng xơ vữa trong động mạch cảnh 5. Tiêu chuẩn loại trừ là tăng huyết áp thứ phát hoặc tăng huyết áp nặng, tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quị hoặc mổ bắc cầu mạch vành trong vòng 6 tháng trước, phụ nữ có thai và cho con bú.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng metoprolol CR/XL 100 mg/ngày hoặc placebo và theo dõi trong 3 năm. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi bề dày trung bình của lớp áo trong-áo giữa tại động mạch cảnh chung và chỗ chia nhánh động mạch cảnh.

Tổng cộng có 92 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu, hầu hết những người này được điều trị bằng một thuốc nhóm statin (80% dùng simvastatin, 13% dùng pravastatin).

Kết quả ELVA cho thấy sau 1 năm bề dày trung bình của lớp áo trong-áo giữa của nhóm metoprolol CR/XL giảm nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (-0,08 mm so với -0,01 mm; p = 0,004) (Các tác giả ELVA cho rằng bề dày lớp áo trong-áo giữa của nhóm placebo cũng giảm là do tác dụng của thuốc nhóm statin). Sau 3 năm, bề dày trung bình lớp áo trong-áo giữa của nhóm metoprolol CR/XL vẫn còn thấp hơn so với ban đầu (-0,06 mm) trong khi bề dày này của nhóm placebo lại tăng lên (+ 0,03 mm, khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm với p = 0,011) (hình 3).

Hình 3 : Thay đổi bề dày trung bình của lớp áo trong-áo giữa tại động mạch cảnh chung và chỗ chia nhánh động mạch cảnh của 2 nhóm placebo và metoprolol CR/XL sau 1 năm và sau 3 năm (ELVA).

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC CHẸN BÊTA TRÊN TIẾN TRIỂN CỦA XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH VÀNH

Siêu âm trong lòng mạch cho phép đo một cách khá chính xác kích thước của mảng xơ vữa trong thành động mạch vành, do đó phương pháp này được nhiều nhà nghiên cứu dùng để đánh giá ảnh hưởng của các thuốc khác nhau trên sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành. Cho đến nay đã có 4 nghiên cứu lớn dùng siêu âm trong lòng mạch nhằm mục đích này là REVERSAL (Reversal of Atheros
clerosis with Aggressive Lipid Lowering), CAMELOT IVUS (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis Intravascular Ultrasound), ACTIVATE (Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation) và ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden).

REVERSAL là một thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả của statin liều vừa phải (pravastatin 40 mg/ngày) và statin liều cao (atorvastatin 80 mg/ngày) 6, CAMELOT IVUS là một thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả của thuốc chẹn canxi amlodipine và thuốc ức chế men chuyển enalapril 7, ACTIVATE là một thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế acyl-CoA-cholesterol acyltransferase pactimibe (so với placebo) 8 và ASTEROID là một nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả của rosuvastatin liều cao (40 mg/ngày) 9. Trong cả 4 nghiên cứu này thể tích mảng xơ vữa trong động mạch vành được đo bằng cùng một phương pháp.

Một nhóm nhà nghiên cứu ở Cleveland Clinic (Ohio, Hoa Kỳ) đứng đầu là Sipahi và Nissen đã gộp số liệu của 4 nghiên cứu này để đánh giá ảnh hưởng của thuốc chẹn bêta trên tiến triển của xơ vữa động mạch vành 10. Các tác giả so sánh thay đổi thể tích mảng xơ vữa trong động mạch vành của những bệnh nhân có dùng và không dùng thuốc chẹn bêta tham gia vào 4 nghiên cứu này. Để loại trừ ảnh hưởng của các yếu tố gây nhiễu, các tác giả đã dùng phân tích đa biến để hiệu chỉnh theo các khác biệt giữa 2 nhóm có dùng và không dùng thuốc chẹn bêta về : tuổi, giới, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể, tiền sử (tăng huyết áp, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim, đái tháo đường), các thông số huyết động (huyết áp và tần số tim ban đầu) và thuốc dùng kèm (aspirin, ức chế men chuyển, chẹn canxi, nitrate).

Tổng cộng có 1515 bệnh nhân tham gia vào 4 nghiên cứu, gồm 1154 người có dùng thuốc chẹn bêta và 361 người không dùng thuốc chẹn bêta. Thuốc chẹn bêta được dùng nhiều nhất là metoprolol (46,2% trong REVERSAL, 50,2% trong CAMELOT IVUS, 53,4% trong ACTIVATE và 41,1% trong ASTEROID), kế đến là atenolol (25,2% trong REVERSAL, 31,9% trong CAMELOT IVUS, 18,5% trong ACTIVATE và 26,7% trong ASTEROID).

Kết quả phân tích gộp cho thấy ở những bệnh nhân có dùng thuốc chẹn bêta thể tích mảng xơ vữa giảm có ý nghĩa (-2,4 ± 0,5 mm3/năm; p < 0,001), còn ở những bệnh nhân không dùng thuốc chẹn bêta thể tích mảng xơ vữa không thay đổi theo thời gian (-0,4 ± 0,8 mm3/năm; p = 0,86).

Sự thay đổi thể tích mảng xơ vữa tùy thuộc vào cả 2 yếu tố là mức LDL đạt được trong quá trình nghiên cứu và bệnh nhân có dùng thuốc chẹn bêta hay không. Ở những bệnh nhân có mức LDL thấp hơn trị số trung vị thể tích mảng xơ vữa giảm, trong khi ở những bệnh nhân có mức LDL cao hơn trị số trung vị thể tích mảng xơ vữa không đổi hoặc tăng. Trong nhóm có LDL cao hơn trị số trung vị, thể tích mảng xơ vữa của những người có dùng thuốc chẹn bêta tăng ít hơn so với những người không dùng thuốc chẹn bêta. Trong nhóm có LDL thấp hơn trị số trung vị, thể tích mảng xơ vữa của những người có dùng thuốc chẹn bêta giảm nhiều hơn so với những người không dùng thuốc chẹn bêta (hình 4). Kết quả phân tích gộp này chứng tỏ liệu pháp hạ LDL và liệu pháp chẹn bêta có tác dụng hiệp đồng gây thoái triển mảng xơ vữa trong động mạch vành.

Hình 4 : Thay đổi thể tích mảng xơ vữa trong động mạch vành (mm³/năm) tùy theo mức LDL đạt được và việc dùng hay không dùng thuốc chẹn bêta.

CƠ CHẾ CHỐNG XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CỦA THUỐC CHẸN BÊTA VÀ Ý NGHĨA THỰC HÀNH

Có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn bêta. Theo Kaplan và Manuck, thuốc chẹn bêta giảm tần số tim và vận tốc dòng máu dẫn đến giảm độ xoáy của dòng máu và giảm stress trên thành mạch nên làm chậm sự tiến triển của xơ vữa động mạch 11. Một cơ chế nữa được nhiều tác giả nhắc đến là thuốc chẹn bêta gây giảm ái lực của cholesterol LDL với proteoglycan thành mạch, đồng thời hạn chế sự tăng tính thấm với các lipoprotein của lớp nội mô thành mạch do catecholamine gây ra 12,13. Ngoài ra, trong y văn cũng đề cập đến một số cơ chế tác dụng khác của thuốc chẹn bêta: hạn chế sự tổn thương lớp nội mô, tăng tổng hợp prostacyclin và ức chế tích tụ tiểu cầu 14,15.

Các nghiên cứu về tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn bêta được nêu trên có ý nghĩa quan trọng về mặt thực hành. Lợi ích của thuốc chẹn bêta dùng sau nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực không ổn định được chứng minh bởi các nghiên cứu trong thập niên 1980. Từ đó đến nay hơn 20 năm đã trôi qua. Trong khoảng thời gian này điều trị bệnh mạch vành đã có nhiều thay đổi : Tái thông mạch vành (bằng can thiệp qua da hoặc thuốc tiêu huyết khối) trong nhồi máu cơ tim cấp đã trở nên phổ biến, nhiều chế độ kháng đông/kháng tiểu cầu hữu hiệu đã được xác lập và phòng ngừa thứ phát sau nhồi máu cơ tim với thuốc nhóm statin và ức chế men chuyển đã trở thành thường qui. Nhiều người tỏ ra nghi ngờ giá trị của những chứng cứ được cung cấp bởi các nghiên cứu từ thập niên 1980 10. Trong bối cảnh như vậy, kết quả của các nghiên cứu về tác dụng chống xơ vữa động mạch của thuốc chẹn bêta được nêu trên đã bổ sung chứng cứ mới, cập nhật về lợi ích của nhóm thuốc này trong điều trị bệnh mạch vành.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Norwegian Multicentre Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 801-807.

2)    Beta-Blocker Heart Attack Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982; 247: 1707-1714.

3)    Olsson G, Rehnqvist N, Sjogren A, et al. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 1428-1437.

4)    Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness. Main results from the b-blocker cholesterol-lowering asymptomatic plaque study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-1726.

5)    Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J, et al. Effect of controlled-release/extended release metoprolol on caroti
d intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia. A 3-year randomized study. Stroke 2002; 33: 572-577.

6)    Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1071-1080.

7)    Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomised controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-2225.

8)    Nissen SE, Tuzcu EM, Brewer HB, et al. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 1253-1263.

9)    Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295: 1556-1565.

10)  Sipahi I, Tuzcu M, Wolski KE, et al. b-blockers and progression of coronary atherosclerosis: Pooled analysis of 4 intravascular ultrasonography trials. Ann Intern Med 2007; 147: 10-18.

11)  Kaplan JR, Manuck SB. Antiatherogenic effects of beta-adrenergic blocking agents: theoretical, experimental, and epidemiologic considerations. Am Heart J 1994; 128: 1316-1328.

12)  Linden T, Camejo G, Wiklund O, et al. Effect of short-term beta-blockade on serum lipid levels and on the interaction of LDL with human arterial proteoglycans. J Clin Pharmacol 1990; 30 (suppl): S124-S131.

13)  Camejo G, Hurt E, Thubrikar M, Bondjers G. Modification of low density lipoprotein association with the arterial intima. A possible environment for the atherogenic action of beta-blockers. Circulation 1991; 84: VI17-22.

14)  Pettersson K, Hansson G, Bjorkman JA, Ablad B. Prostacyclin synthesis in relation to sympathoadrenal activation: effect of beta-blockade. Circulation 1991; 84 (suppl): VI38-VI43.

Pettersson K, Bjork H. Inhibition of platelet accumulation by b1-adrenoceptor blockade in the thoracic aorta of rabbits subjected to experimental sympathetic activation. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 505-511.