Vai trò của Nitroglycerin tác dụng ngắn trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ

Tóm tắt: Nitroglycerin là thuốc cắt cơn đau ngực tác dụng ngắn đã có từ lâu và thường được kê toa. Tuy nhiên, các lợi ích lâm sàng của thuốc trên bệnh nhân đau ngực vẫn chưa được chú trọng trong giáo dục cho bệnh nhân và các chuyên viên y tế. Nitrate gây dãn mạch máu lớn, tăng đường kính động mạch vành ở thượng tâm mạc, cải thiện tuần hoàn bàng hệ và chống kết tập tiểu cầu.

WILLIAM E BODEN, SANTOSH K PADALA

KATHERINE P CABRA, IVO R BUSCHMANN,  MANDEEP S SIDHU

Dịch và hiệu đính: PGS.TS CHÂU NGỌC HOA

Tiềm năng điều trị dự phòng của nitrate tác dụng ngắn chưa được quan tâm nhiều trong điều trị nội khoa tối ưu nhằm làm giảm đau ngực, qua đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Sử dụng dạng ngậm dưới lưỡi hay dạng xịt có thể giúp giảm đau ngực ở bệnh nhân đau ngực trơ hoặc tái phát bất kể chiến lược tái tưới máu. Với mục đích điều trị dự phòng, cả 2 dạng thuốc đều làm tăng thời gian không đau ngực trên nghiệm pháp gắng sức, làm chậm hoặc mất ST chênh xuống và tăng khả năng gắng sức.  Dạng xịt dưới lưỡi có nhiều ưu điểm hơn dạng viên, ít gây đau đầu, giảm đau ngực nhanh và hiệu quả hơn, trong khi mức độ dãn mạch và thời gian tác động tương tự. Dạng xịt dưới lưỡi cũng ưu thế hơn ở bệnh nhân khô miêng. Bài tổng quan này bàn về hiệu quả và cách sử dụng nitroglycerin tác dụng ngắn (dạng xịt hay viên ngậm) trong dự phòng và điều trị cơn đau thắt ngực, qua đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh giúp tối ưu hoá việc điều trị bằng phương pháp nội khoa.

Từ khoá: đau thắt ngực, bệnh động mạch vành, nitroglycerein xịt, nitroglycerin ngậm dưới lưỡi, điều trị nội khoa tối ưu.

Mở đầu

Theo Hội Tim Hoa Kỳ, ở người ³20 tuổi, khoảng 15,4 triệu người (khoảng 6,4% tỷ lệ hiện mắc bệnh mạch vành, 7,9% nam, 5,1% nữ) có bệnh tim thiếu máu cục bộ trong năm 2010. Năm 2009, tần suất tử vong do bệnh mạch vành là 116,1 trên 100 000 dân, 115,9 cho mỗi 100000 nam da trắng và 181,1 cho mỗi 100000 nam da đen. Với nữ da trắng tần suất là 84,9 mỗi 100 000 dân và nữ da đen là 110,3 mỗi 100000 dân. Nghiên cứu Framingham chứng minh tần suất mới mắc các biến cố mạch vành tăng theo tuổi. Ví dụ, tần suất mới mắc bệnh mạch vành ở nhóm tuổi 65-95 tăng gấp đôi ở nam và gấp 3 ở nữ so với nhóm 35-64 tuổi. Tần suất mới mắc cũng dao động nhiều theo giới, với nam khởi phát bệnh mạch vành sớm hơn (khoảng 10 năm) so với nữ. Bệnh mạch vành ở nữ <75 tuổi thường có biểu hiện đau ngực hơn là nhồi máu cơ tim, triệu chứng đau ngực thường không điển hình như khó thở, buồn nôn, hoặc mệt mỏi. Điều đáng lưu ý là đau thắt ngực ở nữ thường đơn độc (80%) trong khi ở nam, 66% xuất hiện sau nhồi máu cơ tim. Nhìn chung, nhồi máu cơ tim có tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở nam với mọi nhóm tuổi và chỉ 20% trường hợp có đau thắt ngực trước đó. Năm 2008, 7249000 tử vong liên quan bệnh tim thiếu mác cục bộ, chiếm 12,7% tử vong toàn cầu.

Theo các khuyến cáo, các nhân viên y tế chỉ sử dụng nitroglycerin tác dụng ngắn để giảm đau ngực, và ít chú ý chỉ định dự phòng nhằm tối ưu hoá điều trị nội khoa. Bất chấp các nỗ lực điều trị hiện tại, tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ vẫn tăng lên do nhiều yếu tố: bùng nổ dân số, lão hoá, các bệnh đi kèm như tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, đái tháo đường, béo phì. Tử vong toàn bộ vẫn còn cao, vì ảnh hưởng của tuổi lên tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ rất mạnh ở những nước thu nhập cao lẫn những nước có thu nhập trung bình- thấp.

Nitroglycerin

Nitroglycerin tác dụng ngắn là dạng bào chế đầu tiên sử dụng trong lâm sàng năm 1879, đây cũng là thuốc cắt cơn đau ngực lâu đời và thường dùng nhất. Nitrate có nhiều dạng: dạng uống tác dụng dài, dạng thoa ngoài da, các miếng dán ngực và thuốc tiêm tĩnh mạch. Bài tổng quan này chỉ bàn về nitrate ngậm dưới lưỡi tác dụng ngắn- dạng thuốc chưa được đánh giá và sử dụng đúng mức trên lâm sàng.

Dù được sử dụng từ năm 1879, vẫn cần hướng dẫn bệnh nhân và các chuyên viên y tế về tác dụng của nitrate tác dụng ngắn, đặc biệt là nitroglycerin dưới lưỡi (dạng viên ngậm hoặc xịt) ở bệnh nhân đau thắt ngực. Ở đa số bệnh nhân với bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định, nitrate tác dụng dài được sử dụng như một phần của điều trị nội khoa tối ưu để giảm nguy cơ bệnh tim mạch, giảm triệu chứng, cải thiện khả năng gắng sức, nhờ đó cải thiện chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, việc điều trị dự phòng đau ngực do stress tâm lý hay thể lực  vẫn chưa được đánh giá đúng mức. Do đó, điều trị dự phòng nitrate nên được tích hợp vào tiếp cận điều trị toàn diện (gồm điều trị nội khoa tối ưu và thay đổi lối sống) để cải thiện các hoạt động thể lực gắng sức. Tương tự, nitroglycerin có thể được sử dụng trong chương trình phục hồi chức năng tim mạch phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn ổn định.

Cơ chế tác động của Nitroglycerin

Tác động trên chức năng nội mạc

Nôi mạc là lớp trong cùng của các mạch máu. Nội mạc bình thường có thể sản xuất các hoá chất trung gian để cải thiện chức năng nội mạch và duy trì trương lực mạch máu. Rối loạn chức năng nội mạc làm giảm sản xuất yếu tố dãn mạch từ nội mạc (EDRF: endothelium derived relaxing factor) là nitric oxide (NO). Nitrate hữu cơ như nitroglycerin sẽ được chuyển thành NO, có khả năng phục hồi lượng EDRF và NO đã mất ở bệnh nhân bệnh mạch vành. Cải thiện chức năng nội mạc làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành, do các tế bào nội mô sản xuất ra NO, kích hoạt guanylate cyclase hoà tan, từ đó làm tăng guanosine monophotsphate vòng (cGMP) nội bào, gây dãn mạch, chống kết tập tiểu cầu, và ngăn ngừa kết dính tiểu cầu (Hình 1). Ngoài ra, NO còn bảo vệ nội mạc thông qua tác động làm giảm các chất gây co mạch.  Do đó, ở bệnh nhân có bệnh mạch vành, sử dụng nitrate ngoại sinh có thể cải thiện các rối loạn chức năng nội mạc khi khiếm khuyết NO/L-arginine.

Nitrate nội sinh và ngoại sinh khác nhau ở nhiều mặt. NO nội sinh được sản xuất tại chỗ, và không tuần hoàn trong lòng mạch. Trong khi nitrate ngoại sinh (dạng uống hay tĩnh mạch) chủ yếu tác động toàn thân và không nhất thiết có cùng các tác động sinh lý như dạng nội sinh. Ngoại trừ ở các giai đoạn nặng và ở vị trí các mảng xơ nứt vỡ, lớp nội mạc đa số lành lặn về mặt hình thái trong các mạch máu xơ cứng, nhưng hoạt động dãn mạch phụ thuộc nội mạc sẽ giảm xuống ở các động mạch này để đáp ứng với acetylcholine, histamine, chất P và các tiểu cầu kết tập. Sự giảm dãn mạch phụ thuộc nội mạc liên quan đến giảm NO nội sinh. Ngoài ra, các nitrate phóng thích NO như nitroglycerindễ bị lờn thuốc. Ngược lại, nitrate nội sinh từ L-arginine không có hiện tượng này. Các nitrate ngoại sinh là chất dãn mạch độc lập vì không phụ thuộc vào chức năng của lớp nội mạc khi chuyển đổi thành dạng NO. Tác động của nitrate ngoại sinh đặc biệt được khuếch đại trong các mạch máu ít phóng thích NO, như các động mạch vành xơ cứng, do đó, nitrate có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh lý này.

Tác động của nitrate lên mạch vành và tuần hoàn ngoại biên

Nitroglycerin giảm các triệu chứng đau ngực vì làm giảm tiêu thụ oxy cơ tim nhờ các cơ chế sau: giảm tiền tải, giảm sức căng thành mạch thì tâm thu; cải thiện các bất thường dòng chảy, dãn động mạch vành (ở các đoạn trước, trong và sau hẹp); tăng tưới máu cơ tim dưới nội mạc nhờ giảm áp lực tâm trương thất trái; phòng ngừa co thắt động mạch vành; và tác động như chất thay thế sinh lý cho EDRF khi có rối loạn chức năng nội mô. Nhờ các tác động dãn mạch lên các mạch máu lớn, nitrate giảm áp lực đổ đầy thất trái cũng như giảm tiền tải, có lợi trên bệnh nhân suy tim.

Tác động lên tuần hoàn bàng hệ

Nitrate gây dãn mạch, chủ yếu lên hệ tĩnh mạch của các mạch máu lớn, làm tăng tuần hoàn bàng hệ, tăng độ chun dãn của động mạch, cải thiện tưới máu đến các vùng cơ tim thiếu máu. Theo Fam và McGregor, dòng chảy mạch vành phụ thuộc vào vị trí tác động của các chất dãn mạch vành. Nitroglycerindạng tĩnh mạch làm dãn chọn lọc động mạch thượng tâm mạc., giúp tăng dòng chảy qua các động mạch bàng hệ đến vùng cơ tim thiếu máu. Tác giả kết luận nitroglycerincó thể giảm đau ngực do tăng tưới máu chủ yếu đến vùng cơ tim thiếu máu. Các nghiên cứu sau đó cũng đánh giá giả thuyết này bằng cácch sử dụng hiện tượng thải thuốc của của Xenon-133 trên các bệnh nhân phẫu thuật tim hở, đo độ hẹp lòng mạch bằng CT và theo dõi dòng chảy bằng PET với amonia. Nitroglycerindưới lưỡi làm tăng tưới máu ở các vùng cơ tim thiếu máu, nhất là các tuần hoàn bàng hệ. Sử dụng kĩ thuật này ở 31 bệnh nhân trong trạng thái nghỉ ngơi, Cohn và cộng sự chứng minh cải thiện tưới máu cơ tim cục bộ sau khi dùng nitroglycerin dưới lưỡi, chủ yếu nhờ phục hồi chức năng sinh lý của mạch máu bàng hệ.

Tác động lên tiểu cầu

Nitrate hữu cơ được chuyển hoá thành NO (hoặc dạng đồng loại là S-nitrosothiol), là một chất hoạt hoá mạnh guanylate cyclase tiểu cầu. Sự hoạt hoá này làm tăng mức cGMP tiểu cầu, dẫn đến giảm fibrinogen gắn kết với thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, gây giảm kết tập tiểu cầu. Diodati và cộng sự đánh giá tác động của nitroglycerintruyền tĩnh mạch lên sự kết tập tiểu cầu đáp ứng với adenosine diphosphate và thrombin ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp. Đáp ứng tiểu cầu trước, trong và sau 45 phút truyền nitroglycerin cho thấy hơn 50% sự kết tập tiểu cầu bị ức chế, và trở về bình thường sau khi ngưng truyền 15 phút. Do kết tập tiểu cầu là một yếu tố nguyên nhân trong hội chứng vành cấp, ức chế tiểu cầu bằng nitrate có thể giúp cải thiện tưới máu cơ tim thông qua cơ chế này.

Tác động dãn mạch qua cơ chế dòng chảy

Bên cạnh các cơ chế trên, tác động của nitroglycerin trên áp lực tâm trương động mạch phổi (PAPd), và huyết động động mạch ngoại biên (tỷ số a/b đo trên máy thể tích khí thân ngón tay) thể hiện ở thời gian trung bình để giảm PAPd và tăng tỷ số a/b của đường cong sóng mạch đo ở ngón tay là các hình đối xứng nhau. Hay nói cách khác, có mối tương quan mạnh giữa 2 chỉ số này sau khi dùng nitroglycerine. Do đó, thời điểm bắt đầu tác dụng và thời gian đến lúc đạt tác dụng tối đa trên PAPd có thể được dự đoán chính xác với đo thể tích khí thân ở ngón tay.

Tadamura và cộng sự so sánh tác dụng của nitroglycerindạng xịt lên dòng chảy cơ tim và kháng trở mạch vành ở 23 bệnh nhân bệnh động mạch vành và 11 người khoẻ mạnh. Nitroglycerin dạng xịt không thay đổi dòng chảy cơ tim toàn bộ ở cả 2 nhóm, nhưng làm giảm kháng trở mạch vành nhiều hơn ở cơ tim thiếu máu. Sau xịt nitroglycerine, lượng đánh dấu trong vùng cơ tim thiếu máu tăng lên so với ở cơ tim không còng sống và cơ tim không thiếu máu. 

Nhìn chung, nitrate ngoại sinh bao gồm nitroglycerinlà các chất dãn mạch độc lập với nội mạc, và sự chuyển đổi thành NO đặc biệt được khuyếch đại ở các động mạch vành xơ cứng có giảm sản xuất NO. Nitrate làm giảm triệu chứng đau ngực nhờ tác động trực tiếp lên động mạch vành, tuần hoàn bàng hệ, độ chun dãn động mạch chủ, và dòng máu chảy đến vùng cơ tim thiếu máu. Nitrate cũng giảm tiền tải ở bệnh nhân suy tim.

Nitroglycerin tác dụng ngắn ở bệnh nhân đau ngực

Nitroglycerin dưới lưỡi nên được xem là thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị đau ngực ở bệnh nhân nghi ngờ đau thắt ngực không ổn định, hoặc ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ đang theo dõi để loại trừ nhồi máu cơ tim cấp, bệnh nhân mới được xuất viện từ khoa cấp cứu, hoặc vừa nhập viện vì đau thắt ngực, có hoặc không có nhồi máu cơ tim cấp. Nitroglycerin tác dụng ngắn còn có thể sử dụng để hỗ trợ các nitrate tác dụng dài để phòng ngừa các cơn đau ngực tái phát trong điều trị nội khoa tối ưu. Các sang thương xơ cứng ở 1 hoặc nhiều động mạch vành làm giảm lượng máu đến mạch vành, dẫn đến thiếu máu cơ tim và xuất hiện cơn đau thắt ngực trong lúc gắng sức hoặc stress do không đáp ứng đủ với sự tăng nhu cầu oxy cơ tim tương ứng. Khi sử dụng với mục đích phòng ngừa, nitroglycerin tăng thời gian không đau ngực khi đi thảm lăn gắng sức, làm mất hoặc giảm đoạn ST chênh xuống, và tăng khả năng gắng sức. Nitromint dự phòng dạng xịt còn được chứng minh làm tăng khả năng gắng sức ở bệnh nhân nhờ cải thiện sự tự tin và an tâm do giảm sự xuất hiện cơn đau ngực trong khi hoạt động thể lực.

Trong nghiên cứu COURAGE trên 2287 bệnh nhân, 60-65% phối hợp nitrate tác dụng ngắn và dài. Những bệnh nhân này có bệnh tim thiếu máu cục bộ và có bệnh động mạch vành đơn hay đa nhánh trên chụp mạch vành. Bên cạnh thay đổi lối sống, họ được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: điều trị nội khoa tối ưu, có hoặc không có can thiệp mạch vành qua da. Nghiên cứu cho thấy, sau thời gian theo dõi trung bình 4,6 năm, không có nhiều lợi ích lâm sàng hơn ở nhóm có can thiệp mạch vành trong việc giảm các kết cục chính, bao gồm tử vong, hoặc nhồi máu cơ tim. Sự bổ sung nitrate dưới lưỡi có thể hỗ trợ các thuốc giảm đau ngực khác ở bệnh nhân có đau ngực trơ hoặc đau ngực tái phát, bao gồm cả những người đã từng can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật tái tưới máu. Sự so sánh giữa nitrate tác dụng ngắn và dài được thể hiện trong Bảng 1.

Các hướng dẫn hiện tại trong điều trị đau ngực

Hội Tim Châu Âu và Trường môn Tim Hoa Kỳ/ Hội Tim Hoa Kỳ đều khuyến cáo sử dụng nitrate tác dụng ngắn trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn đinh, đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. Trong các loại nitrate tác dụng ngắn, viên nitroglycerin ngậm dưới lưỡi là thuốc chuẩn, đầu tay trong giảm đau ngực do gắng sức tại Hoa Kỳ, trong khi dạng xịt lại được ưa thích ở đa số các nước châu Âu. Nitroglycerincó thể sử dụng phòng ngừa đau ngực nếu như cơn đau có thể dự đoán trước, như là sau bữa ăn, stress tình cảm, hoạt động tình dục (không nên sử dụng ở bệnh nhân đang dùng ức chế phosphodiesterase [xem thêm phần an toàn, tác dụng phụ sự dung nạp và giá thành]), sử dụng chung với các thuốc phù hợp (vd Acetylsalycilic acid, nitroglycerin dưới lưỡi, và chẹn Beta) khi đang chờ kết quả của test gắng sức, và khi thời tiết trở lạnh. Do khởi đầu tác dụng nhanh, dạng xịt hoặc ngậm dưới lưỡi làm giảm cơn đau ngực hiệu quả. Ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định, nitroglycerin dưới lưỡi dạng viên ngậm hoặc xịt được khuyến cáo để làm giảm đau ngực tức thì (nhóm 1, mức chứng cứ B). Đa số bệnh nhân đáp ứng trong 5 phút khi dùng 1-2 liều 0,3-0,6mg ngậm dưới lưỡi. Nitroglycerindạng xịt có ở dạng chai xịt liều cố định 0,4 mg, tổng cộng là 200 liều. Với dạng viên ngậm, cần đặt dưới lưỡi và không nuốt. Với dạng xịt, nên xịt vào lưỡi và không nuốt hoặc hít. Khi cần sử dụng thêm, các lần xịt nên cách nhau 5 phút với liều tối đa 1,2mg trong vòng 15 phút. Trong thời gian này, nếu không giảm đau, bệnh nhân nên liên lạc với cơ quan y tế ngay lập tức.

Có thể xem xét phối hợp thuốc chẹn beta ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Tuy nhiên, không nên ngưng chẹn beta đột ngột, vì có thể dẫn đến phản ứng dội làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp và đột tử do tim. Khi cần ngưng chẹn beta, nên giảm liều dần trong 1-3 tuần, và xem xét dùng nitroglycerin dưới lưỡi hoặc thay thế bằng thuốc chẹn kênh Canxi nhóm non-DHP trong thời gian đó.

Các thông tin chi tiết hơn, bao gồm khuyến cáo về nitroglycerin dưới lưỡi ở bệnh nhân nghi ngờ đau thắt ngực không ổn định, hoặc đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không ST chênh diễn tiến, và ở mọi bệnh nhân sau đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, được trình bày trong Bảng S1. Sự khác nhau về cách sử dụng nitroglycerin giữa các khuyến cáo được trình bày trong Bảng 2.

Tổng quan về Nitroglycerin dưới lưỡi

Phân tích so sánh về dạng bào chế

Để sử dụng nitrate đạt hiệu quả tối ưu cần có sự hiểu biết về các tính chất khác nhau giữa các dạng bào chế và lựa chọn dạng phù hợp cho từng tình huống lâm sàng. Những đặc điểm này bao gồm thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian tác dụng, sự ổn định/ độ mạnh, sự dung nạp, tiện dụng, tuân thủ, giá thành và ý thích của bệnh nhân. Nitroglycerin dạng xịt đã được chứng minh có hiệu quả ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định đang điều trị nội khoa tối ưu, và có thể có hiệu quả ở những người đau ngực kéo dài sau tái tưới máu. Hơn nữa, trong một nghiên cứu so sánh nhãn mở, trong 8 tuần (410 bệnh nhân, nitroglycerin xịt, 387 bênh nhân nitroglycerin ngậm dưới lưỡi), các dữ liệu được tách riêng để so sánh 2 nhóm bệnh nhân già (³65 tuổi) và trẻ (<65 tuổi). Nghiên cứu này được thực hiện ở khoa nội tổng quát, phỏng vấn theo bảng câu hỏi. Các kết quả cho thấy nitroglycerin xịt dưới lưỡi là một lựa chọn thay thế phù hợp cho viên ngậm dưới lưỡi, ở cả 2 nhóm tuổi. Tác dụng phụ gây đau đầu ít hơn ở nhóm xịt, nhưng nhóm này có ảnh hưởng lên vị giác nhiều hơn.

Nhiều lợi ích khác cũng được quan sát thấy khi so sánh dạng xịt và ngậm dưới lưỡi. Ducharme và cộng sự sử dụng siêu âm động mạch cánh tay có độ phân giải cao để so sánh đáp ứng dãn động mạch cánh tay với 2 dạng nitroglycerin ở người bình thường thông qua khảo sát thời gian khởi phát, độ mạnh và thời gian tác động. Dạng viên ngậm gây dãn mạch mạnh, đạt mức tối ưu sau 3 phút, và hết tác dụng sau 10 phút. Dạng xịt có thời gian khởi phát nhanh hơn, sau 2 phút, đạt tối ưu sau 3 phút và vẫn còn tác dụng đến 15 phút.

Một ưu thế rõ rệt ở dạng xịt là không cần nước bọt để hoà tan tối đa. Viên ngậm cần có đủ lượng nước bọt, và 15-90 giây để hoà tan, do đó có tác động khác nhau giữa các cá thể. Sự khác biệt về tính sinh khả dụng có thể quan sát rõ hơn ở nhóm người cao tuổi với răng giả và sự giảm tiết nước bọt. Khi đó, dạng xịt sẽ có lợi hơn vì tăng tốc độ, mức độ, và thời gian dãn mạch.

Các đặc điểm về dược động học và dược lực học của nitroglycerin tác dụng ngắn được trình bày trong bảng 3.

An toàn, tác dụng ngoại ý, sự lờn thuốc và giá thành

Nitroglycerin được dung nạp khá tốt. Các biến cố ngoại ý thường gặp là đau đầu, đỏ mặt, và chóng mặt, và phụ thuộc liều sử dụng. Trong một nghiên cứu trên các liều khác nhau, tỷ suất mới mắc đau đầu tương quan với liều, tăng từ 0 ở nhóm giả dược, lên 3 (6%), 5 (10%), 6 (12%), và 8 (16%) lần lượt sau xịt 0,2 mg, 0,4mg, 0,8mg và 1,6 mg nitroglycerin. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị. Trong một nghiên cứu khác, phỏng vấn bệnh nhân theo bảng câu hỏi tại các cơ sở y khoa ban đầu, Vandenburg và cộng sự đánh giá 352 bệnh nhân với tiền sử đau ngực, phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm, sử dụng nitroglycerin xịt hoặc viên ngậm với một lịch trình định sẵn. So với dạng viên, thuốc xịt có tần số và mức độ đau đầu ít hơn. Sự dụng nạp tương tự giữa 2 dạng. Mặc dù không xác định chính xác được tần suất đau đầu mới mắc khi dùng nitroglycerin dưới lưỡi, một số ít bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có những cơn đau đầu nặng và phải ngưng sử dụng nitroglycerin.  Cơ chế có thể liên quan đến sự phóng thích NO của nitroglycerin như trong cơ chế của migraine. Bệnh nhân dùng nitroglycerin dạng xịt thường rối loạn vị giác hơn dạng viên ngậm, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Nên hướng dẫn bệnh nhân kĩ khi sử dụng thuốc. Quá liều nitroglycerin dưới lưỡi có thể gây hạ huyết áp tư thế, và kích hoạt phản xạ giao cảm tim với nhịp nhanh, dẫn đến đau ngực phản xạ (phản ứng dội). Hơn nữa, khi cơn đau ngực không đáp ứng với nitroglycerin tác dụng ngắn (định nghĩa là không cải thiện đau ngực sau khi sử dụng 3 liều nitrate tác dụng ngắn cách nhau 5 phút) thì không thể loại trừ nhồi máu cơ tim cấp, và cần được nhân viên y tế khám ngay lập tức.

Lờn thuốc khá thường gặp với nitroglycerin tác dụng dài. Cơ chế bao gồm tăng sản xuất superoxide mạch máu và tăng độ nhạy cảm với các chất co mạch thứ phát sau khi kích hoạt liên tục với protein kinase C. Các cơ chế khác được đề xuất gần đây bao gồm ức chế aldehyde dehydrogenase ty thể, dẫn đến kích hoạt sinh học nitroglycerin và một nguồn cung cấp gốc tự do oxy hoá mới từ ty thể. Do đó, sự lờn thuốc ít xảy ra hơn với nitrate tác dụng ngắn, và có thể sử dụng mà không quá lo ngại về hiện tượng dung nạp.

Cần cảnh báo bệnh nhân về các tương tác thuốc. Không nên dùng nitroglycerin dưới lưỡi ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế phosphodiestarase 5 như sildenafil, vardenafil và tadalafil. Sự phối hợp này có thể gây chóng mặt, hoặc tụt huyết áp toàn thân kèm với nhịp chậm phản xạ, làm nặng hơn tình trạng đau thắt ngực. Cẩn trọng khi sử dụng nitroglycerin dưới lưỡi ở bệnh nhân huyết áp thấp (hoặc huyết áp tâm thu ở mức ranh giới <100 mmHg), những người đang dùng lợi tiểu, và trong thời gian ngắn sau nhồi máu cơ tim cấp. Chống chỉ định ở bệnh nhân dị ứng với nitrate hữu cơ, và thường không được kê toa ở bệnh cơ tim phì đại (đặc biệt khi sử dụng nitrate tác dụng dài trên người cao tuổi), vì có thể làm nặng thêm tình trạng đau ngực và làm giảm tiền tải và thể tích nhát bóp, gây tụt huyết áp. Cũng cần thận trọng ở bệnh nhân hẹp nặng van động mạch chủ, vì có thể gây tụt huyết áp và ngất.

Hàm ý

Nitroglycerin tác đụng ngắn (dạng xịt hoặc ngậm dưới lưỡi) đều hiệu quả, tiện dụng, an toàn và có nhiều lợi ích trong điều trị. Bên cạnh vai trò cắt cơn đau ngực thường sử dụng trên lâm sàng, thuốc còn được chứng minh có hiệu quả dự phòng các cơn đau ngực có liên quan đến gắng sức, hoặc hỗ trợ làm giảm tiền tải và áp lực đổ dầy thất trái ở bệnh nhân suy tim cấp. Tuy nhiên, tác dụng này còn chưa được quan tâm đúng mức. Nitrate tác dụng ngắn nên được sử dụng để phòng đau ngực khi lên kế hoạch tập luyện thể lực cho bệnh nhân, và cần giáo dục bệnh nhân điều này có thể hiệu quả trong phòng ngừa các cơn đau ngực xảy ra ở mức gắng sức cố định dự đoán trước, với các lợi ích đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu (như nghiên cứu COURAGE). Nitrate tác dụng ngắn, phối hợp với luyện tập thể lực trong chương trình phục hồi chức năng tim mạch, nên được xem là thành phần trung tâm của điều trị dự phòng ở bệnh nhân đau ngực mạn, ổn định. Đây là chỉ định ít được kê toa và sử dụng đúng mức.

Cần cải thiện sự giao tiếp giữa bác sĩ-bệnh nhân về lợi ích của điều trị nội khoa tối ưu, cũng như sự phối hợp các chế độ luyên tập thể lực ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Trong nghiên cứu COURAGE, khi phối hợp thêm can thiệp mạch vành qua da bên cạnh điều trị nội khoa tối ưu, kiểm soát cơn đau ngực tốt hơn trong khoảng thời gian từ 1-2 năm, tuy nhiên lợi ích này không kéo dài khi theo dõi tiếp sau đó. Dù sự phối hợp này chủ yếu có lợi cho bệnh nhân đau ngực nặng, điều trị nội khoa tối ưu đơn độc (không có can thiệp mạch vành qua da) cũng có hiệu quả đáng kể ở đa số bệnh nhân. Khi xét về gánh nặng kinh tế, can thiệp mạch vành tốn nhiều hơn 10000 USD cho mỗi bệnh nhân so với điều trị nội khoa tối ưu, nhưng không cải thiện có ý nghĩa tuổi thọ hay số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống (QALY). Khi phân tích về tính hiệu quả-kinh tế, chi phí để cải thiện đau ngực có ý nghĩa nhờ can thiệp mạch vành qua da là 150000 USD cho mỗi bệnh nhân, từ đó nhận thấy tầm quan trọng của sự phối hợp điều trị nội khoa tối ưu với can thiệp mạch vành.

Kết luận

Đa số các chuyên viên y tế chỉ sử dụng nitroglycerin dưới lưỡi để cắt cơn đau ngực theo các khuyến cáo, và cho rằng bệnh nhân sẽ không có lợi ích lâu dài với nitroglycerin. Với sự phổ biến của can thiệp mạch vành qua da, bệnh nhân và một số nhà y tế cho rằng điều trị nội khoa ít hiệu quả hơn các thủ thuật xâm lấn. Bên cạnh đó, một số bệnh nhân cũng lưỡng lự khi điều trị nội khoa, và thường tự giảm mức gắng sức hơn là sử dụng nitroglycerin để dự phòng và giảm cơn đau ngực. Bệnh nhân nên được hiểu nitrate có thể dùng dự phòng cơn đau ngực, và việc tham gia các chương trình hoạt động thể lực thường xuyên là một phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả với bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Các hoạt động thể lực và tập luyện đều đặn, dù nhỏ, cũng làm cải thiện sức khoẻ và tăng tuổi thọ. Cần ứng dụng và tối ưu hoá luyện tập thể lực trong điều trị, với quan điểm “thể dục cũng được xem là một dạng thuốc điều trị”. Trên thực tế, nhiều bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định không được kê toa nitrate trong chiến lược điều trị toàn diện (gồm điều trị thuốc, và các chương trình hoạt động động thể lực tại nhà hay tại cơ sở y tế). Trong bối cảnh đó, sự hiểu biết về các lợi ích của nitroglycerin tác dụng ngắn (dạng xịt hay ngậm dưới lưỡi) trong  điều trị và dự phòng các cơn đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định là cần thiết.

Bảng 1– So sánh nitrate tác dụng ngắn và dài

Bảng 2– Hướng dẫn sử dụng nitroglycerin theo các khuyến cáo

Bảng 3– Dược động học, dược lực học, an toàn, và dung nạp của các dạng nitroglycerin

Một ưu thế rõ rệt ở dạng xịt là không cần nước bọt để hoà tan tối đa. Viên ngậm cần có đủ lượng nước bọt, và 15-90 giây để hoà tan, do đó có tác động khác nhau giữa các cá thể. Sự khác biệt về tính sinh khả dụng có thể quan sát rõ hơn ở nhóm người cao tuổi với răng giả và sự giảm tiết nước bọt. Khi đó, dạng xịt sẽ có lợi hơn vì tăng tốc độ, mức độ, và thời gian dãn mạch.

Các đặc điểm về dược động học và dược lực học của nitroglycerin tác dụng ngắn được trình bày trong bảng 3.

An toàn, tác dụng ngoại ý, sự lờn thuốc và giá thành

Nitroglycerin được dung nạp khá tốt. Các biến cố ngoại ý thường gặp là đau đầu, đỏ mặt, và chóng mặt, và phụ thuộc liều sử dụng. Trong một nghiên cứu trên các liều khác nhau, tỷ suất mới mắc đau đầu tương quan với liều, tăng từ 0 ở nhóm giả dược, lên 3 (6%), 5 (10%), 6 (12%), và 8 (16%) lần lượt sau xịt 0,2 mg, 0,4mg, 0,8mg và 1,6 mg nitroglycerin. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị. Trong một nghiên cứu khác, phỏng vấn bệnh nhân theo bảng câu hỏi tại các cơ sở y khoa ban đầu, Vandenburg và cộng sự đánh giá 352 bệnh nhân với tiền sử đau ngực, phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm, sử dụng nitroglycerin xịt hoặc viên ngậm với một lịch trình định sẵn. So với dạng viên, thuốc xịt có tần số và mức độ đau đầu ít hơn. Sự dụng nạp tương tự giữa 2 dạng. Mặc dù không xác định chính xác được tần suất đau đầu mới mắc khi dùng nitroglycerin dưới lưỡi, một số ít bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có những cơn đau đầu nặng và phải ngưng sử dụng nitroglycerin.  Cơ chế có thể liên quan đến sự phóng thích NO của nitroglycerin như trong cơ chế của migraine. Bệnh nhân dùng nitroglycerin dạng xịt thường rối loạn vị giác hơn dạng viên ngậm, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Nên hướng dẫn bệnh nhân kĩ khi sử dụng thuốc. Quá liều nitroglycerin dưới lưỡi có thể gây hạ huyết áp tư thế, và kích hoạt phản xạ giao cảm tim với nhịp nhanh, dẫn đến đau ngực phản xạ (phản ứng dội). Hơn nữa, khi cơn đau ngực không đáp ứng với nitroglycerin tác dụng ngắn (định nghĩa là không cải thiện đau ngực sau khi sử dụng 3 liều nitrate tác dụng ngắn cách nhau 5 phút) thì không thể loại trừ nhồi máu cơ tim cấp, và cần được nhân viên y tế khám ngay lập tức.

Lờn thuốc khá thường gặp với nitroglycerin tác dụng dài. Cơ chế bao gồm tăng sản xuất superoxide mạch máu và tăng độ nhạy cảm với các chất co mạch thứ phát sau khi kích hoạt liên tục với protein kinase C. Các cơ chế khác được đề xuất gần đây bao gồm ức chế aldehyde dehydrogenase ty thể, dẫn đến kích hoạt sinh học nitroglycerin và một nguồn cung cấp gốc tự do oxy hoá mới từ ty thể. Do đó, sự lờn thuốc ít xảy ra hơn với nitrate tác dụng ngắn, và có thể sử dụng mà không quá lo ngại về hiện tượng dung nạp.

Cần cảnh báo bệnh nhân về các tương tác thuốc. Không nên dùng nitroglycerin dưới lưỡi ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế phosphodiestarase 5 như sildenafil, vardenafil và tadalafil. Sự phối hợp này có thể gây chóng mặt, hoặc tụt huyết áp toàn thân kèm với nhịp chậm phản xạ, làm nặng hơn tình trạng đau thắt ngực. Cẩn trọng khi sử dụng nitroglycerin dưới lưỡi ở bệnh nhân huyết áp thấp (hoặc huyết áp tâm thu ở mức ranh giới <100 mmHg), những người đang dùng lợi tiểu, và trong thời gian ngắn sau nhồi máu cơ tim cấp. Chống chỉ định ở bệnh nhân dị ứng với nitrate hữu cơ, và thường không được kê toa ở bệnh cơ tim phì đại (đặc biệt khi sử dụng nitrate tác dụng dài trên người cao tuổi), vì có thể làm nặng thêm tình trạng đau ngực và làm giảm tiền tải và thể tích nhát bóp, gây tụt huyết áp. Cũng cần thận trọng ở bệnh nhân hẹp nặng van động mạch chủ, vì có thể gây tụt huyết áp và ngất.

Hàm ý

Nitroglycerin tác đụng ngắn
(dạng xịt hoặc ngậm dưới lưỡi) đều hiệu quả, tiện dụng, an toàn và có nhiều lợi ích trong điều trị. Bên cạnh vai trò cắt cơn đau ngực thường sử dụng trên lâm sàng, thuốc còn được chứng minh có hiệu quả dự phòng các cơn đau ngực có liên quan đến gắng sức, hoặc hỗ trợ làm giảm tiền tải và áp lực đổ đầy thất trái ở bệnh nhân suy tim cấp. Tuy nhiên, tác dụng này còn chưa được quan tâm đúng mức. Nitrate tác dụng ngắn nên được sử dụng để phòng đau ngực khi lên kế hoạch tập luyện thể lực cho bệnh nhân, và cần giáo dục bệnh nhân điều này có thể hiệu quả trong phòng ngừa các cơn đau ngực xảy ra ở mức gắng sức cố định dự đoán trước, với các lợi ích đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu (như nghiên cứu COURAGE). Nitrate tác dụng ngắn, phối hợp với luyện tập thể lực trong chương trình phục hồi chức năng tim mạch, nên được xem là thành phần trung tâm của điều trị dự phòng ở bệnh nhân đau ngực mạn, ổn định. Đây là chỉ định ít được kê toa và sử dụng đúng mức.

Cần cải thiện sự giao tiếp giữa bác sĩ-bệnh nhân về lợi ích của điều trị nội khoa tối ưu, cũng như sự phối hợp các chế độ luyên tập thể lực ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Trong nghiên cứu COURAGE, khi phối hợp thêm can thiệp mạch vành qua da bên cạnh điều trị nội khoa tối ưu, kiểm soát cơn đau ngực tốt hơn trong khoảng thời gian từ 1-2 năm, tuy nhiên lợi ích này không kéo dài khi theo dõi tiếp sau đó. Dù sự phối hợp này chủ yếu có lợi cho bệnh nhân đau ngực nặng, điều trị nội khoa tối ưu đơn độc (không có can thiệp mạch vành qua da) cũng có hiệu quả đáng kể ở đa số bệnh nhân. Khi xét về gánh nặng kinh tế, can thiệp mạch vành tốn nhiều hơn 10000 USD cho mỗi bệnh nhân so với điều trị nội khoa tối ưu, nhưng không cải thiện có ý nghĩa tuổi thọ hay số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống (QALY). Khi phân tích về tính hiệu quả-kinh tế, chi phí để cải thiện đau ngực có ý nghĩa nhờ can thiệp mạch vành qua da là 150000 USD cho mỗi bệnh nhân, từ đó nhận thấy tầm quan trọng của sự phối hợp điều trị nội khoa tối ưu với can thiệp mạch vành.

Kết luận

Đa số các chuyên viên y tế chỉ sử dụng nitroglycerin dưới lưỡi để cắt cơn đau ngực theo các khuyến cáo, và cho rằng bệnh nhân sẽ không có lợi ích lâu dài với nitroglycerin. Với sự phổ biến của can thiệp mạch vành qua da, bệnh nhân và một số nhà y tế cho rằng điều trị nội khoa ít hiệu quả hơn các thủ thuật xâm lấn. Bên cạnh đó, một số bệnh nhân cũng lưỡng lự khi điều trị nội khoa, và thường tự giảm mức gắng sức hơn là sử dụng nitroglycerin để dự phòng và giảm cơn đau ngực. Bệnh nhân nên được hiểu nitrate có thể dùng dự phòng cơn đau ngực, và việc tham gia các chương trình hoạt động thể lực thường xuyên là một phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả với bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Các hoạt động thể lực và tập luyện đều đặn, dù nhỏ, cũng làm cải thiện sức khoẻ và tăng tuổi thọ. Cần ứng dụng và tối ưu hoá luyện tập thể lực trong điều trị, với quan điểm “thể dục cũng được xem là một dạng thuốc điều trị”. Trên thực tế, nhiều bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định không được kê toa nitrate trong chiến lược điều trị toàn diện (gồm điều trị thuốc, và các chương trình hoạt động động thể lực tại nhà hay tại cơ sở y tế). Trong bối cảnh đó, sự hiểu biết về các lợi ích của nitroglycerin tác dụng ngắn (dạng xịt hay ngậm dưới lưỡi) trong  điều trị và dự phòng các cơn đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định là cần thiết.