Người dịch: ThS.BS. LÊ VÕ KIÊN
Khoa Q3A Viện tim mạch Quốc gia.
ỨC CHẾ MEN CHUYỂN DẠNG ANGIOTENSIN VÀ CHỨC NĂNG NỘI MẠC
Cơ sở sinh lý để sử dụng chất ức chế men chuyển trong rối loạn chức năng nội mạc
Cải thiện chức năng nội mạc là một mục tiêu vô cùng quan trọng trong điều trị vì rối loạn chức năng nội mạc là căn nguyên gây xơ vữa động mạch và dẫn đến biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. Do đó, đối với các thuốc hạ áp, ngoài khả năng làm giảm huyết áp, lý tưởng ra, các thuốc này nên có thêm tác dụng chuyên biệt bảo vệ chức năng nội mạc mạch máu. Bài viết này không có mục đích mô tả chi tiết tính đa tác dụng của các thuốc hạ huyết áp mà chỉ muốn điểm qua vài nét về vai trò của các thuốc hạ huyết áp trong rối loạn chức năng nội mạc. Thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta có rất ít bằng chứng về khả năng cải thiện chức năng nội mạc ở bệnh nhân tăng huyết áp hoặc bệnh động mạch vành. Thuốc chẹn kênh canxi có bằng chứng về tác dụng phục hồi khả năng giãn mạch phụ thuộc nội mạc, chủ yếu ở vi tuần hoàn nhờ vào cải thiện sinh khả dụng của NO [30, 31].
Thuốc ức chế hệ renin-angiotensin là thuốc được kỳ vọng có tác dụng lớn nhất trên rối loạn chức năng nội mạc. Cả thuốc ƯCMC và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ƯCTT) đều ngăn cản hoạt động của angiotensin II, trong đó ƯCMC ngăn cản hình thành angiotensin II, còn ƯCTT thì ngăn chặn angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 ở thành mạch và ở các mô khác ví dụ như tim. Bằng cách tác động lên men chuyển dạng angiotensin, các chất ƯCMC không chỉ làm tăng tính khả dụng sinh học của NO nhờ vào việc ngăn cản chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II, mà còn tăng khả dụng và ngăn chặn giáng hóa bradykinin (xem hình 3). Thuốc ƯCTT không có tác dụng ức chế men chuyển dạng angiotensin và do đó không làm tăng nồng độ bradykinin thông qua con đường này. Ở khía cạnh này, cần ghi nhớ rằng thuốc ƯCMC, chứ không phải ƯCTT, mới có tác dụng giảm tử vong tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân khi so sánh với giả dược ở nhiều dạng bệnh nhân tăng huyết áp [32 – 34]. Hơn nữa, một số lượng lớn các nghiên cứu chứng minh rõ lợi ích của thuốc ức chế men chuyển trong giảm tử vong tim mạch đã được tiến hành với perindopril.
Bằng chứng bảo vệ cơ quan đích
Chức năng nội mạc
Khả năng cải thiện chức năng nội mạc của ƯCMC lần đầu tiên được đề cập tới trong một số nghiên cứu thực nghiệm. Các nghiên cứu này cho thấy hệ renin-angiotensin, đặc biệt là angiotensin II đóng vai trò chính trong ức chế sản xuất và hoạt động của NO, chủ yếu nhờ kích thích tổng hợp ROS [35]. Tuy nhiên, vai trò của angiotensin II không phải là lý giải duy nhất cho hiệu quả ƯCMC trên rối loạn chức năng nội mạc, do các nghiên cứu trong y văn còn cho thấy ƯCMC có hiệu quả vượt trội so với ƯCTT. Như đã đề cập ở trên, bradykinin cũng có vai trò quan trọng đối với lớp nội mạc mạch máu. Vai trò của ƯCMC trong việc làm tăng nồng độ bradykinin trong mô bằng cách ngăn chặn sự giáng hóa bradykinin là một cơ chế quan trọng trong bảo vệ mạch máu, đặc biệt trong bối cảnh có yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc bệnh động mạch vành. Khi có mặt của những yếu tố nguy cơ này, sự xuất hiện quá mức một cách trường diễn của enzyme chuyển dạng angtiotensin trong mô sẽ là mất cân bằng tỷ lệ angiotensin II/bradykinin, làm gia tăng nồng độ angiotensin II và làm giảm nồng độ bradykinin trong mô, hệ quả là rối loạn chức năng nội mạc.
Vai trò của con đường bradykinin trong phản ứng nội mạc với ức chế men chuyển dạng angiotensin đã được nghiên cứu đầy đủ. Ví dụ như nghiên cứu dưới nhóm PERTINENT (PERindopril Thrombosis INflammation ENdothelial dysfunction and neurohormonal activation Trial) nằm trong nghiên cứu lớn EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable CAD), bao gồm 1200 bệnh nhân có bệnh động mạch vành ổn định. Người ta chiết xuất tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn (HUVECs) ủ trong huyết thanh lấy từ các bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA ở thời điểm bắt đầu và thời điểm 1 năm sau khi điều trị bằng giả dược hoặc bằng perindopril 10 mg (36). Kết quả cho thấy perindopril làm tăng hoạt động của protein eNOS tới 27% (p < 0,05). Hơn nữa, sự thay đổi này tương quan rất chặt chẽ với mức độ tăng của bradykinin huyết tương (p < 0,05) – ngang với nồng độ sinh lý bình thường của người tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu PERTINENT cho thấy perindopril cải thiện rối loạn chức năng nội mạc bằng cách tăng nồng độ bradykinin và giảm nồng độ angiotensin II, nhờ đó phục hồi sự cân bằng giữa angiotensin II và bradykinin.
Các chất ƯCMC khác nhau có sự khác biệt rõ rệt khi tác động lên cán cân angiotensin II/bradykinin. Các enzyme chuyển dạng angiotensin có hai cơ chế tác động riêng rẽ, một là chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin, hai là bất hoạt bradykinin. Các chất ƯCMC có thiên hướng tác động tới bradykinin hơn là với angiotensin I. Do đó, ƯCMC có vai trò chủ yếu ức chế sự thoái giáng bradykinin hơn là ức chế tổng hợp angiotensin II [37]. Trong nhóm thuốc ƯCMC, perindopril có tính chọn lọc cao nhất trên các thụ thể gắn với bradykinin khi so với enalapril, perindopril, quinapril, ramipril và trandolapril [37]. Với một loạt các đặc tính như ái mỡ, ái lực với mô cao, tỷ lệ chọn lọc bradykinin/angiotensin I cao, perindopril có sự ức chế toàn diện và kéo dài đối với sự giáng hóa bradykinin và do đó có thể có tác động sinh lý mạnh mẽ hơn các chất ƯCMC khác [38]. Trong một nghiên cứu đối đầu giữa ramipril, quinapril, trandolapril và enalapril, người ta thấy perindopril có tác dụng giảm thiểu tốt nhất tình trạng chết tế bào nội mạc theo chương trình do lipopolysaccharide [38]. Các kết quả này đồng nhất với các dữ liệu từ nghiên cứu PERTINENT. Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ chết tế bào HUVECs theo chương trình giảm 31% ở những bệnh nhân được điều trị perindopril [36]. Chết tế bào theo chương trình là một chỉ dấu của tình trạng chết tế bào nội mạc mạch máu, trong khi đó, sự có mặt của các tế bào progenitor nội mạc trong vòng tuần hoàn (circulating endothelial progenitor cells – CEPC) là chỉ dấu quan trọng của quá trình tái tạo tế bào nội mạc [39]. Vì vậy, để ngăn chặn một cách toàn diện tình trạng rối loạn chức năng nội mạc, ta cần điều trị tối ưu bằng cách không chỉ ức chế quá trình viêm và quá trình chết tế bào theo chương trình, mà ta còn cần kích thích sự sản sinh tế bào CEPC. Trong các nghiên cứu thực nghiệm, perindopril cho thấy có khả năng gia tăng số lượng tế bào CEPC ở những con chuột bị tăng huyết áp tự nhiên kèm theo thiếu máu ở chi sau, trong khi đó, losartan không hề làm tăng số lượng tế bào CEPC [40, 41].
Hình 3. Cơ chế tác dụng của ức chế men chuyển trong cân bằng nội mô.
Độ cứng thành động mạch
Độ cứng thành động mạch của các động mạch lớn là chỉ số dự báo tình trạng tổn thương các cơ quan đích mà chưa có biểu hiện lâm sàng. Bên cạnh số đo huyết áp, nó cũng là một chỉ số dự báo độc lập của tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch trong tương lai [42]. Perindopril đã cho thấy tác dụng giảm độ cứng thành động mạch độc lập với số đo huyết áp. Điều này gợi ý rằng, perindopril có thể đảo ngược được tình trạng tái cấu trúc thành động mạch. Trong nghiên cứu DAPHNET (Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness) được tiến hành trên 57 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường, người ta thấy việc tăng liều perindopril từ 4 mg lên 8 mg có tác dụng làm mức độ giãn nở động mạch cảnh tăng rõ rệt, trong khi đó, đường kính trong của động mạch cảnh và tính đàn hồi theo mô đun Young (Young’s modulus) giảm rõ rệt [43]. Các phân tích hồi quy của nghiên cứu này kết luận rằng các thông số về độ cứng của thành động mạch cảnh có mối liên quan rõ rệt với mức liều perindopril và hoàn toàn độc lập với số đo huyết áp 24 giờ.
Quá trình cứng của các thành mạch máu lớn theo tuổi hoặc bệnh lý đều dẫn tới sự gia tăng huyết áp trung tâm của động mạch chủ. Trong nghiên cứu CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation), là một nghiên cứu dưới nhóm của nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Blood Pressure Lowering Arm), phối hợp perindopril và amlodipine cho thấy sự vượt trội hơn kiểu phối hợp giữa atenolol và bendroflumethiazide trong giảm huyết áp trung tâm và giảm áp lực mạch đập, cho dù huyết áp cánh tay ở 2 nhóm có mức hạ tương đương [44]. Điều này có thể lý giải vì sao kết cục tim mạch tốt hơn ở nhánh perindopril/amlodipine của nghiên cứu.
Xơ vữa động mạch
Tác dụng cải thiện cấu trúc và chức năng mạch máu của Perindopril giúp phòng ngừa tình trạng xơ vữa động mạch. Điều này được thể hiện trong nghiên cứu PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by IntraVascular ultrasound Evaluation) [45] – một nghiên cứu dưới nhóm của nghiên cứu EUROPA, đánh giá tác động của perindopril lên tiến triểu của xơ vữa động mạch vành thông qua chụp mạch vành và siêu âm trong lòng mạch. Mặc dù nhóm sử dụng perindopril lẫn giả dược đều không có bằng chứng của tiến triển bệnh động mạch vành [46], nhưng phân tích hậu kiểm trên dữ liệu của 118 bệnh nhân cho thấy tác động của perindopril lên sự tiến triển/thoái triển mảng xơ vữa mạch vành phụ thuộc vào mức độ calci hóa [45]. Các mảng xơ vữa có mức vôi hóa bằng không hoặc rất thấp (0 – 25%) thoái triển ở nhóm sử dụng perindopril nhưng không thay đổi ở nhóm giả dược (-0,33 ± 1,74 so với -0.03 ± 1,66; p = 0,04). Các mảng xơ vữa có mức vôi hóa vừa (25 – 50%) không thay đổi. Các mảng xơ vữa có mức vôi hóa nhiều (50-100%) vẫn tiến triển tương tự. Kết luận quan trọng của nghiên cứu là các mảng xơ vữa không vôi hóa có thể thoái triển khi sử dụng perindoril. Nghiên cứu PERSPECTIVE cung cấp bằng chứng duy nhất trên cơ thể sống (in vivo) cho thấy ức chế men chuyển có thể phòng ngừa tiến triển xơ vữa động mạch vành.
Tái cấu trúc tâm thất
Tái cấu trúc thất trái biểu hiện bởi tăng thể tích thất trái, dẫn tới tăng sức căng thành tâm thất và thay đổi chức năng co bóp cơ tim. Đây là tiền đề của nhiều biến cố tim mạch, đặc biệt là suy tim, đồng thời là một yếu tố dự báo tử vong quan trọng. Nghiên cứu PREMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) cho thấy người cao tuổi sau nhồi máu cơ tim có phân số tống máu thất trái (LVEF) bảo tồn có thể gặp tái cấu trúc thất trái tiến triển, và tình trạng này có thể được dự phòng bằng perindopril 8mg/ngày. Tái cấu trúc thất trái gặp trên 27,7% bệnh nhân dùng perindopril so với 51,2% bệnh nhân dùng giả dược (p < 0,001).
TÁC DỤNG BẢO VỆ TIM CỦA PERINDOPRIL GIÚP CẢI THIỆN CÁC KẾT CỤC TIM MẠCH
Nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho thấy các chất ƯCMC, đặc biệt là perindopril, có tác dụng bảo vệ tim mạch, bên cạnh tác dụng hạ huyết áp. Do đó, nó có lợi cho bệnh nhân ở mọi giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch. Các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu tác động của perindopril lên tử suất và bệnh suất cho thấy hiệu quả của thuốc trên một phạm vi lớn bệnh nhân có nguy cơ tim mạch, từ những bệnh nhân tăng huyết áp không triệu chứng cho tới những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch cụ thể (xem hình 4).
Tăng huyết áp
Thử nghiệm ASCOT đã làm rõ vai trò của ƯCMC trong giảm thiểu biến cố tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp đơn thuần mà chưa mắc bệnh lý tim mạch nào khác. Ở nhóm dùng thuốc hạ huyết áp của thử nghiệm, 19257 bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch trung bình được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị amlodipine 5-10mg (cộng thêm perindopril 4-8mg nếu cần) hoặc thuốc chẹn beta antenolol và cộng thêm lợi tiểu nếu cần [48]. Sau thời gian trung vị 5,5 năm, thử nghiệm ASCOT phải kết thúc sớm do nhóm sử dụng amlodipine/perindopril có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm tới 11% (p = 0,247) so với nhóm sử dụng chẹn beta/lợi tiểu. Huyết áp trung bình ở nhóm amlodipine/perindopril cũng thấp hơn 2,7/1,9mmHg so với nhóm sử dụng chẹn beta/lợi tiểu. Tuy nhiên, khác biệc về huyết áp này không phải lý do duy nhất dẫn tới khác biệt về kết cục giữa hai nhóm. Nghiên cứu CAFÉ (n = 2199) là một nghiên cứu dưới nhóm của ASCOT được dự kiến ngay từ đầu để đánh giá hiệu quả của hai phác đồ điều trị lên huyết áp trung tâm động mạch chủ [44]. Mặc dù huyết áp đo ở động mạch cánh tay, huyết áp trung tâm động mạch chủ lẫn áp lực mạch đập trung tâm của động mạch chủ ở nhóm amlodpine/perindopril thấp hơn đáng kể so với nhóm chẹn beta/lợi tiểu (lần lượt là 24,3 và 23,0 mmHg, p < 0,0001). Bên cạnh đó, áp lực mạch đập trung tâm của động mạch chủ có tương quan chặt chẽ với tăng nguy cơ các biến cố hoặc thủ thuật tim mạch và suy giảm chức năng thận. Các kết quả này gợi ý rằng liệu pháp điều trị kết hợp amlodipine và perindopril làm hạ huyết áp động mạch chủ trung tâm, cắt đứt chuỗi tiến triển về sinh lý bệnh, từ đó ngăn ngừa sự tiến triển chuỗi bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Nghiên cứu ASCOT Legacy theo dõi các bệnh nhân trong nghiên cứu ASCOT tại Anh với thời gian trung vị 16 năm đã chứng minh hiệu quả lâu dài của liệu pháp điều trị tăng huyết áp bằng amlodipine/perindopril lên tỷ lệ tử vong [49]. Ở 3975 bệnh nhân dùng thuốc hạ huyết áp tại Anh, các bệnh nhân sử dụng amlodipine/perindopril có tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch thấp hơn so với nhóm sử dụng atenolol/lợi tiểu (HR hiệu chỉnh 0,79; 0,67-0,93; p = 0,0046).
Hình 4. Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến lợi ích của Perindopril với các biến cố tim mạch.
Đái tháo đường type 2
Ở bệnh nhân đái tháo đường, nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation) trên nhóm 11.140 bệnh nhân đánh giá lợi ích lâm sàng của việc hạ huyết áp nền bằng dạng thuốc phối hợp liều cố định perindopril và indapamide bên cạnh phác đồ điều trị thường quy [41, 50]. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,3 năm, điều trị dạng phối hợp liều cố định perindopril/indapamide làm giảm 9% so với giả dược về tỉ lệ mắc biến cố cộng gộp tim mạch chính liên quan đến mạch máu lớn (đột quỵ không tử vong, NMCT không tử vong và tử vong do tim mạch) và biến cố liên quan đến vi mạch (bệnh thận mới mắc hoặc nặng lên, bệnh lý võng mạc) (p < 0,05). Tỉ lệ tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân cũng giảm lần lượt 18% và 14% (p < 0,05). Các tác dụng có lợi khi dùng phối hợp liều cố định perindopril và indapamide trên các tiêu chí chính tương tự ở bệnh nhân có và không có tăng huyết áp trong nghiên cứu ADVANCE [50].
Bệnh lý mạch vành
Bệnh động mạch vành (ĐMV) là hậu quả của rối loạn chức năng nội mạc và xơ vữa động mạch. Thử nghiệm EUROPA cung cấp bằng chứng rõ ràng về hiệu quả của perindopril trong dự phòng thứ phát ở những bệnh nhân có bệnh ĐMV ổn định. Các bệnh nhân từng được chẩn đoán bệnh nhưng không bị tăng huyết áp hoặc suy tim không kiểm soát được (n = 12.218) được chia ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng perindopril hoặc giả dược ngoài các điều trị dự phòng thường quy khác (thuốc chẹn beta, thuốc hạ lipid máu và thuốc chống ngưng tập tiểu cầu). Trong thời gian theo dõi trung bình 4,2 năm, ghi nhận sự giảm đáng kể 20% về biến cố chính (tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong hoặc ngừng tim được cứu sống) nghiêng về phía perindopril (p < 0.001) [51 , 52]. Như mô tả trước đó, thử nghiệm EUROPA đánh giá tác dụng phục hồi chức năng nội mạc của perindopril. Trong nghiên cứu dưới nhóm PERTINENT của thử nghiệm EUROPA, perindopril cho thấy làm giảm 31% tỉ lệ chết theo chương trình của tế bào nội mạc (p < 0,05) [36, 38]. Kết quả này ít nhất phần nào đó đóng góp vào kết quả chung của nghiên cứu chính EUROPA.
Đột quỵ
Nghiên cứu PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) là nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên đánh giá vai trò của thuốc ƯCMC trong dự phòng đột quỵ thứ phát ở bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Có 6105 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị (perindopril 4 mg/ngày, phối hợp indapamide tùy chỉ định của bác sĩ) hoặc nhóm giả dược. Nghiên cứu này không đặt ra tiêu chí tuyển bệnh dựa trên huyết áp. Các đối tượng có tăng huyết áp không kiểm soát được có thể sử dụng thêm các thuốc điều trị tăng huyết áp khác ngoài một loại ƯCMC. Sau thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm, nguy cơ đột quỵ giảm 28% ở nhóm điều trị bằng perindopril so với giả dược (p = 0,0001). Perindopril cũng giúp giảm 27% các biến cố tim mạch chính (NMCT không tử vong hoặc tử vong do bệnh lý tim mạch) và giảm 38% NMCT không tử vong [53, 54].
Nhồi máu cơ tim
Thử nghiệm PREAMI được thiết kế để đánh giá giả thuyết: dùng thuốc ƯCMC ở bệnh nhân lớn tuổi có NCMT cấp và LVEF bảo tồn sẽ làm giảm tình trạng tái cấu trúc thất trái, giảm nguy cơ xuất hiện suy tim và tử vong [47]. 1252 bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có LVEF ³ 40% và NMCT cấp gần đây được chọn ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng perindopril 8 mg/ngày hoặc nhóm giả dược trong 12 tháng. Tái cấu trúc thất trái được ghi nhận trên 126 (28%) bệnh nhân trong nhóm dùng perindopril và 226 (51%) bệnh nhân trong nhóm giả dược. Vào giai đoạn cuối nghiên cứu, đánh giá biến cố chính bao gồm tử vong, nhập viện vì suy tim và tái cấu trúc thất trái cho thấy có sự giảm nguy cơ tương đối 38% nghiêng về phía perindopril (P < 0,001) [47].
Suy tim
Suy tim là một trong những giai đoạn cuối trong chuỗi tiến triển bệnh lý tim mạch. Tuy nhiên, việc điều trị tốt suy tim vẫn có thể cải thiện tiên lượng. Thử nghiệm PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) thiết kế để đánh giá thêm về tác dụng của thuốc ức chế men chuyển trong điều trị suy tim tâm trương. Thử nghiệm bao gồm 870 bệnh nhân trên 70 tuổi, được chẩn đoán mắc suy tim tâm trương và LVEF bảo tồn được điều trị perindopril 2 mg/ngày hoặc giả dược trên cơ sở các điều trị thường quy khác [55]. Sau 1 năm, tỷ lệ biến cố thấp hơn dự kiến, làm giảm giá trị thống kê của nghiên cứu, nhưng perindopril vẫn cho thấy xu hướng làm giảm biến cố chính rõ rệt với mức giảm nguy cơ tương đối 31% (tử vong do mọi nguyên nhân, nhập viện liên quan đến suy tim không dự đoán trước, trong thời gian theo dõi tối thiểu 1 năm) (p = 0,055).
ỨNG DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Rối loạn chức năng nội mạc được đặc trưng bởi sự thay đổi cân bằng chức năng nội mạc theo hướng làm giảm sự giãn mạch, thúc đẩy trạng thái tăng viêm và tăng đông máu. Tình trạng này được thấy ở những giai đoạn sớm nhất trong chuỗi bệnh lý tim mạch và tích lũy dần dần, dẫn đến tổn thương mạch máu tiến triển do rối loạn chức năng nội mạc. Vì vậy, một ưu tiên quan trọng trong dự phòng bệnh lý tim mạch là sửa chữa hoặc làm giảm thiểu tác động của rối loạn chức năng lớp nội mạc mạch máu lên chuỗi bệnh lý tim mạch. Điều này liên quan đến việc làm thế nào để làm giảm hoặc loại bỏ các yếu tố nguy cơ có tác dụng kích hoạt rối loạn chức năng nội mạc cũng như cố gắng khôi phục lại sự cân bằng nội môi mạch máu.
Một số loại thuốc tim mạch có tác dụng đa nhiệm có thể cải thiện chức năng nội mạc, độc lập với chỉ định chính của thuốc. Ví dụ, người ta biết rằng statin có tác dụng mang lại lợi ích tim mạch độc lập với việc giảm cholesterol, đó là làm giảm quá trình viêm và hình thành huyết khối, làm ổn định mảng xơ vữa động mạch. Trong các thuốc điều trị tăng huyết áp, các thuốc ƯCMC cho thấy tác dụng mạnh nhất lên tình trạng rối loạn chức năng nội mạc. Ngoài tác dụng hạ huyết áp – một yếu tố nguy cơ gây ra rối loạn chức năng nội mạc, các chất ƯCMC còn có thể tăng nồng độ NO bằng cách ức chế sản xuất angiotensin II và đặc biệt là ức chế thoái giáng bradykinin. Trong các thuốc ƯCMC, perindopril có tính chọn lọc lớn nhất với vị trí gắn bradykinin. Nó cũng có tính tan trong lipid cao, giúp tăng khả năng thấm vào mô, và thời gian bán hủy dài giúp cho tác dụng ức chế men chuyển duy trì rất hằng định trong suốt chu kỳ 24 giờ chỉ bằng một liều dùng trong ngày. Các đặc tính này giúp giải thích, ít nhất phần nào đó, cho sự vượt trội của perindopril so với các thuốc ƯCMC khác trong dự phòng và điều trị tất cả các giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch, bắt đầu từ tăng huyết áp cho đến các giai đoạn muộn nhất.
Các khuyến cáo cập nhật của Châu Âu gần đây về điều trị tăng huyết áp động mạch nhấn mạnh rằng điều trị khởi đầu nên bao gồm hai loại thuốc phối hợp, thường là thuốc ƯCMC hoặc ƯCTT phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi hoặc thuốc lợi tiểu loại thiazide, tốt nhất là phối hợp trong một viên thuốc. Khuyến nghị này dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có giá trị cao hoặc các phân tích gộp lớn [56]. Chiến lược này được thực hiện để đảm bảo đạt được mức huyết áp mục tiêu nhanh hơn và nâng cao tỷ lệ tuân thủ điều trị ở một số lượng lớn bệnh nhân. Các nghiên cứu đã chứng minh rõ rằng với bất kể loại thuốc điều trị hạ huyết áp nào, việc thêm 1 thuốc nhóm khác vào 1 thuốc đang điều trị sẽ mang lại hiệu quả kiểm soát huyết áp tốt hơn nhiều việc tăng gấp đôi liều một loại thuốc [57]. Người ta cũng biết rằng việc kết hợp thuốc với các cơ chế tác dụng bổ sung nhau có thể giảm thiểu các tác dụng không mong muốn và cải thiện tốt hơn khả năng dung nạp so với việc sử dụng liều cao một loại thuốc. Với mục tiêu giảm tác động có hại của rối loạn chức năng nội mạc song hành với làm giảm huyết áp, việc bắt đầu sử dụng sớm các thuốc như thuốc ƯCMC và thuốc chẹn kênh canxi có thể giúp ngăn ngừa và làm chậm lại sự tiến triển của rối loạn chức năng nội mạc, từ đó giảm tiến triển thành bệnh lý tim mạch thật sự trên lâm sàng ở tất cả các giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch.
KẾT LUẬN
Sự tham gia của rối loạn chức năng nội mạc trong tất cả các giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch biến nó trở thành một mục tiêu quan trọng trong điều trị. NO là một chất quan trọng cho hoạt động chức năng nội mạc. Tác động ức chế hình thành angiotensin II và giảm thoái giáng bradykinin của các thuốc ƯCMC có tác động trực tiếp và gián tiếp lên quá trình sản xuất NO. Trong số các thuốc ức chế men chuyển, perindopril cho thấy có tác dụng lớn nhất lên bradykinin và đã chứng minh được tác động của nó trên độ cứng thành mạch và tiến triển xơ vữa động mạch – là các dấu hiệu của rối loạn chức năng nội mạc. Bằng chứng từ nhiều thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên có đối chứng đã ủng hộ điều trị tăng huyết áp bằng liệu pháp sử dụng perindopril, giúp làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau trong suốt chuỗi bệnh lý tim mạch.
