Rối loạn chức năng tim và suy tim do hóa trị liệu

I. TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

                 Bệnh nhân: TVK, sinh năm: 1998, nam giới, địa chỉ Bình Phước.

Tháng 3 -2017 bệnh nhân phát hiện Sarcome xương đùi phải và phẫu thuật đoạn chi đến khớp háng.

                 Bệnh nhân sau đó được hóa trị với 6 liệu đồ: Doxorubicin 50 mg, Cisplatin 10 mg, Methylprednisolon 125 mg, Palonosetron 0.25 mg.

Bs Nguyễn Vũ Thi

Bs Phạm Phong Luân

Ths. Bs Lê Hồng Tuấn

Khoa Tim Mạch – Bệnh Viện Quận 2

                Tháng 3-2018 bệnh nhân chuyển đến Khoa Tim Mạch – Bệnh viện Quận 2 với biểu hiện lâm sàng suy tim cấp: HA= 70/50 mmHg, Mạch= 112 l/phút, gan lớn 4-5 cm dưới bờ sườn phải, tĩnh mạch cổ nổi, phù chi dưới, Gallop T3 (+), âm thổi tâm thu 4/4 lan ra nách, rung miu (-).

♦  ECG: Nhịp nhanh xoang, không biến đổi ST-T.

♦  Siêu âm tim LVEF= 25%, LVDd=70 mm, PAPs=45 mmHg, hở van 2 lá type I, giãn 4 buồng tim, giảm động toàn bộ các thành tim.

♦  Xét nghiệm: Troponin I (-), NT-BNP= 15.200 ng/ml.

              Bệnh nhân được chẩn đoán: Suy tim cấp/ Bệnh cơ tim do hóa trị /  Sarcome xương đùi phải đã phẫu.

►  Điều trị phòng hồi sức tim mạch

–          Dobutamin liều thấp truy tĩnh mạch liên tục, Furosemide tĩnh mạch, Nitroglycerin truyền tĩnh mạch.

–          Điều trị tiếp theo với Enalaptril, Spironolactone. Giảm dần liều Dobutamin.

–          Sau 1 tuần triệu chứng lâm sàng cải thiện, bệnh nhân tự ăn uống và sinh hoạt tại giường.

►  Điều trị tại phòng hậu hồi sức tim mạch.

–          Digoxin đường uống

–          Hiệu chỉnh tăng liểu Enalapril, tiếp tục Furosemide, Spironolactone, Nitrat đường uống.

–          Bệnh nhân xuất viện sau 2 tuần điều trị tại bệnh viện và tái khám mỗi 2 tuần/lần.

–          Bệnh nhân cải thiện triệu chứng suy tim sau 8 tuần điều trị với Carvedilol, Enalapril, Spironolacton, Furosemide liều thấp, Nitrat.

II. DẪN NHẬP

              Cùng với sự tiến bộ của liệu pháp điều trị mới, nhiều loại bệnh ung thư có thể điều trị khỏi và người bệnh ung thư cải thiện thời gian sống còn. Dù vậy, liệu pháp trị liệu ung thư cũng gây ra nhiều tác dụng bất lợi cho bệnh nhân, mà một trong những bất lợi đó là bệnh tim do hóa trị.      Thuật ngữ rối loạn chức năng tim do hóa trị (cardiac dysfunction related chemotherapy) được chấp nhận vào những năm 1960 và được phổ biến rộng rãi khi những bệnh nhân ung thư dùng Daunomycin – thuộc nhóm Anthracycline, có triệu chứng suy tim sau khi dùng nhóm thuốc này điều trị bệnh. [6]

            Hiện có nhiều khái niệm rối loạn chức năng tim do hóa trị liệu, do vậy sự chuẩn hóa trong tiêu chẩn đoán, lượng giá và điều trị là rất cần thiết. Viện ung thư quốc gia Hoa kỳ đã đề nghị chia rối loạn chức năng thất trái và suy tim do hóa trị  làm 5 mức[31]:

–          Mức 1: Không có biểu hiệu lâm sàng, chỉ biến đổi dấu ấn sinh học hoặc hình ảnh học.

–          Mức 2,3: Biểu hiện triệu chứng lâm sàng suy tim với mức nhẹ hoặc trung bình.

–          Mức 4: Biểu hiện triệu chứng lâm sàng nặng nề, đe dọa tính mạng hoặc cần sự hổ trợ huyết động.

–          Mức 5: Tử vong.

III. ĐỊNH NGHĨA

            Theo FDA, định nghĩa nhiễm độc tim do nhóm Anthracycline khi phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm > 20% so với mức cơ bản, nếu trước đó chức năng thất trái bình thường và EF giảm >10% mức ban đầu nếu trước đó chức năng thất trái đã suy giảm.[31]

            Theo Ủy Ban đánh giá tim mạch Hoa Kỳ (CREC: Cardiac Review and Evaluation Committee) đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn chức năng tim do hóa trị trastuzumab như sau: (1) bệnh cơ tim giảm phân suất tống máu thất trái, bao gồm sự rối loạn vận động toàn bộ thất trái hoặc chỉ rối loạn vận động khu trú vách liên thất, (2) có triệu chứng lâm sàng suy tim sung huyết, (3) phối hợp dấu hiện suy tim sung huyết có hay không có Gallop T3 hoặc nhịp tim nhanh, hoặc phối hợp cả 2; (4) giảm phân suất tống máu thất trái <5% đến mức <55% kèm theo triệu chứng suy tim hoặc giảm phân suất tống máu ít nhất <10% đến mức <55% không kèm theo triệu chứng suy tim. Sự có mặt của bất kỳ 1 trong 4 tiêu chuẩn trên đều được xem xét là rối loạn chức năng tim do hóa trị liệu.[10]

IV. PHÂN LOẠI.

Rối loạn chức năng tim do hóa trị được chia làm 2 nhóm[2]:

–          Type 1: Rối loạn chức năng tim do hóa trị bởi nhóm  anthracycline với cơ chế bệnh sinh chưa được hiểu rõ ràng, tế bào cơ tim bị tổn thương do sự gia tăng những gốc tự do và tăng quá trình oxy hóa. Anthracycline làm chậm quá trình chuyển hóa sắt gây ra ứ đọng trong tế bào là nguyên nhân gây ra sự tổn thương và hoại tử tế bào cơ tim. Sự tích lũy liều của nhóm anthracyclic liên quan trực tiếp đến sự tổn thương cơ tim, dù vậy độc tính lên cơ tim của anthracycline còn phụ thuộc rất nhiều với các yếu tố khác như: tuổi,giới tính. Người ta thấy rằng giới nữ và tuổi cao thì nguy cơ cao hơn.

Các nhóm thuốc hóa trị được cho là nguyên nhân gây ra nhiễm độc tim type 1 bao gồm anthracylcline, cyclophosphamide, docetaxel.

–          Type 2: Rối loạn chức năng tim do hóa trị gây ra bởi trastuzumab –một kháng thể đơn dòng được FDA chấp thuận cho điều trị ưng thư vú HER2 dương tính. Cơ chế gây hại của trastuzumab là ức chế HER2 trên tế bào cơ tim làm cơ tim tổn thương. Khác với nhóm Anthracyclic, độc tính cùa trastuzumab lên cơ tim không phụ thuộc liều và có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc. Độc tính của trastuzumab lên cơ tim tăng nếu được sử dụng đồng thời với nhóm Anthracyclic mà đặc biệt là sự tích lũy liều Doxorubicin > 300 mg/m2. Các yếu tố nguy cơ khác gây thuận lợi cho Trastuzumab gây hại lên cơ tim  như tuổi >50, rối loạn chức năng tim trước đó, BMI cao. Rối loạn chức năng tim do trastuzumab thường chỉ là sự suy giảm phân suất tống máu, ít khi gây suy tim có triệu chứng lâm sàng.

V. SINH BỆNH HỌC VÀ DỊCH TỄ HỌC RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TIM DO HÓA TRỊ.

–          Anthracyclines

Nhóm Anthracyclines  (Doxorubicin, daunorubicin,epirubicin,idarubicin) là nhóm thuốc hóa trị có hiệu quả cao các bệnh ung thư hệ tạo máu và ung thư tạng đặc.

Với ung thư vú, doxorubicin và epirubicin được dùng trước,sau phẫu thuật,và cả giai đoạn di căn. Cơ chế tác dụng của anthracyclines bao gồm thêm đoạn vào chuổi DNA biến đổi quá trình tổng hợp protein, tạo ra gốc tự do oxy hóa, và ức chế men topoisomerase II.

Topoimerase II- men chính tác động lên quá trình mã hóa và sao chép DNA ,gồm 2 đồng phân: Top 2-alpha biểu lộ trong quá trình phân bào nhanh và Top 2-beta biểu lộ trong pha yên lặng của tế bào như tế bào cơ tim. Độc tính của anthracyclines lên cơ tim là do chúng gắn lên DNA và men Top2-beta topoimerase II, hệ quả làm tế bào tổn thương và chết [13].

Nhiều nghiên cứu trước đây cho rằng có mối liên quan giữa liều và độc tính lên cơ tim, với liều 200mg/m² gây rối loạn chức năng tâm trương và liều từ 400-600mg/m² gây rối loạn chức năng tâm thu. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng rối loạn chức năng thất trái có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào. Các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm độc tim trên bệnh nhân dùng doxorubin như: mắc bệnh tim mạch trước đó, xạ trị trung thất, phối hợp với cyclophosphamide, paclitaxel hay trastuzumab. Rối loạn chức năng tim do Anthracyclic có thể biểu hiện dưới dạng cấp, bán cấp hoặc mạn tính.[1]

–          Nhóm Alkylating(Cyclophosphamide, ifosphamide,melphalan).

Cơ chế tác dụng là ức chế quá trình mã hóa DNA, từ đó ảnh hưởng lên việc tổng hợp protein. Cyclophosphamide gây rối loạn chức năng thất trái 7-28% bệnh nhân, khả năng xảy ra có liên quan liều ≥ ( 150 mg/kg và 1.5 g/m2 da/ngày) xuất hiện sớm ngay liều đầu tiên, rối loạn chức năng thất trái do ifosfamide xảy ra với liều > 12.5 g/m2.[5, 7]

–          Nhóm Taxan(Paclitaxel, docetaxel) – ức chế microtubular polymerization.

            Gắn và ức chế quá trình tách rời vi ống qua đó ức chế sự phân chia tế bào. Taxans làm chậm chuyển hóa và đào thải nhóm anthracyclines vì vậy làm tăng độc tính của anthracyclines. Tỷ lệ suy tim liên quan đến nhóm Taxans được báo cáo thấp hơn các nhóm khác với tỷ lệ 1.6% nếu có phối hợp với anthracycline so với 0.7% nếu sử dụng đơn độc. Truyền chậm hoặc tăng khoảng cách giữa các lần truyền paclitaxel với doxorubicin có thề làm giảm độc tính lên tim. [28]

–          Liệu pháp điều trị ung thư đích HER2.

            Sự biểu lộ quá mức yếu tố tăng trưởng thụ thể biểu bì người ( Human Epidermal growth factor Receptor 2-HER2/ErbB2) ở bệnh nhân ung thư vú gắn liền với tiên lượng xấu, những khối u này có xu hướng tiến triển nhanh và khả năng tái phát cao. Trastuzumab, kháng thể kháng-HER2 đơn dòng có nguồn gốc từ người tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của tế bào ung thư, được chỉ định đối vơi ung thư vú có HER2 dương tính trong điều trị hỗ trợ và điều trị di căn

HER2/ErbB2 hiện diện trong đại thực bào và đóng vai trò bảo vệ chống lại stress của tế bào cơ tim. Sự gắn của thuốc điều trị ung thư lên thụ thề HER2 phá vỡ hệ thống bảo vệ tim và gây độc lên cơ tim. Trastuzumab khi phối hợp anthracyclic làm tăng nguy cơ gây rối loạn chức năng thất, các thử nghiệm trước đây cho thấy Trastuzumab gây ra 1.7 – 4.1% suy tim và 7.1 – 18.6% rối loạn chức năng thất, dù vậy trong thực tế tỷ lệ này còn cao hơn.[9]

–          Lapatanib

          Ức chế yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF: Vascular endothelial growth factor) bao gồm :kháng thể đơn dòng và các phân tử nhỏ,  ức chế tyrosin kinase).

Thông qua nhiều cơ chế, chất ức chế VEGF phát huy hoạt tính thông qua ức chế VEGF – tăng sinh nội mạch. Những chất ức chế tyrosine kinase như Sunitinib và Sorafenib ức chế không chọn lọc lên khoảng 50 thụ thể VEGF khác nhau thông qua đó tạo ra những tác dụng không mong muốn. Những tác nhân này có mối liên hệ với tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim cục bộ, rối loạn chức năng thất và suy tim. Báo cáo trước đây cho thấy rối loạn chức năng thất có hồi phục chiếm tỷ lệ 10% và suy tim chiếm tỷ lệ 1.5-4.1% trong số người dùng sunitinib, dù vậy trong thực tế lâm sàng bệnh nhân uống sunitinib có khoảng 14% rối loạn chức năng thất và >10% có suy tim. Bevacizumab gây tăng nguy cơ suy tim >5 lần so với bệnh nhân không dùng thuốc này.[4, 3]

–          Những thuốc ung thư gây độc lên hệ tim mạch[25, 30]

–          Xạ trị.

Bệnh tim do xạ trị xuất hiện muộn sau khi phơi nhiễm tia xạ, xạ trị gây ra tổn thương mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, tế bào nội mạch, thoái hóa van tim, xơ vữa mạch máu, xơ hóa cơ tim và viêm màng ngoài tim. Rối loạn chức năng thất trái và suy tim có thể do viêm cơ tim cấp do tia xạ, nhưng phần lớn những rối loạn này do là do tình trạng xơ hóa cơ tim gây ra bệnh cơ tim hạn chế. Nguy cơ tim mạch do xạ trị tăng thêm nếu bệnh nhân có bệnh tim trước đó hoặc liệu pháp  xạ trị phối hợp với hóa trị anthracyclic,xạ trị vùng trước tim hay thành ngực trái thì nguy cơ cao hơn những vị trí khác. Xạ trị trung thất làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và suy tim sau 40 năm kể từ khi phơi nhiễm tia. Những nghiên cứu gần đây cho thấy biến cố mạch vành tương quan tuyến tính với liều tia xạ điều trị, biến cố tim mạch xảy ra sau 5 năm kể từ khi phơi nhiễm tia và kèo dài 30 năm sau đó.

VI. CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng và bệnh sử.

Phần đông, rối loạn chức năng tim do hóa trị thường không có triệu chứng hoặc triệu chứng mơ hồ cho đến khi siêu âm tim phát hiện bất thường chức năng thất trái hoặc bệnh nhân biểu hiện suy tim rõ ràng . Bệnh nhân ung thư dùng hóa trị liệu thường có triệu chứng mệt mỏi, suy nhược… các triệu chứng này gây chậm trể việc phát hiện nhiễm độc tim do hóa trị. Vì vậy bệnh nhân sử dụng hóa trị liệu nên được khám tim mạch định kỳ để phát hiện bệnh kịp thời. Phân độ chức năng theo NYHA và phân độ A,B,C,D theo ACC/AHA được dùng để phân tầng và xếp loại suy tim do hóa trị.

2. Điện tim

ECG nên làm thường quy cho tất cả bệnh nhân trước và định kỳ khi bệnh nhân dùng hóa trị liệu. các biến đổi ECG trên nhiễm độc tim do hóa trị như nhịp nhanh xoang lúc nghỉ, thay đổi ST-T, rối loạn dẫn truyền, QT kéo dài, rối loạn nhịp. dù vậy người ta thấy sự biến đổi ECG ít có mối liên quan đến sự tiến triển của bệnh cơ tim do hóa trị.

3. Siêu âm tim.

            Siêu âm tim là biện pháp không xâm lấn, áp dụng rộng rãi, lập lại nhiều lần có thể dùng tầm soát, theo dõi, tiên lượng bệnh cơ tim do hóa trị. Chức năng co bóp thất trái là vấn đề mà bác sĩ tim mạch và bác sĩ ung thư điều quan tâm.

          Hầu hết những hướng dẫn hiện tại về bệnh cơ tim do hóa trị liệu đều dựa trên EF thất trái. Thuật ngữ bệnh cơ tim do hóa trị liệu được định nghĩa khi EF giảm >10% đến giá trị <53%. Siêu âm tim nên được lập lại sau 2-3 tuần sau khi nhận định giảm EF thất trái. Một số tác giả chia mức tổn thương cơ tim do hóa trị liệu ra là 3 type: (i) hồi phục ( EF giảm <5%), (ii) hồi phục một phần ( EF cải thiện ≥ 10% so với mức đáy nhưng còn giảm > 5% so với mức ban đầu của bệnh nhân), (iii) không hồi phục ( EF cải thiện <10% với mức đáy nhưng còn giảm > 5% với với mức ban đầu). Các báo cáo cho thấy bệnh nhân nhận hóa trị có EF 50-54% khả năng tiến triển thành suy tim cao hơn nhiều so với mức EF 55-64% hay >65%.[22]

          Dù rằng hữu dụng nhưng siêu âm tim có giới hạn bởi sự không đồng nhất đo lường, LVEF lượng giá bằng phương pháp Teicholz không chính xác khi có rối loạn vận động vùng, trong các trường hợp này Simpson là chọn lựa thích hợp hơn nhưng lại giới hạn bởi sự xác định chính xác ranh giới nội mạc và phụ thuộc người đo.

          Rối loạn chức năng tâm trương thất trái xuất hiện sớm trên bệnh nhân hóa trị và có ý nghĩa tiên đoán diễn tiến suy chức năng thất trái sau này. Tỷ lệ E/A > 1 hay IVRT, DT  kéo dài là biểu hiện khi có bất thường thư giãn thất trái. Stoddard MF & cs khảo sát trên những bệnh nhân dùng Doxorubicin, siêu âm tim có IVRT > 80-90m/s, DT >240 m/s nguy cơ giảm LVEF sau 6 tháng cao hơn nhóm còn lại. IVRT kéo dài có độ nhạy 78% và độ chuyên 88% gần tương đương strain trong tiên lượng suy thất trái.[8]

4. MRI tim.

            Là biện pháp cận lâm sàng không xâm lấn có giá trị rất cao trong việc chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh cơ tim do hóa trị liệu. MRI tim vượt trội hơn siêu âm tim khi khảo sát từ lớp ngoại tâm mạc, lớp cơ, nội mạc cơ tim, các hình ảnh như phù nề cơ tim, viêm hay sợi hóa cơ tim là dấu chứng để chẩn đoán sớm tình trạng nhiễm độc cơ tim do hóa trị. Cường độ bắt tín hiệu cản từ sớm hay trễ có vai trò tiên đoán sự suy giảm chức năng co bóp thất trái trong thời gian từ 28 ngày đến 6 tháng sau hóa trị. Sự trì hoãn bắt thuốc cản từ của lớp dưới thượng mạc với gadolinium ở thành bên là dấu hiện dự đoán bệnh cơ tim do hóa trị ở bệnh nhân điều trị trastuzumab. Chỉ số khối lượng cơ thất trái là yếu tố tiên đoán độc lập độc tính tim của những bệnh nhân ung thư dùng anthracyclic.[15, 21]

              Dù rằng có giá trị rất cao trong chẩn đoán, theo dõi tiên lượng bệnh cơ tim do hóa trị liệu nhưng MRI tim không thể áp dụng thường quy bởi giá thành và sự phổ biến cùa máy móc.

5. Dấu ấn sinh học

5.1. Dấu ấn tổn thương tim.

                   Nồng độ Troponin có thể theo dõi trước hay sau mỗi liệu đồ hóa trị và có ý nghĩa tiên đoán rối loạn chức năng tim trong tương lai. Khả năng ảnh hưởng lên hệ tim mạch của anthracyclic thấp nếu troponin âm tính khi bệnh nhân dùng thuốc, ngược lại người ta thấy rằng khoảng 34% bệnh nhân sẽ rối loạn chức năng tâm trương nếu troponin hiện diện sau khi truyền anthracyclic. Với bệnh nhân dùng trastuzumab có troponin cao thì khả năng hồi phục của EF thất trái thấp hơn nhóm không tăng troponin. Các nghiên cứu cho thấy troponin cũng tiên đoán được khả năng rối loạn chức năng thất trái cho bệnh nhân ung thư dùng các thuốc thế hệ mới như kháng thể đơn dòng kháng VEGF, ức chế kháng VEGFR tyrosine kinase hay ức chế kinesin.[12, 20]

     5.2  Peptide bài niệu và dấu ấn viêm.

                   Vai trò tiên đoán bệnh cơ tim do hóa trị liệu của BNP hay NT-BNP còn chưa thống nhất, Lipshultz và cộng sự nghiên cứu vai trò của BNP trên những bệnh nhi leucemia cấp dòng lympho điều trị với Doxorubicin cho thấy sự gia tăng nồng độ BNP liên quan với sự giảm EF thất trái và tái cấu trúc thất trái sau 4 năm.[19]Tuy vậy tác giả Sawaya và cộng sự khảo sát trên những bệnh nhân dùng liệu pháp anthracyclic,taxans, trastuzumab thì không thấy mối liên hệ giữa BNP và siêu âm tim ….[18]

                   Tương tự như vậy các dấu ấn viêm như CRP, galectin-3, ST-2 cũng cho thấy chưa có mối liên hệ rõ ràng với sự nhiễm độc cơ tim khi nhận hóa trị liệu.[18]Gần đây Putt M và cộng sự cho thấy myeloperoxidase (MPO) tăng trong giai đoạn đầu và kéo dài trên những bệnh nhân ung thư nhận liệu pháp hóa trị với Doxorubicin, Taxans, Trastuzumab có liên quan với tình trạng nhiễm độc cơ tim do hóa trị.[26]

5.3 Sinh thiết tim.

       Dù rằng sinh thiết cơ tim là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh cơ tim do hóa trị liệu, nhưng thực tế rất ít dữ liệu về xét nghiệm này được thông báo.

VII.  ĐIỀU TRỊ

       Điều trị rối loạn chức năng thất trái hay suy tim do hóa trị tương tự như mọi trường hợp suy tim khác, việc điều trị nên tiến hành càng sớm càng tốt. Khả năng hồi phục chức năng co bóp thất trái và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân suy tim do hóa trị liên quan với thời điểm khởi trị.

       Trong giai đoạn suy tim cấp, thuốc lợi tiểu, nitrat, thuốc ức chế hệ RAAS hay thuốc Inotrope (+)  trong trường hợp LVEF quá thấp đều cho thấy an toàn và cải thiện lâm sàng. Nhóm thuốc ức chế angiotensin receptor-neprilysin (ARNI) (sacubitril/valsartan) được sử dụng nếu triệu chứng suy tim cải thiện kém. Tương tự như suy tim do nguyên nhân khác, Ivabradine được thêm vào nếu nhịp xoang chưa kiểm soát được tần số <70l/phút.

       Bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái do Doxorobucin điều trị ngay với Enalapril và Carvedilol trong 4-8 tuần cho thấy phần lớn hồi phục phân suất tống máu, dù vậy việc điều trị muộn hơn có mang lại hiệu quả tương tự hay không hiện chưa đủ dữ liệu.

Với bệnh nhân suy tim do hóa trị không triệu chứng, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiontein II, chẹn beta được kê toa cho bệnh nhân nhằm làm giảm tỷ lệ tiến triển suy tim có triệu chứng hay tốt hơn là phục hồi chức năng co bóp thất trái.

VIII. CHIẾN LƯỢC PHÒNG NGỪA

1. Ức chế beta

Nhiều nghiên cứu chứng minh thuốc chẹn beta có vai trò bảo vệ nhiễm độc cơ tim do anthracycline. Carvedilol đồng thời có tác dụng chống oxy hóa và khử sắt, ngăn ngừa được độc tính của doxorubicin. Carvedilol còn có thể ngăn hình thành những chủng đột biến gen sau dùng anthracycline. Các nghiên cứu cho thấy điều trị với carvedilol hay nebivolol ngay khi bắt đầu hóa trị bằng anthracycline cho kết quả cả hai thuốc trên giảm tỷ lệ rối loạn chức năng tim do Anthracyline. Sử dụng ức chế beta cùng với trastuzumab và anthracycline cũng làm giảm tần suất suy tim trong thời gian 5 năm.[24, 27]

Trong khi carvedilol và nebivolol được chứng minh là có lợi thì metoprolol có tác dụng trung tính. Và những ức chế beta không chọn lọc như propranolol có thể làm tăng độc tính lên cơ tim.

2.  Thuốc tác động  Renin-Angiotensin Aldosterone.

Nghiên cứu trên động vật cho thấy ức chế men chuyển có thể bảo vệ tế bào cơ tim. Dùng enalapril 1 tuần trước điều trị doxorubicin và tiếp tục sử dụng sau 3 tuần tính từ liều cuối doxorubicin, bảo vệ được chức năng ty thể và giảm hấp thu các gốc tự do. Tuy nhiên một vài nghiên cứu về lợi ích UCMC trong giảm mắc suy tim do hóa trị gây thất vọng và bị chỉ trích vì làm chậm quá trình hóa trị liệu.[17]

Dùng temisartan trước hóa trị epirubicin, có thể làm giảm sự hình thành các gốc tự do và làm giảm tiến trình gây độc lên cơ tim ở những bệnh nhân dùng liều cao epirubicin.[16]

Cơ chế bảo vệ cơ tim do hóa trị của thuốc ức chế RAAS thông qua giảm xơ hóa cơ tim, giảm gốc tự do, giảm tác dụng angiotensin thông qua ức chế neuregulin (NGR/Erb).[11]

3. Lợi tiểu kháng aldosteron và những liệu pháp điều trị suy tim khác

Lợi tiểu kháng aldosterone giảm độc tính của trastuzumab lên tế bào cơ tim qua ức chế thụ thể EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor – thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô). Spironolactone được sử dụng cùng với anthracycline trong ung thư vú với chức năng thất trái bảo tồn, có thể làm giảm nguy cơ suy chức thất trái. Spironolactone có vai trò trong bảo tồn cả chức năng tâm thu và chức năng tâm trương. Vai trò của những thuốc khác trong điều trị suy tim như hydralazine,  nitrat và digoxin chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân suy tim do hóa trị. [29]

4. Liệu pháp phối hợp

Nghiên cứu OVERCOME do Bosch X và cs khảo sát trên những bệnh nhân leucemie đang hóa trị và những bệnh nhân ghép tế bào gốc dự phòng nhiễm độc tim do hóa trị bằng phối hợp Carvedilol và Enalapril, kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân dùng Carvedilol phối hợp Enalapril chức năng thất trái tốt hơn so với nhóm dùng giả dược. Thêm vào đó, nhóm dùng liệu pháp phối hợp có tỉ lệ tử vong do suy tim thấp hơn nhóm giả dược. [23]

Guglin và cs nghiên cứu trên 468 bệnh nhân ung thư vú dùng Trastuzumab và Anthracycline, chia làm 2 nhóm dùng phối hợp Carvedilol và Lisinopril và giả dược. Kết quả cho thấy Carvedilol giảm 51%,Lisinopril giảm 47%  độc tính lên tim so với giả được.[34]

5. Dexrazoxane

Dexrazoxane, dẫn xuất của EDTA, được cho rằng làm giảm độc tính của anthracycline qua khử sắt và giảm sản phẩm của gốc tự do. Thêm vào đó, dexrazoxane gắn lên topoisomerase 2, ngăn chặn việc hình thành phức hợp anthracycline-DNA-Top2, nhờ vậy giảm độ tính anthracycline lên tim.

Ở nhóm những bệnh nhân điều trị với anthracyclines, dexrazoxane làm giảm nguy cơ suy tim và tăng khả năng sống còn. Tuy nhiên, cơ chế mà dexrazoxane bảo vệ tim mạch lại nảy ra vấn đề có thể làm giảm tác dụng của doxorubicin trong việc bất hoạt tế bào ung thư, do chúng gắn lên cả top2 alpha và top2 beta. Các nghiên cứu lâm sàng về vấn đề này thì không thống nhất với nhau nhưng Cochrane cho rằng không có sự khác biệt về hiệu quả của anthracyclines đơn trị và phối hợp anthracyclines với dexrazoxane. Hiệp hội Ung Thư Hoa Kỳ khuyến cáo rằng việc sử dụng dexrazoxane chỉ nên dùng ở nhóm bệnh nhân trẻ trong giai đoạn ung thư vú di căn và những trường hợp ác tính khác cần sử dụng liều > 300mg/m². Những nghiên cứu tiến cứu gần đây cho thấy hiệu quả dùng dexrazoxane trong thời gian dài làm giảm nguy cơ suy tim trên những bệnh nhân nhi

Những nghiên cứu phân tích gộp về việc điều trị dự phòng dexrazoxane ở bệnh nhân dùng anthracyclines cho thấy giảm được các biến cố tim mạch.[32]

IX. CHÚNG TA LÀM GÌ KHI BỆNH NHÂN RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI HAY SUY TIM DO HÓA TRỊ.

                              Chúng ta xử lý thế nào khi bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái hay suy tim do hóa trị, đây là vấn đề rất khó khăn và còn nhiều tranh luận.[33]

–          FDA khuyến cáo, bệnh nhân điều trị bằng Trastuzumab nên ngưng thuốc nếu sau ít nhất 4 tuần dùng thuốc mà EF giảm ≥16% giá trị ban đầu hoặc giảm dưới giá trị bình thường và ≥ 10% giá trị ban đầu. Thuốc được sử dụng trở lại nếu EF hồi phục và giảm <15% so với mức EF cơ bản sau 4-8 tuần ngưng thuốc. [14]

–          Doxorubicin được khuyến cáo ngừng thuốc trên những bệnh nhân suy tim do hóa trị và chọn lựa phác đồ thay thế.

–          Quyết định thay đổi liều điều trị hay ngưng điều trị cần cân đo với nguy cơ tái phát ung thư và cần sự bàn bạc giữa bác sĩ ung thư và bác sĩ tim mạch, cá thể hóa theo từng bệnh nhân để đưa ra chọn lựa phù hợp.

–          Tiên đoán khả năng hồi phục chức năng thất trái chưa được hiểu rõ, số liệu hồi cứu cho thấy khoảng 50% số bệnh nhân rối loạn chức năng thất do hóa trị hồi phục, sự hồi phục thuận lợi trên bệnh nhân trẻ tuổi, không dãn nhĩ trái, nồng độ BNP thấp.

X. KẾT LUẬN

            Bệnh nhân ung thư, có bệnh tim mạch từ trước hoặc nguy cơ xuất hiện bệnh tim trong quá trình điều trị cần được phân tầng và sử dụng từng phác đồ chuyên biệt theo từng cá thể. Bệnh nhân rối loạn chức năng tim xuất hiện trong quá trình hóa trị cần điều chỉnh liều thuốc, điều chỉnh loại thuốc hay thậm chí ngừng liệu pháp hóa trị dựa trên sự cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và nguy cơ của việc ngưng hóa trị so với nguy cơ tiến triển đến bệnh tim không hồi phục.

            Điều trị sớm rối loạn chức năng tim hay suy tim do hóa trị làm tăng khả năng hồi phục chức năng thất trái hay ít nhất cũng làm cải thiện triệu chứng suy tim giúp bệnh nhân ung thư có chất lượng cuộc sống tốt hơn.

            Sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ ung thư và bác sĩ tim mạch là xu hướng hiện tại và tương lai nhằm giúp bệnh nhân ung thư có thể kéo dài thời gian sống nhờ liệu pháp hóa trị cùng với sự giảm thiểu nguy cơ tiến triển thành suy tim.

TÀI LIỆU THAM KHẢO.

1.    Maria Volkova Raymond Russell (2011), “Anthracycline Cardiotoxicity: Prevalence, Pathogenesis and Treatment”, Current Cardiology Reviews. 7(4).
2.    Ewer Michael S. Lippman Scott M. (2005), “Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity”, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 23(13). 2900-2902.
3.    Choueiri Toni K., Mayer Erica L. (2011), “Congestive heart failure risk in patients with breast cancer treated with bevacizumab”, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 29(6). 632-638.
4.    Richards Christopher J., Je Youjin (2011), “Incidence and risk of congestive heart failure in patients with renal and nonrenal cell carcinoma treated with sunitinib”, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 29(25). 3450-3456.
5.    Gershwin M., Goetzl E. J. (1974), “Cyclophosphamide: Use in practice”, Annals of Internal Medicine. 80(4). 531-540.
6.    Alexander  Jonathan, Dainiak  Nicholas (1979), “Serial Assessment of Doxorubicin Cardiotoxicity with Quantitative Radionuclide Angiocardiography”, New England Journal of Medicine. 300(6). 278-283.
7.    Braverman A C, Antin J H (1991), “Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens”, Journal of Clinical Oncology. 9(7). 1215-1223.
8.    Stoddard Marcus F, Seeger Janell (1992), “Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiography predicts doxorubicin-induced systolic dysfunction in humans”, Journal of the American College of Cardiology. 20(1). 62-69.
9.    Goldenberg Marvin M. (1999), “Trastuzumab, a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody, a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer”, Clinical Therapeutics. 21(2). 309-318.
10.    Seidman Andrew, Hudis Clifford (2002), “Cardiac Dysfunction in the Trastuzumab Clinical Trials Experience”, Journal of Clinical Oncology. 20(5). 1215-1221.
11.    Silber Jeffrey H, Cnaan Avital (2004), “Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines”, Journal of Clinical Oncology. 22(5). 820-828.
12.    Cardinale Daniela, Sandri Maria T (2004), “Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy”, Circulation. 109(22). 2749-2754.
13.    Lyu Yi Lisa, Kerrigan John E. (2007), “Topoisomerase IIâ–Mediated DNA Double-Strand Breaks: Implications in Doxorubicin Cardiotoxicity and Prevention by Dexrazoxane”, Cancer Research. 67(18). 8839-8846.
14.    Mackey JR, Clemons Mark (2008), “Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group”, Current Oncology. 15(1). 24.
15.    Fallah-Rad Nazanin, Lytwyn Matthew (2008), “Delayed contrast enhancement cardiac magnetic resonance imaging in trastuzumab induced cardiomyopathy”, Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 10(1). 5.
16.    Cadeddu Christian, Piras Alessandra (2010), “Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicin-induced inflammation, oxidative stress, and early ventricular impairment”, American heart journal. 160(3). 487. e1-487. e7.
17.    Hiona Asimina, Lee Andrew Stephen (2011), “Pretreatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor improves doxorubicin-induced cardiomyopathy via preservation of mitochondrial function”, The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 142(2). 396-403. e3.
18.    Sawaya Heloisa, Sebag Igal A (2012), “Assessment of Echocardiography and Biomarkers for the Extended Prediction of Cardiotoxicity in Patients Treated With Anthracyclines, Taxanes, and TrastuzumabClinical Perspective”, Circulation: Cardiovascular Imaging. 5(5). 596-603.
19.    Lipshultz Steven E, Miller Tracie L (2012), “Changes in cardiac biomarkers during doxorubicin treatment of pediatric patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: associations with long-term echocardiographic outcomes”, Journal of clinical oncology. 30(10). 1042.
20.    Ederhy Stephane, Massard Christophe (2012), “Frequency and management of troponin I elevation in patients treated with molecular targeted therapies in phase I trials”, Investigational new drugs. 30(2). 611-615.
21.    Neilan Tomas G, Coelho-Filho Otavio R (2012), “Left ventricular mass in patients with a cardiomyopathy after treatment with anthracyclines”, American Journal of Cardiology. 110(11). 1679-1686.
22.    Oreto Lilia, Todaro Maria Chiara (2012), “Use of echocardiography to evaluate the cardiac effects of therapies used in cancer treatment: what do we know?”, Journal of the American Society of Echocardiography. 25(11). 1141-1152.
23.    Bosch Xavier, Rovira Montserrat (2013), “Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies)”, Journal of the American College of Cardiology. 61(23). 2355-2362.
24.    Kaya Mehmet G, Ozkan Metin (2013), “Protective effects of nebivolol against anthracycline-induced cardiomyopathy: a randomized control study”, International journal of cardiology. 167(5). 2306-2310.
25.    Pizzino Fausto, Vizzari Giampiero (2014), “Diagnosis of chemotherapy-induced cardiotoxicity”, Journal of Patient-Centered Research and Reviews. 1(3). 121-127.
26.    Ky Bonnie, Putt Mary (2014), “Early Increases in Multiple Biomarkers Predict Subsequent Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer Treated With Doxorubicin, Taxanes, and Trastuzumab”, Journal of the American College of Cardiology. 63(8). 809-816.
27.    Elitok Ali, Oz Fahrettin (2014), “Effect of carvedilol on silent anthracycline-induced cardiotoxicity assessed by strain imaging: a prospective randomized controlled study with six-month follow-up”, Cardiology journal. 21(5). 509-515.
28.    Field Jessica J., Kanakkanthara Arun (2014), “Microtubule-targeting agents are clinically successful due to both mitotic and interphase impairment of microtubule function”, Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22(18). 5050-5059.
29.    Akpek Mahmut, Ozdogru Ibrahim (2015), “Protective effects of spironolactone against anthracycline‐induced cardiomyopathy”, European journal of heart failure. 17(1). 81-89.
30.    Zamorano Jose Luis, Lancellotti Patrizio (2016), “2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC)”, European heart journal. 37(36). 2768-2801.
31.    Bloom Michelle W., Hamo Carine E. (2016), “Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction and Heart Failure Part 1: Definitions, Pathophysiology, Risk Factors, and Imaging”, Circulation. Heart failure. 9(1). e002661-e002661.
32.    Hamo Carine E., Bloom Michelle W. (2016), “Cancer Therapy–Related Cardiac Dysfunction and Heart Failure”, Part 2: Prevention, Treatment, Guidelines, and Future Directions. 9(2). e002843.
33.    Hamo Carine E, Bloom Michelle W (2016), “Cancer Therapy–Related Cardiac Dysfunction and Heart Failure: Part 2: Prevention, Treatment, Guidelines, and Future Directions”, Circulation: Heart Failure. 9(2). e002843.
34.    Guglin Maya, Munster Pamela (2017), “Lisinopril or Coreg CR in reducing cardiotoxicity in women with breast cancer receiving trastuzumab: A rationale and design of a randomized clinical trial”, American heart journal. 188. 87-92.