Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa

I.  BỆNH NHÂN NỘI KHOA CHUNG

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) có tỷ lệ tử vong, bệnh tật cao và chi phí y tế lớn. Ước lượng khoảng 900 000 ca bệnh TTHKTM mỗi năm ở Mỹ gây ra 60 000 đến 300 000 ca tử vong mỗi năm[1].

Bs Phạm Tú Quỳnh

Bs Nguyễn Thanh Hiền

Một nghiên cứu ghi nhận thuyên tắc phổi là nguyên nhân tử vong 1/3 bệnh nhân nội khoa nhập viện[2].TTHKTMcũng được quan sát  trong 24%-60% những ca tử thiết ở châu Âu và Mỹ, và 0,8% ở Nhật Bản[3]. Việt Namtuy chưa có số liệu chính xác, nhưng nghiên cứu INCIMEDI đã chứng minh trên siêu âm Duplex cóđến 22% bệnh nhân nội khoa nhập viện có huyết khối tĩnh mạch sâu không triệu chứng[4].

Khoảng 2/3 tổng số bệnh TTHKTMxảy ra trong 3 thángtừ lúc nhập viện do bệnh lý nội khoa hay đại phẫu[1]. Bệnh nhân nội khoa nhập viện tăng nguy cơ TTHKTM gấp 130 lần so với dân số chung dù đã được điều chỉnh yếu tố giới và tuổi. Nguy cơ này xuất hiện ngay cả nội viện và sau xuất viện, với 60% trường hợp TTHKTM xảy ra nội viện hay ngay sau xuất viện[2]. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy 45% ca bệnh TTHKTM xảy ra trong 3 tháng sau xuất viện[2].

Dự phòng TTHKTM được chứng minh làm giảm TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa và phẫu thuật. Trong khi dự phòng này làm giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ngoại khoa, nhưng chưa chứng minh được lợi ích hằng định giảm tử vong ở bệnh nhân nội khoabằng các nghiên cứu. Có thể bệnh nhân nội khoa trong các nghiên cứu kèm nhiều bệnh phối hợp làm tăngtăng nguy cơ xuất huyết, tăng nguy cơ tử vong[2]. Do đó, để tăng hiệu quả dự phòng cần cân nhắc các đối tượng có thể hưởng lợi từ việc dự phòng, giảm tai biến không cần thiết, cải thiện tử vong.

Tiếp cận dự phòng TTHKTM tiên phát dựa trên hướng dẫn của hội bác sỹ lồng ngực Hoa Kỳ(American College of Chest Physicians-ACCP); hội săn sóc tích cực thần kinh (Neurocritical Care Society); hội săn sóc tích cực (Society of Critical Care Medicine);khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam;hướng dẫn dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân hồi sức tích cực của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam [2,5,6,7,8]

Tất cả bệnh nhân nội khoa điều trị nội trú cần được đánh giá nguy cơ TTHKTM và xem xét điều trị dự phòng theo các bước sau:

Bước1: đánh giá nguy cơ TTHKTM theo thang điểm dự báoPADUA (Padua Prediction Score:PPS)

Bước 2: đánh giá chống chỉ định, nguy cơ chảy máucủa điều trị chống đôngtheo thangđiểm IMPROVE

Bước 3: tổng hợp các nguy cơ, cân nhắc lợi ích củaviệc dự phòng và nguy cơ chảy máu khi phảidùng chống đông

Bước 4: lựa chọn biện pháp dự phòng, và thời gian dựphòng phù hợp

Bước 1: đánh giá nguy cơ TTHKTM

Thang điểm PADUA đánh giá nguy cơ TTHKTM xuất phát từ nghiên cứu trên 1180 bệnh nhân nội khoa nhập viện. Bệnh nhân được theo dõi 90 ngày để đánh giá TTHKTM có triệu chứng[9].

Nguy cơ thấp (điểm < 4): 0,3% bệnh nhân TTHKTM có triệu chứng

Nguy cơ cao (điểm≥4):

·Nếu có dự phòng TTHKTM trong nội viện:2,2% bệnh nhân TTHKTM có triệu chứng

·Nếu không dự phòng TTHKTM trong nội viện:11%bệnh nhân TTHKTM có triệu chứng

Bảng 1. Thang điểm PADUA dự báo nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Nếu PPS < 4: Nguy cơ thấp bị TTHKTM: không cần điều trị dự phòng

Nếu PPS ≥ 4: Nguy cơ cao bị TTHKTM: cần điều trị dự phòng. Tiếp bước 2

Bước 2: đánh giá chống chỉ định, nguy cơ xuất huyết của điều trị chống đông

2.1 Xem xét chống chỉ định chống đông[7]

Chống chỉ định tuyệt đối

·Suy thận nặng

·Suy gan nặng

·Xuất huyết não

·Tình trạng xuất huyết đang tiến triển (xuất huyết do loét dạ dày tá tràng…)

·Tiền sử xuất huyết giảm tiểu cầu

·Dị ứng thuốc kháng đông

·Rối loạn đông máu di truyền hay mắc phải

Chống chỉ định tương đối

·Chọc dò tuỷ sống

·Đang dùng các thuốc kháng đông (ví dụ: aspirin, clopidogrel, warfarin với INR >2…)

·Số lượng tiểu cầu <100.000/mm³

·Tăng huyết áp nặng chưa được kiểm soát

·Vừa mới trãi qua phẫu thuật sọ não, phẫu thuật tuỷ sống hay có xuất huyết nội nhãn cầu

2.2. Đánh giá nguy cơ xuất huyết của điều trị chống đông

IMPROVE là dữ liệu quan sát từ 15 156 bệnh nhân ở 52 bệnh viện tại 12 quốc gia. Phân tích hồi quy đa biến tìm các yếu tố độc lập tạo thành thang điểm IMPROVE để tiên đoán nguy cơ xuất huyết[10].

Bảng 2. Thang điểm IMPROVE đánh giá nguy cơ xuất huyết

Khi điểm ≥ 7, nguy cơ xuất huyết tăng theo cấp số mũ, tương ứng khoảng 10%dân số nghiên cứu. Tần suất xuất huyết nặng và bất cứ loại xuất huyết lần lượt là 4,1% và 7,7% ở nhóm nguy cơ cao (điểm ≥ 7) so với 0,4% và 1,5% ở nhóm nguy cơ thấp (điểm < 7) [10]

Tổng điểm ≥ 7: Nguy cơ chảy máu nặng, hoặc xuất huyết có ý nghĩa lâm sang

Bước 3: cân bằng lợi ích nguy cơ điều trị dự phòng

Nếu chống chỉ định chống đông, hay có điểm nguy cơ xuất huyết IMPROVE cao≥ 7:không dùng kháng đông. Nên lựa chọn phương pháp dự phòng cơ học

Nếu không chống chỉ định chống đông, và có điểm nguy cơ xuất huyết IMPROVE<7: dùng kháng đông.

Bước 4: lựa chọn biện pháp dự phòng, và thời gian dự phòng

Biện pháp dự phòng

Thuốc chống đông

Các thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh heparin trọng lượng phân tử thấp (low molecular weight heparin-LMWH), heparin không phân đoạn(unfractionated heparin-UFH), fondaparinus có hiệu quả ngừa TTHKTM hơn placebo hay các biện pháp cơ học[2]

Các phân tích gộp gợi ý LMWH hiệu quả hơn UFH trong dự phòng TTHKTM, đặcbiệt trên dân số nguy cơ cao TTHKTM như đột quỵ, bệnh nhân săn sóc tích cực. Hầu hết nghiêncứu không cho thấy hiệu quả rõ rệt của heparin trên tử vong.

Aspirin và warfarin không được xem là thuốc dự phòng TTHKTM[2,5,6,7,8]

Thuốc LMWH[2]

Không có loại LMWH (enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, nadroparin) nào là ưu thế trong ngừa TTHKTM

Liều dự phòng:độ thanh lọc cầu thận > 30ml/phút

·Enoxaparin 40 mg tiêm dưới da 1 lần/ngày

♦  Nếu độ thanh lọc cầu thận20 – 29 mL/phút: 30 mg1 lần/ngày

·Dalteparin 5000 đơn vị tiêm dưới da 1 lần/ngày

·Tinzaparin 4500 đơn vị anti-Xa tiêm dưới da 1 lần/ngày

·Nadroparin

♦  Bệnh nhân ≤70 kg:3800 đơn vị anti-Xa1 lần/ngày

♦  Bệnh nhân>70 kg:5700 đơn vịanti-Xa 1 lần/ngày

♦  Nếu độ thanh lọc cầu thận20 – 29 mL/phút: giảm liều khoảng 25 – 33%

·Đếm tiểu cầu nên theo dõi thường quy vào ngày 5,7 và 9 trên tất cả bệnh nhân dùng LMWH để phát hiện biến chứng giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia-HIT)

·Chống chỉ định LMWH khi bệnh nhân HIT

Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin-UFH)[2]

UFH có hiệu quả ngừa TTHKTM hơn placebo hay các biện pháp cơ học. Tuy nhiên, phân tích dưới nhóm cho thấy hiệu quả không bằng LMWH

Liều dự phòng: 5000 đơn vị  tiêm dưới da 2 lần/ngày

·UFH không cần điều chỉnh liều trong suy thận.

·Chống chỉ định UFH  khi bệnh nhân HIT

·Đếm tiểu cầu nên theo dõi thường quy vào ngày 5,7 và 9 trên tất cả bệnh nhân dùng UFH để phát hiện biến chứng giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia-HIT)

Fondaparinux[2]

Fondaparinus có hiệu quả ngừa TTHKTM hơn placebo hay các biện pháp cơ học. Tuy nhiên, rất ít dữ liệu để khuyến cáo sử dụng thường quy như LWMH.

Liều dự phòng

·2,5 mg tiêm dưới da một lần/ngày

·Khi độ thanh lọc cầu thận30-50 mL/phút: 1,5 mg tiêm dưới da một lần/ngày

·Chống chỉ định: độ thanh lọc cầu thận<30 mL/phút

Warfarin[2]

Không khuyến cáo điều trị dự phòng TTHKTM do:

·Khởi đầu tác dụng trễ từ 36-72 giờ sau uống thuốc

·Bệnh nhân nội khoa nhập viện thường kèm nhiều bệnh, dùng nhiều thuốc có thể gây tương tác không tiên đoán được hiệu quả chống đông

Dự phòng cơ học[2]

Áp dụng khi bệnh nhân có chống chỉ định chống đông hay nguy cơ cao xuất huyết.

Cần chuyển thành dự phòng bằng thuốc kháng đông ngay khi bệnh nhân không còn chống chỉ định và giảm nguy cơ xuất huyết

Máy bơm hơi áp lực ngắt quãng(intermittent pneumatic compression-IPC)

·Cơ chế

♦  Tăng dòng tĩnh mạch, ngừa ứ trệ tĩnh mạch nên giảm TTHKTM.

♦  Giảm plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), vì vậy tăng tiêu sợi huyết nội sinh.

·Thời gian phồng (11-12 giây) và thời gian xẹp (60 giây)

·Chống chỉ định: bệnh động mạch chi dưới

Vớ áp lực: nhiều nghiên cứu chưa cho thấy lợi ích ngừa TTHKTM

Thời gian dự phòng

Dự phòng TTHKTM lý tưởng nên duy trì cho đến khi bệnh nhân đi lại được hay xuất viện. Tuy nhiên, không dự phòng thường quy ở bệnh nhân bất động mạn tính ở nhà hay viện dưỡng lão.

Chưa có nhiều nghiên cứu xác định chính xác mức độ bất động cũng như mức độ hồi phục vận động để dự phòng và ngừng dự phòng

Không có nhiều dữ kiện về thời gian dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân có bệnh lý nội khoa nhập viện. Một số hướng dẫn đề nghị 10±4ngày[7,8,11]

Khuyến cáo

Bảng 3. Khuyến cáo dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa

(1)    Thời gian điều trị dự phòng: khuyến cáo kéo dài thời gian  dự phòng tới khi bệnh nhân ra viện, hoặc có thể đi lại được. Với một số đối tượng chọn lọc (BN cai thở máy, BN bất động đang trong giai đoạn phục hồi chức năng), có thể kéo dài thời gian  dự phòng tới 10 ± 4 ngày

II. BỆNH NHÂN TRONG KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) ở khoa hồi sức tích cực (HSTC) từ 28-32%, tỷ lệ này cao hơn ở nhóm bệnh nhân chấn thương (60%), và đặc biệt cao ở bệnh nhân đột quị (70%)[8]. Ở Việt Nam, Huỳnh Văn Ân phát hiện bằng siêu âm Dopplertại khoa HSTC nội có 46% bệnh nhân bị HKTMS, siêu âm lần hai sau một tuần phát hiện thêm 17% bệnh nhân có HKTMS[8]. Nghiên cứu của Geerts W chothấy tỷ lệ tử vong do TTHKTM ở khoa HSTC từ 7- 27%[12].Ngay cả khi dự phòng thường quy, bệnh nhân trong khoa HSTCvẫn có nguy cơ cao TTHKTM khoảng 8%[2]. Nghiên cứu hồi cứu trên 150 000 bệnh nhân khoa HSTC, tỷ lệ tử vong ở nhóm dự phòng TTHKTM trong 24 giờ đầu cao hơn nhóm dự phòng sớm ngay từ lúc nhập viện[2].

Hầu hết bệnh nhân trong khoa HSTC có nhiều yếu tố nguy cơ TTHKTM. Các yếu tố nguy cơ này có thể có từ trước khi vào viện như: bệnh lý ác tính, đột quỵ, tuổi cao, suy tim, suy hô hấp, tiền sử TTHKTM… Nhưng cũng có các yếu tố nguy cơ xuất hiện trong thời gian nằm điều trị như: bất động kéo dài, sử dụng các thuốc gây liệt cơ, đường truyền tĩnh mạch trung tâm, thủ thuật, nhiễm trùng, thông khí nhân tạo, lọc thận… Mặt khác, các bệnh nhân này cũng có nguy cơ xuất huyết cao, liên quan đến xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu, suy thận…

Mặt khác, chẩn đoán TTHKTM ở khoa HSTC khó khăn do nhiều yếu tố như bệnh nhân thở máy, bệnh nhân sử dụng thuốc an thần, bệnh nhân hôn mê …ảnh hưởng đến việc phát hiện triệu chứng. Theo Crowther MA, 95% các trường hợp HKTMS ở khoa HSTC là không biểu hiện triệu chứng lâm sàng[13].

Một nghiên cứu gộp từ 7 thử nghiệm ở 7226 bệnh nhân HSTCđã chứng minh dự phòng bằng heparin (LMWH hay UFH) làm giảm TTHKTM (thuyên tắc phổi và HKTMS không triệu chứng) nhưng không làm tăng xuất huyết cũng nhưkhông làm giảm tử vong. Phân tích dưới nhóm cho thấy dự phòng bằng LWMH hiệu quả hơn UFH[2]

Khuyến cáo dựphòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cho bệnh nhân HSTC nhóm nội khoa[7-8]

Thời gian điều trịdựphòng: khuyến cáo kéo dài thời gian dựphòng tới khi bệnh nhân ra viện, hoặc có thểđi lại được. Với một sốđối tượng như bệnh nhân cai thởmáy, bất động đang trong giai đoạn phục hồi chức năng, có thểkéo dài thời gian dựphòng tới 10 ± 4 ngày.

III. BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ

Nguy cơ TTHKTM tăng trong vài tháng đầu sau đột quỵ do tình trạng bất động liên quan đến đột quỵ, tần suất thuyên tắc phổi trong giai đoạn này dao động từ 1-3%. Thuyên tắc phổi là nguyên nhân của 13-25% tử vong sớm sau đột quỵ và là nguyên nhân tử vong thường gặp nhất trong khoảng 2-4 tuần sau đột quỵ[14].

Tần suất HKTMS có triệu chứng sau đột quỵ là 1-10%. Tần suất HKTMS không triệu chứng cao hơn. Nghiên cứu ở 5632 bệnh nhân bất động sau đột quỵ cấp bằng siêu âm doppler  phát hiện HKTMS trong 11 ngày đầu là 11% và trong 30 ngày là 15%. HKTMS có thể sớm từ ngày thứ hai và đạt đỉnh tần suất cao nhất từ ngày 2 đến ngày 7. Khoảng 15%tử vong liên quan đến HKTMS đoạn gần ở bệnh nhân đột quỵ[14].

Liệt vận động là yếu tố tiên đoán HKTMS. Nghiên cứu ở 542 bệnh nhân có HKTMS và liệt chi dưới cho thấy tỷ lệ HKTMS cùng bên liệt là 73%, đối bên liệt là 11%, hai bên là 16%. Thêm vào đó, hiện diện HKTMS bên không liệt gợi ý tồn tại HKTMS bên liệt. Yếu tố nguy cơ quan trọng HKTMS khác là lớn tuổi, độ nặng của đột quỵ và bất động[14]

Trong hầu hết trường hợp, siêu âm đè ép là phương tiện chẩn đoán lựa chọn khi nghi ngờ HKTMS

III.1. ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU

Những nghiên cứu tiền cứu cho thấy UFH và LMWH có hiệu quả giảm TTHKTM ở bệnh nhân đột quỵ nhưng tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ và các xuất huyết khác. Vì vậy, tỷ số lợi ích –nguy cơ ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cấp và bệnh nhân có nguy cơ nhồi máu não chuyển dạng xuất huyết là ít hơn khi so với các bệnh nhân nội khoa khác[14]. Hướng dẫn ACCP năm 2012 gợi ý UFH dưới da, LMWH và IPC có lợi, đồng thời LWMH có ưu thế hơn UFH[5]

Thử nghiệm đa trung tâm CLOTS 3 trên 2800 bệnh nhânđột quỵ cấp,công bố năm 2013, cho thấy vai trò IPC tới đùi. IPCbắt đầu trong 3 ngày đầu tiên nhập viện đến tối thiểu 30 ngày hay đến khi bệnh nhân vận động đượcđã làm giảm HKTMS (12% so với 8,5%) nhưng không thay đổi tử vong (13% so với 11%)[15].

Chống chỉ định IPC khi bệnh động mạch chi dưới, loét chân, viêm da và phù chân nặng. Không nên IPC ở bệnh nhân bất động và không dự phòng TTHKTM > 72 giờ từ khi đột quỵ do có thể bong tróc cục huyết khối

Có thể dự phòng TTHKTM với chống đông trong vòng 48 giờ ở bệnh nhân  đột quỵ thiếu máu cấp có giới hạn vận động bằng LWMH (như enoxaparin 40 mg/ngày) hay UFH (5000 đơn vị x2 lần/ngày). Chống đông không nên dùng trong vòng 24 giờ sau khi ngừng truyền tiêu sợi huyết

Thời gian tối ưu dự phòng TTHKTM là không chắc chắn, một số thử nghiệm dự phòng trong 2 tuần nên các hướng dẫn khuyến cáo dự phòng khởi đầu càng sớm và trong thời gian nằm viện hay cho đến khi bệnh nhân có thể vận động được

NOACchưa có nhiều nghiên cứu về dự phòng TTHKTM bệnh nhân đột quỵ cấp và các guideline ve điều trị đột quỵ còn chưa đề cập. Tuy nhiên, trong thời gian tới, vai trò của các thuốc này sẽ được đề cập tới, và chúng ta có thêm một vũ khí để lựa chọn.

Aspirin.Aspirin được khuyến cáo trong hầu hết trường hợp đột quỵ thiếu máu cấp hay cơn thiếu máu não thoáng qua vì giảm nguy cơ nguy cơ tử vong và đột quỵ tái phát. Ở bệnh nhân nguy cơ cao TTHKTM,aspirin có làm giảm TTHKTM so với placebo, nhưng mức hiệu quả ít hơn so với chống đông.

Vớ áp lực: không hiệu quả. Thử nghiệm CLOTS1 ở 2158 bệnh nhân trong 1 tuần đột quỵ cấp, vớ áp lực tới đùi không làm giảm TTHKTM và HKTMS đoạn gần có và không có triệu chứng nhưng làm tăng tổn thương da có ý nghĩa [16]

Khuyến cáo dựphòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cho bệnh nhân đột quỵthiếu máu [7-8]

          BN đột quỵ cấp do tắc mạch: Khuyến cáo dự phòng bằng máy bơm hơi áp lực từng lúc với BN nhập viện  trong vòng 72 giờ kể từ khi bắt đầu triệu chứng, và có liệt vận động. Xem xét dự phòng bằng thuốc chống đông có thể bắt đầu sớm nhất là 48 giờ sau khi bị đột quỵ, và kéo dài trong vòng 2 tuần, hoặc tới khi BN có thể vận động (nhưng không quá 6 tuần).

III.2. ĐỘT QUỴ XUẤT HUYẾT

Tần suất HKTMS có triệu chứng là 2-15% ở bệnh nhân xuất huyết não. Tần suất HKTMS không triệu chứng khoảng 40% ca bệnh xuất huyết não có liệt vận động. HKTMS thường xuất hiện sau hơn 1 tuần liệt vận động, thường có bên liệt, thỉnh thoảng bên không liệt hay cả hai bên[17]

Thuyên tắc phổi xảy ra ở 1-5% bệnh nhân, thường 2-4 tuần sau xuất huyết não, thường không liên quan đến HKTMS có triệu chứng[17].

Yếu tố nguy cơ của TTHKTM trong xuất huyết não là độ nặng đột quỵ (đặc biệt yếu chi dưới)[17].

Thử nghiệm CLOTS 3 chứng minh lợi ích của IPC ở 2876 bệnh nhân bất động sau đột quỵ.Trong đó phân tích dưới nhóm gồm 322 bệnh nhân xuất huyết não, IPC làm giảm nguy cơ HKTMS đoạn gần vào ngày 30 với OR 0,36 [khoảng tin cậy 95% 0,17-0,75]. Tác dụng phụ chỉ có tổn thương da[15]

Rất ít nghiên cứu về nguy cơ và lợi ích của chống đông trong dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân xuất huyết não. Hướng dẫn hội tim mạch hoa kỳ và hội đột quỵ Hoa Kỳ khuyến cáo khi có bằng chứng ngừng xuất huyết và đánh giá không có nguy cơ lan rộng máu tụ, có thể dùng LMWH hay UFH ở bệnh nhân nguy cơ cao TTHKTM[18]

Khuyến cáo dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cho bệnh nhân đột quỵ xuất huyết [7-8]

Khuyến cáo dự phòng bằng thiết bị bơm hơi áp lực ngắt quãng ngay khi nhập viện. Xem xét dự phòng bằng thuốc chống đông sau 3 ngày, sau khi cân nhắc kỹ nguy cơ chảy máu (dựa vào lâm sàng, huyết áp, kích thước vùng chảy máu) và nguy cơ tắc mạch (tình trạng bất động).

Tài liệu tham khảo

1. Landaw SA, Bauer KA, Leung LK (2014),”Approach to the diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis”, Uptodate
2. Pai M, Douketis JD, Leung LLK. (2017). “Prevention of venous thromboembolic disease in acutely ill hospitalized medical adults”, Uptodate
3.Group JCS Joint Working (2011),”Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Pulmonary Thromboembolism and Deep Vein Thrombosis”, JCS (75), pp. 1258-1281.
4. Đặng Vạn Phước (2010),”Huyết khối tĩnh mạch sâu: chẩn đoán bằng siêu âm Duplex trên bệnh nhân nội khoa cấp nhập viện”, Tạp chí Tim Mạch học ( 56), pp. 24-36.
5. Kahn SR, Lim W, Dunn AS (2012).“Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines”, Chest; 141:e195S.
6. Nyquist P, Jichici D, Bautista C. (2017).“Prophylaxis of Venous Thrombosis in Neurocritical Care Patients: An Executive Summary of Evidence-Based Guidelines: A Statement for Healthcare Professionals From the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine”, Crit Care Med; 45:476.
7. (2016) “Khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam”
8.Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2016)“Hướng dẫn dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân hồi sức tích cực”.
9. Barbar S, Noventa F, Rossetto V.(2010)“A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score”, J Thromb Haemost; 8:2450.
10. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF (2011)“Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators”, Chest; 139:69.
11.(2013) “Prevention and treatment of venous thromboembolism:International Consensus Statement. International”, Angiology 32(2)
12. Geerts  W, Selby R (2003),“Prevention of Venous Thromboembolism in the ICU”,Chest 124(6_suppl):357S-363S
13. Crowther MA, Cook DJ, Griffith LE(2005),“Deep venous thrombosis: clinically silent in the intensive care unit”, J Crit Care;20:334–340.
14. Ishida K, Kasner SE, Dashe JF (2017), “Medical complications of stroke” Uptodate
15. Dennis M, Sandercock P (2013),“CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration, Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial”, Lancet; 382:516.
16. Dennis M, Sandercock PA, Reid J (2009),“Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial”. Lancet;373(9679):1958
17. Wijdicks EFM, Biller J, Wilterdink JL (2017),“The use of antithrombotic therapy in patients with an acute or prior intracerebral hemorrhage”, Uptodate
18. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C (2010),“Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association”, Stroke.;41(9):2108