Phòng ngừa đột quỵ bằng Ticagrelor ở bệnh nhân có tiền căn nhồi máu cơ tim: Những cơ sở từ nghiên cứu PEGASUS-TIMI54

(Prevention of Stroke with Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction: Insights from PEGASUS-TIMI 54. Journal of Vascular Surgery, Volume 65, Issue 1, 278 – 279)

TÓM TẮT:

CƠ SỞ VÀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:Trong thử nghiệm PEGASUS-TIMI 54, ticagrelor làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch chính khi được phối hợp với aspirin liều thấp ở bệnh nhân ổn định có nhồi máu cơ tim trước đây, dẫn đến sự chấp thuận cho việc sử dụng ticagrelor liều 60 mg hai lần mỗi ngày trong ngăn ngừa thứ phát dài hạn.

Bonaca, M.P. et al.

Lược dịch và biên tập: TS. BS. Hoàng Văn Sỹ

Chúng tôi nghiên cứu tỷ lệ đột quỵ, biến cố sau khi đột quỵ, và hiệu quả của ticagrelor ở liều 60 mg hai lần mỗi ngày được phê duyệt để giảm đột quỵ trong nhóm dân số này.

PHƯƠNG PHÁP:Bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình 33 tháng. Biến cố đột quỵ được xem xét bởi một ủy ban trung ương. Dữ liệu từ các thử nghiệm tương tự được kết hợp để sử dụng phân tích tổng hợp.

KẾT QUẢ:Trong số 14112 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên với giả dược hoặc ticagrelor 60 mg, có 213 bệnh nhân bị một cơn đột quỵ; trong đó 85% là đột quỵ thiếu máu cục bộ. Tổng cộng có 18% các cơn đột quỵ đã tử vong và 15% bị tàn phế hoặc vừa phải hoặc nặng ở 30 ngày. Ticagrelor giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ (tỷ số rủi ro: 0,75; KTC 95%: 0,57-0,98; P = 0,034), do giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ (tỷ số rủi ro: 0,76; KTC 95%: 0,56-1,02). Đột quỵ xuất huyết xảy ra ở 9 bệnh nhân dùng giả dược và 8 bệnh nhân ở nhóm ticagrelor. Một phân tích tổng hợp trên 4 thử nghiệm kiểm chứng/giả dược điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn trong 44816 bệnh nhân bị bệnh mạch vành đã khẳng định giảm đáng kể đột quỵ thiếu máu cục bộ (tỷ số rủi ro: 0,66; KTC 95%:0,54-0,81; P = 0,0001).

KẾT LUẬN: Bệnh nhân nguy cơ cao với nhồi máu cơ tim trước đây có nguy cơ bị đột quỵ, khoảng một phần ba trong số đó gây tử vong hoặc dẫn đến tàn phế trung bình hay nặng. Điều trị phối hợp thêm ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày giảm đáng kể nguy cơ này mà không tăng đột quỵ xuất huyết nhưng tăng nguy cơ chảy máu nặng. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành, điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn nên được xem xét không chỉ để giảm nguy cơ biến cố mạch vành, nhưng cũng giảm nguy cơ bị đột quỵ.

Đột quỵ vẫn là một trong những biến cố tim mạch đáng sợ nhất vì nó là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật lâu dài và vẫn còn là 1 trong 5 nguyên nhân tử vong hàng đầu tại Hoa Kỳ[1]. Mỗi năm có khoảng 800000 người ở Hoa Kỳ bị đột quỵ với đột quỵ thiếu máu cục bộ là thể phổ biến nhất (87%).

Mặc dù bệnh nhân đã trải qua một cơn đột quỵ có nguy cơ cao bị tái phát, nhưng phần lớn các cơn đột quỵ (≈80%) là sự kiện đầu tiên [1]. Để giảm tỷ lệ đột quỵ, cần phải xác định dân số nguy cơ để can thiệp phòng ngừa. Bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát và rung nhĩ rõ ràng là nhóm nguy cơ cao. Trong số các nhóm nguy cơ còn lại, bệnh nhân bị xơ vữa động mạch có triệu chứng trong bất kỳ hệ động mạch nào, bao gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) trước đây, có nguy cơ cao bị đột quỵ xơ vữa huyết khối [2,3].

Trong khi những lợi ích của điều trị thuốc kháng tiểu cầu tích cực hơn ở những bệnh nhân đã bị NMCT được chờ đợi sẽ giảm và thực sự do giảm các biến cố mạch vành tái phát, thì lợi ích có thêm được quan sát trong việc làm giảm đột quỵ có thể có những tác động quan trọng đối với bệnh nhân và bác sĩ trong việc cân nhắc rủi ro tổng thể và lợi ích của việc điều trị.

Nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 được thiết kế nhằm kiểm tra hồi cứu giả thuyết rằng việc điều trị thêm ticagrelor với aspirin có thể làm giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân bị NMCT trước đây. Nhìn chung, ticagrelor ở cả hai 2 liều, 60 mg hai lần mỗi ngày và 90 mg hai lần mỗi ngày đều làm giảm các biến cố tổ hợp tử vong, NMCT, hoặc đột quỵ khoảng 15% khi theo dõi dài hạn. Mặc dù cả hai liều đều hiệu quả, nhưng liều 60 mg đã được dung nạp tốt hơn, dẫn đến sự chấp thuận cho liều này trong phòng ngừa thứ phát dài hạn.

Phân tích này nhằm điều tra tỷ lệ, yếu tố tiên đoán, và kết cục sau đột quỵ. Nghiên cứu cũng đánh giá hiệu quả của ticagrelor liều 60 mg được phê duyệt khi thêm với aspirin về nguy cơ đột quỵ, đặc biệt cả đột quỵ thiếu máu và xuất huyết. Cuối cùng, xem xét liệu những hiệu quả của ticagrelor 60 mg trong nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 có hằng định với các nghiên cứu khác đánh giá điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn trong các thử nghiệm dài hạn về phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân bệnh mạch vành hay không.

PHƯƠNG PHÁP

Dân số nghiên cứu

Trong nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54, bệnh nhân NMCT cũ được phân ngẫu nhiên hoặc với ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày, hoặc ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày, hoặc với giả dược, tất cả trên nền aspirin liều thấp. Phác đồ được sự chấp thuận bởi ủy ban đạo đức có liên quan tại mỗi nơi tham gia nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đều ký Văn bản đồng ý tham gia nghiên cứu. Thiết kế [4] và kết quả chính của thử nghiệm đã được công bố [5]. Trong tổng số 21162 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, 14112 được phân bổ hoặc điều trị hai giả dược hoặc ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày. Bệnh nhân ở độ tuổi ít nhất 50 tuổi có NMCT tự phát đã xảy ra 1-3 năm trước khi vào nghiên cứu và có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ cao sau đây: tuổi ≥65 tuổi, đái tháo đường cần uống thuốc, NMCT tự phát lần thứ hai, bệnh động mạch vành nhiều nhánh, rối loạn chức năng thận mạn tính, được định nghĩa khi độ thanh thải creatinin <60 mL / phút theo ước tính của phương trình Cockroft-Gault.

Bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu nếu đã có kế hoạch sử dụng một thuốc ức chế P2Y12 hoặc thuốc chống đông trong thời gian nghiên cứu; nếu có rối loạn chảy máu, tiền sử chảy máu nội sọ, u thần kinh trung ương, hoặc bất thường mạch mạch máu nội sọ; hoặc nếu có xuất huyết tiêu hóa trong vòng 6 tháng trước hoặc phẫu thuật lớn trong vòng 1 tháng trước đó. Trong giai đoạn đầu của thử nghiệm, nếu nguy cơ chảy máu được quan sát trong các thử nghiệm khác khi điều trị thuốc kháng tiểu cầu khác ở bệnh nhân có tiền căn đột quỵ mà cần phải sửa đổi phác đồ điều trị cũng loại những bệnh nhân này từ nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 [4]. Do đó, một vài bệnh nhân bị đột quỵ trước khi vào nghiên cứu, và đã được phân ngẫu nhiên bị ngưng điều trị sớm trong quá trình thử nghiệm.

Tiêu chí

Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54 là tổ hợp tử vong tim mạch, NMCT, hay đột quỵ, và tiêu chí an toàn chính là chảy máu nặng theo TIMI. Đối với phân tích này, đột quỵ là tiêu chí hiệu quả chính. Đột quỵ là một thành phần được xác định trước của tiêu chí chính của thử nghiệm. Tiêu chí đột quỵ được định nghĩa là triệu chứng thần kinh khu trú mới xuất hiện kéo dài> 24 giờ hoặc bằng chứng của nhồi máu não mới trên xét nghiệm hình ảnh não ngay cả khi các triệu chứng kéo dài <24 giờ [4]. Biến cố đột quỵ được phân loại như xuất huyết nguyên phát hay thiếu máu cục bộ. Đột quỵ thiếu máu cục bộ kết hợp với chuyển dạng xuất huyết cũng được xác định. Nhồi máu không xuất huyết với chuyển dạng xuất huyết đã được định nghĩa như là bằng chứng của nhồi máu não với ổ chảy máu được cho là do chuyển dạng xuất huyết và không xuất huyết tiên phát dựa trên vị trí và đặc điểm trên hình ảnh. Tất cả các biến cố đột quỵ tiềm ẩn đã được xem xét bởi một ủy ban biến cố lâm sàng bao gồm các chuyên gia về thần kinh học là người không biết trước điều trị của bệnh nhân [4]. Nghiên cứu viên được đào tạo trong việc đánh giá khuyết tật sau đột quỵ bằng thang điểm Rankin sửa đổi (MRS). Các nhà điều tra được hướng dẫn hoàn thành việc đánh giá ở 30 ngày sau khi xuất viện. Điểm trên MRS càng tăng nguy cơ khuyết tật càng lớn và dao động trong khoảng từ 0 (không có triệu chứng) đến tối đa là 6 (tử vong) với số điểm 3 cho thấy khuyết tật vừa phải [7].

Xử lý thống kê

Phân tích hiệu quả được thực hiện trên cơ sở phân nhóm điều trị ngay từ đầu. Phân tích an toàn bao gồm tất cả các bệnh nhân đã nhận được ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu và bao gồm tất cả các biến cố xảy ra sau khi nhận được liều đầu tiên và trong vòng 7 ngày sau liều cuối cùng của thuốc nghiên cứu. Phân tích phân nhóm được thực hiện để đánh giá sự hằng định về các hiệu quả. Một giá trị P 2 bên <0,05 được coi là có ý nghĩa. Phân tích được thực hiện bằng cách sử dụng phiên bản SAS 9.4 (SAS Institute Inc). Các thử nghiệm đáp ứng các tiêu chí đã được kết hợp bằng cách sử dụng một mô hình hiệu quả ngẫu nhiên với trọng số dựa trên phương sai nghịch đảo (Comprehensive Meta-Analysis version 3.3.070, Biostat Inc).

KẾT QUẢ

Đặc điểm cơ bản

Trong số 14112 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên điều trị hoặc giả dược hoặc ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày, tổng cộng 213 bệnh nhân bị một cơn đột quỵ trong thời gian theo dõi trung bình 33 tháng. Phần lớn các cơn đột quỵ đầu tiên là thiếu máu cục bộ (181; 85%). Trong số 181 cơn đột quỵ này, 173 đối tượng có biến cố đột quỵ thiếu máu cục bộ, và 8 bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu cục bộ có chuyển dạng xuất huyết. Các loại đột quỵ khác bao gồm 16 đột quỵ xuất huyết (16,8%), và không rõ loại (16,8%, dữ liệu bổ sung trực tuyến Hình 1). Các đặc điểm cơ bản của bệnh nhân đã và không trải qua một cơn đột quỵ trong thời gian theo dõi được hiển thị trong Bảng 1. Bệnh nhân trải qua một cơn đột quỵ có tuổi lớn hơn, có huyết áp tâm thu cao hơn khi phân ngẫu nhiên, và thường có bệnh đi kèm hơn bao gồm tiền sử tăng huyết áp, đái tháo đường và suy thận. Bệnh nhân đột quỵ hầu như có bệnh tim mạch nhiều hơn, bao gồm tiền sử suy tim sung huyết, và tiền sử rung nhĩ. Bởi vì sự điều chỉnh phác đồ sớm loại bỏ những bệnh nhân này, số lượng bệnh nhân có tiền sử đột quỵ ít (n = 62, <1% tập hợp phân tích).

Bảng 1.Đặc điểm bệnh nhân

Kết cục sau đột quỵ

Trong số những bệnh nhân bị một cơn đột quỵ, 180 (85%) đã được nhập viện trong một thời gian trung bình 8 ngày (khoảng tứ phân vị, 5-14). Trong tổng số 87% bệnh nhân đột quỵ có tàn phế tồn lưu tại hoặc sau 24 giờ, có 13% không có triệu chứng lúc 24 giờ nhưng có đột quỵ não trên dữ liệu hình ảnh não. Trong số bệnh nhân nhập viện vì một cơn đột quỵ, 26 (14%) đã chết trong bệnh viện. Trong số các bệnh nhân xuất viện còn sống, 19 (12%) không thể trở về nhà và cần mức độ chăm sóc cao hơn tại nhà dưỡng lão hoặc một cơ sở chăm sóc giai đoạn đầu khác. Tại thời điểm 6 tháng sau xuất viện, 14 (9%) bệnh nhân sống sót sau nhập viện vì đột quỵ đã chết. Các trung tâm cũng được yêu cầu thu thập mRS thời điểm 30 ngày từ biến cố đột quỵ. Ngoài ra, 18% (39/213) đột quỵ đã tử vong, 15% (33/213) dẫn đến khuyết tật trung bình hoặc nặng (mRS, 3-5).

Bảng 2.Tiêu chí hiệu quả về đột quỵ với ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày(chụp từ tài liệu gốc)

Bảng 3.Tiêu chí an toàn về đột quỵ với ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày(chụp từ tài liệu gốc)

Hình 1.Giảm đột quỵ với ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày trong 3 năm ở bệnh nhân có tiền căn bị nhồi máu cơ tim(chụp từ tài liệu gốc)

Giảm đột quỵ với ticagrelor

Đột quỵ bất cứ loại nào đều giảm đáng kể với ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày so với giả dược (HR: 0,75; 95% CI, 0,57-0,98; P = 0,034; Bảng 2, Hình 1). Điều này do giảm thiếu máu đột quỵ cục bộ (HR: 0,76; 95% CI, 0,56-1,02; Bảng 2). Nhìn chung, đột quỵ xuất huyết không thường gặp và sự khác nhau giữa các nhóm điều trị không có ý nghĩa thống kê (giả dược = 9, ticagrelor 60 mg = 8; Bảng 3) cũng như là đột quỵ thiếu máu cục bộ với chuyển dạng xuất huyết (giả dược = 5, ticagrelor 60 mg = 4; Bảng 3). Lợi ích giảm đột quỵ với ticagrelor 60 mg so với giả dược hằng định trong các phân nhóm có nguy cơ cao bị đột quỵ dựa trên nhân khẩu học và các bệnh đi kèm (dữ liệu bổ sung trực tuyến Bảng I). Dữ liệu về hiệu quả và an toàn của ticagrelor liều 90 mg hai lần mỗi ngày nhìn chung tương tự (dữ liệu bổ sung trực tuyến Bảng I và II).

Hiệu quả của ticagrelor trong việc giảm đột quỵ dẫn đến ít nhất tàn tật trung bình hoặc tử vong (mRS, 3-6; HR: 0,57; 95% CI, 0,33-0,99; P = 0,045) dường như, thậm chí còn lớn hơn hiệu quả trên đột quỵ ít nghiêm trọng hơn mà không có tàn tật hoặc tàn tật tối thiểu (mRS, 0-2; HR, 0,81; 95% CI 0,56-1,17; P = 0,26).

Hình 2.Thang điểm Rankin điều chỉnh về đột quỵ với giả dược và với ticagrelor 60 mg(chụp từ tài liệu gốc)

An toàn và hiệu quả chung của ticagrelor

Ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày tăng chảy máu nặng theo TIMI (HR: 2,32; 95% CI, 1,68-3,21; P <0,001), nhưng không tăng đáng kể xuất huyết nội sọ (HR: 1,33; 95% CI, 0,77-2,31; P = 0,31) hoặc chảy máu gây tử vong (HR: 1,00; 95% CI, 0,44-2,27; P = 1.00; Bảng 4 và 5). Ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày làm giảm tổ hợp của tử vong tim mạch, NMCT, hay đột quỵ (HR: 0,84; 95% CI, 0,74-0,95; P = 0,0043) và không tăng tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,89; 9% CI, 0,76-1,04; P = 0,14; Bảng 4). Xét đến nguy cơ tuyệt đối, cứ 1000 bệnh nhân được cho ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày trong 3 năm, có thể ngăn ngừa được 13 biến cố chính bao gồm khoảng 5 đột quỵ thiếu máu cục bộ. Lợi ích này sẽ phải trả giá cho 9 trường hợp chảy máu nặng theo TIMI nhưng không có đột quỵ xuất huyết hoặc chảy máu gây tử vong.

Bảng 4.Hiệu quả khác của ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày(chụp từ tài liệu gốc)

Bảng 5.An toàn khác của ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày(chụp từ tài liệu gốc)

Phân tích tổng hợp về giảm đột quỵ với chiến lược kháng tiểu cầu tích cực hơn

Kết hợp dữ liệu từ 4 nghiên cứu kiểm chứng ngẫu nhiên, dài hạn về điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn so với ít mạnh hơn trong 44 816 bệnh nhân bị bệnh mạch vành đã trải qua tổng cộng 532 đột quỵ (dữ liệu bổ sung trực tuyến Bảng III) đã chứng minh giảm ý nghĩa 28% đột quỵ ở những bệnh nhân được điều trị bằng kháng tiểu cầu tích cực hơn (HR: 0,72; 95% CI, 0,60-0,85; P <0,001, Hình 3A) mà không có bằng chứng về sự không đồng nhất (giá trị P không đồng nhất: 0,76; I²: 0%). Theo dự kiến, ảnh hưởng của điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn về đột quỵ thiếu máu cục bộ (Hình 3B) là rõ rệt hơn với việc giảm 34% (HR: 0,66; 95% CI, 0,54-0,81; P = 0,0001). Không có ảnh hưởng đáng kể đến đột quỵ xuất huyết (HR: 1,29;P = 0,48; Hình 3C), nhưng KTC 95% rộng (0,64-2,59) bởi vì số biến cố thấp.  Có một số bằng chứng ở mức vừa phải về tính đồng nhất (I², 29%). Khi dữ liệu từ TRA2P-TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events [TRA 2P]–Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] 50 trial) được giới hạn cho các bệnh nhân chỉ trên nền Aspirin đơn trị (tức là, loại bỏ các bệnh nhân trên nền Aspirin + thienopyridine, những bệnh nhân mà vorapaxar sẽ là thuốc kháng tiểu cầu thứ ba), HR của phân tích tổng hợp về đột quỵ xuất huyết là 1,04 (95% CI, 0,58-1,84; Hình 3D) không có bằng chứng về sự không đồng nhất (I², 0%).

Hình 3.Hiệu quả kháng tiểu cầu mạnh so với giả dược về đột quỵ chung (A), đột quỵ thiếu máu cục bộ (B), đột quỵ xuất huyết (C), và đột quỵ xuất huyết trong phân nhóm so sánh giữa kháng tiểu cầu kép với kháng tiểu cầu đơn (D).(Chụp từ tài liệu gốc)

Bàn luận

Đột quỵ vẫn là một biến chứng tim mạch thường gặp, ảnh hưởng tới 10 triệu người trên thế giới mỗi năm [1]. Đây là nguyên nhân chính gây tàn phế và tử vong. Một tỷ lệ đột quỵ đáng kể xảy ra trong bệnh lý động mạch như xơ vữa huyết tắc mạch máu lớn. Điều trị kháng tiểu cầu với aspirin giảm nguy cơ đột quỵ tái phát 15% [12]. Mặc dù điều trị thay thế clopidogrel hoặc ticagrelor thay cho aspirin không giảm đáng kể đột quỵ, nhưng có xu hướng giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ từ 5% đến 10% [13, 14]. Điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn với ít nhất 2 thuốc làm giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhưng phải trả giá bởi sự xuất huyết nội sọ ở những bệnh nhân có nhồi máu não trước đó [15-20].

Mặc dù bệnh nhân bị đột quỵ trước đó có nguy cơ cao, trên 80% đột quỵ xảy ra lần đầu tiên [1]. Bệnh nhân rung nhĩ và tăng huyết áp có nguy cơ cao rõ rệt. Những bệnh có nguy cơ khác bị đột quỵ bao gồm những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch có triệu chứng được đặc trưng bởi NMCT trước đó. Các nghiên cứu sổ bộ ước tính nguy cơ đột quỵ hàng năm ở dân số sau nhồi máu cơ tim khoảng 1,4 % mỗi năm [2]. Người ta thống kê rằng cứ 1 trong 10 bệnh nhân bị NMCT sẽ bị đột quỵ trong vòng 5 năm sau đó [1]. Bởi vì nguyên nhân xơ vữa động mạch, dân số sau NMCT là dân số có thể dễ dàng bị đột quỵ xơ vữa huyết khối ở những mạch máu lớn và do đó có lợi ích mạnh mẽ từ việc điều trị chống huyết khối tích cực.

Trong dân số nghiên cứu này, nguy cơ cao đột quỵ nhưng không có tiền sử đột quỵ trước đó, phòng ngừa thứ phát dài hạn bằng ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày phối hợp với aspirin liều thấp làm giảm tất cả các thể đột quỵ. Lợi ích này đối với đột quỵ là do giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ, trong dân số chọn lọc này, mà không tăng đột quỵ xuất huyết hay đột quỵ thiếu máu với chuyển dạng xuất huyết. Giảm đột quỵ được quan sát với liều ticagrelor 60 mg 2 lần mỗi ngày hằng định trong tất cả mức độ nặng bao gồm một sự giảm quan trọng về đột quỵ gây tàn phế kéo dài ở mức độ ít nhất là trung bình hay tử vong trong 30 ngày sau xuất viện. Lợi ích của ticagrelor cũng hằng định qua các phân nhóm lâm sàng chính.

Khi kết hợp với các dữ liệu khác về đánh giá điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn trong phòng ngừa thứ phát lâu dài, đã cho thấy một sự kết hợp hằng định giữa điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn và một sự giảm về đột quỵ do giảm 34% về đột quỵ thiếu máu. Khi giới hạn đối với đoàn hệ mà aspirin phối hợp với một thuốc khác so với aspirin đơn độc lợi ích này không đi kèm với sự tăng đáng kể về đột quỵ xuất huyết hay chuyển dạng xuất huyết của đột quỵ thiếu máu. Mặc dù những dấu hiệu này hỗ trợ cho giả thuyết mà điều trị kháng tiểu cầu tích cực hơn không chỉ trong NMCT nhưng cũng trong phòng ngừa đột quỵ ở dân số chọn lọc phù hợp, cũng nên xem xét những hạn chế của phân tích tổng hợp này. Ngoài ra, hiệu quả được quan sát không nên được mở rộng cho những dân số khác. Chẳng hạn, kháng tiểu cầu kép không chứng tỏ ưu thế hơn aspirin đơn độc ở bệnh nhân nguy cơ cao không triệu chứng, bao gồm những bệnh nhân bệnh động mạch cảnh không triệu chứng [21]. Tương tự mặc dù kháng tiểu cầu kép ưu thế hơn asprin đơn độc ở bệnh nhân rung nhĩ nhưng chúng đều kém hơn thuốc kháng đông [22,23].

Điều quan trọng là phải phân biệt những kết quả trong nghiên cứu này với dữ liệu trong dân số bệnh nhân mà chúng tôi không nghiên cứu, cụ thể là những bệnh nhân bị đột quỵ trước đó, là đối tượng đề nghị hoặc thiếu lợi ích hoặc tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ [15-19].

Sự khác biệt về hiệu quả có thể được giải thích do các nguyên nhân gây đột quỵ không đồng nhất (ví dụ, lỗ khuyết, thuyên tắc do tim, xơ vữa huyết khối) và khả năng mà không phải tất cả nguy cơ đột quỵ bị thay đổi bởi điều trị kháng tiểu cầu. Ví dụ, nhóm người được lựa chọn với nhiều loại đột quỵ cụ thể như đột quỵ lỗ khuyết đã cho thấy rõ ràng không có lợi từ việc điều trị kháng tiểu cầu kép dài hạn. Tuy nhiên, có thể điều trị kháng tiểu cầu kép dài hạn làm giảm đột quỵ xơ vữa huyết khối trong cùng một cách nó làm giảm NMCT do xơ vữa huyết khối và rằng bệnh nhân đã bị NMCT dễ bị đột quỵ xơ vữa huyết khối. Và trong điều kiện an toàn, chúng tôi cố ý loại trừ những bệnh nhân có tiền căn đột quỵ vì sự gia tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ với liệu pháp kháng tiểu cầu tích cực hơn đã được chứng minh trong các thử nghiệm khác [15-20]. Những quan sát này cần được thực hiện trong bối cảnh hiệu quả và sự an toàn chung của ticagrelor dài hạn. Nhìn chung, ticagrelor giảm tổ hợp tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ với nguy cơ tăng chảy máu nặng TIMI. Cứ mỗi 1000 bệnh nhân được điều trị ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày trong 3 năm, sẽ ngăn ngừa ≈5 đột quỵ thiếu máu cục bộ mà không tăng đột quỵ xuất huyết. Khi đánh giá hiệu quả và an toàn rộng lớn hơn của ticagrelor dài hạn trong dân số này, cứ 1000 bệnh nhân được điều trị ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày trong 3 năm, sẽ ngăn ngừa 13 tử vong, NMCT, hoặc đột quỵ với giá phải trả là có  9 trường hợp  chảy máu nặng TIMI nhưng không gây chảy máu tử vong.

Hạn chế

Cần đánh giá một số hạn chế trong phân tích này. Bệnh nhân trong PEGASUS-TIMI 54 được chọn phải có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ cao bị biến chứng thiếu máu cục bộ và bị loại nếu họ có nguy cơ chảy máu cao. Các kết quả này không nên được mở rộng cho các quần thể khác, đặc biệt là những người có nguy cơ thiếu máu cục bộ thấp hơn hoặc có nguy cơ chảy máu cao hơn. Sinh bệnh đột quỵ đã không được xác định và do đó các biến cố báo cáo có thể có do nhiều nguyên nhân gây nên, bao gồm đột quỵ xơ vữa động mạch, đột quỵ thuyên tắc do tim, đột quỵ lỗ khuyết. Cũng có thể lợi ích của ticagrelor trong việc giảm đột quỵ là không đồng nhất trong các nguyên nhân gây bệnh. Bởi vì dân số là một trong những bệnh nhân bị NMCT trước mà không hề có tiền sử đột quỵ, có khả năng là phần lớn các cơn đột quỵ là do xơ vữa động mạch. Cuối cùng, ở những bệnh nhân bị đột quỵ, việc sử dụng kháng tiểu cầu tích cực hơn có xu hướng làm giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ xơ vữa động mạch mà không có lợi ích đối với đột quỵ không do huyết khối như đột quỵ lỗ khuyết [19]. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả đã được quan sát ở các phân nhóm bệnh nhân này, có xu hướng cho biên độ lớn hơn một chút về hiệu quả ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đột quỵ. Trong tương lai, nghiên cứu với dữ liệu lớn là cần thiết để xem xét vấn đề này hơn nữa. Ngoài ra, cần lưu ý rằng các phân tích tổng hợp bao gồm những bệnh nhân có bệnh mạch vành, trong đó bao gồm các thể lâm sàng của bệnh, bao gồm các thuốc kháng tiểu cầu với cơ chế hoạt động khác nhau, và rằng điều trị nền không giống nhau trong tất cả các thử nghiệm. Kết hợp các thử nghiệm như một phân tích tổng hợp nhằm thể hiện sự thống nhất về giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ với chiến lược kháng tiểu cầu mạnh hơn ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành và chủ yếu có tiền sử NMCT.

Kết luận

Bệnh nhân có nguy cơ cao với tiền sử NMCT về lâu dài có nguy cơ bị đột quỵ, chủ yếu là đột quỵ thiếu máu cục bộ. Hậu quả ở bệnh nhân đột quỵ là xấu với > 30% bị  khuyết tật trung bình đến nặng hoặc tử vong. Việc bổ sung một thuốc kháng tiểu cầu thứ hai cùng với aspirin trong phòng ngừa thứ phát dài hạn ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành đã làm giảm nguy cơ đột quỵ ≈34% mà không có nguy cơ đối trọng về đột quỵ xuất huyết hoặc chuyển dạng xuất huyết sau đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhưng với nguy cơ chảy máu nặng nhiều hơn. Phòng ngừa đột quỵ nên được xem xét khi cân nhắc các nguy cơ và lợi ích của điều trị kháng tiểu cầu lâu dài ở những bệnh nhân nguy cơ cao bị bệnh mạch vành.

Phối cảnh lâm sàng

Điều trị kháng tiểu cầu tích cực lâu dài để phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim trước đây được dự đoán sẽ giảm nguy cơ bệnh mạch vành.

Nghiên cứu này chứng minh rằng ticagrelor dài hạn giảm đột quỵ thông qua việc giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ và không làm tăng đột quỵ xuất huyết.

Khi phân tích gộp với các nghiên cứu khác về điều trị kháng tiểu cầu tích cực dài hạn để phòng ngừa thứ phát sau nhồi máu cơ tim, kết quả cho thấy một sự giảm hằng định về đột quỵ thiếu máu cục bộ.

Ý nghĩa lâm sàng là gì ?

Khi xem xét phác đồ kháng tiểu cầu tích cực dài hạn trong phòng ngừa thứ phát, bác sĩ và bệnh nhân phải cân nhắc lợi ích và rủi ro.

Mặc dù các liệu pháp này được dự đoán sẽ giảm cả biến cố mạch vành mới và sau đặt stent, phân tích này nhấn mạnh lợi ích rộng lớn hơn trong việc giảm đột quỵ thiếu máu cục bộ. Những dữ liệu này có thể hữu ích trong việc ra quyết định lâm sàng.

Nhìn chung, cứ 1000 bệnh nhân điều trị ticagrelor 60 mg hai lần mỗi ngày trong 3 năm, sẽ được ngăn chặn được 13 biến cố chính, bao gồm ≈5 đột quỵ thiếu máu cục bộ. Lợi ích này sẽ phải trả giá có 9 chảy máu nặng theo TIMI nhưng không có đột quỵ xuất huyết hoặc chảy máu gây tử vong.

** Lời cảm ơn: Cảm ơn Astra Zeneca Việt Nam đã hỗ trợ cho mục đích giáo dục y khoa

Tài liệu tham khảo

1.    Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. American Heart Association Statistics Committee, Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2016;133:e38–e60.
2.    Steg PG, Bhatt DL, Wilson PW, et al. REACH Registry Investigators. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA. 2007;297:1197–1206.
3.    Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304:1350–1357.
4.    Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial. Am Heart J. 2014;167:437–444.e5.
5.    Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791–1800.
6.    Deleted in proof.
7.    van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1988;19:604–607.
8.    Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982–1988.
9.    Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. TRA 2°P-TIMI 50 Steering Committee Investigators. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial. Lancet. 2012;380:1317–1324.
10.    Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med. 2014;371:2155–2166.
11.    Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative metaanalysis of randomized trials. Eur Heart J. 2016;37:390–399.
12.    Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009; 373: 1849–1860.
13.    CAPRIE Investigators. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996; 348: 1329–1339.
14.    Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. SOCRATES Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016;375:35–43.
15.    Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2004;364:331–337.
16.    Diener HC, Weber R. Clopidogrel added to aspirin adds no benefit but bleeding risk in patients with recent lacunar stroke. Stroke. 2013;44:861–863.
17.    Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events–TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Efficacy and safety of vorapaxar in patients with prior ischemic stroke.  Stroke. 2013;44:691–698.
18.    Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. RoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359:1238–1251.
19.    SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012; 367: 817–825.
20.    Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–2015.
21.    Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706–1717.
22.    ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 360: 2066–2078.
23.    ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903–1912.