Dapagliflozin trong quản lý bệnh nhân suy tim cấp: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp về hiệu quả và tính an toàn

ThS.BS. LÝ QUANG SANG

Khoa Tim Mạch Can Thiệp – BV Chợ Rẫy

Tóm Tắt

Suy tim cấp là tình trạng cấp tính với triệu chứng suy tim khởi phát đột ngột hoặc từ từ, cần được nhập viện điều trị để tránh các biến chứng nghiêm trọng. Bệnh nhân khởi phát suy tim cấp đối mặt với nguy cơ tử vong và tỉ lệ tái nhập viện cao.

Dapagliflozin là một chất ức chế kênh đồng vận Natri-Glucose 2, gần đây đã được khuyến cáo chính thức trong điều trị suy tim với việc giảm tỉ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch, giảm tỉ lệ tái nhập viện và cải thiện tiên lượng sống còn cho bệnh nhân suy tim. Phân tích gộp của tác giả Adarsh Raja đã được tiến hành trên 912 bệnh nhân suy tim cấp cho thấy Dapagliflozin cải thiện tỉ lệ tử vong nội viện và là giải pháp an toàn trong điều trị. Một phân tích gộp khác đánh giá việc điều trị sớm Dapagliflozin trong vòng 24 giờ kể từ khi nhập viện hoặc trong vòng 3 ngày trước khi xuất viện do suy tim cấp, cũng cho thấy hiệu quả của Dapagliflozin giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim, cho thấy ý nghĩa của việc khởi trị sớm với Dapagliflozin trong khi điều trị nội viện cũng như nên được chỉ định trước xuất viện cho bệnh nhân suy tim cấp.

Các bằng chứng mới cùng với khuyến cáo của Hiệp Tim châu Âu năm 2023 cho thấy nên khởi trị sớm với Dapagliflozin cho bệnh nhân trong giai đoạn nhập viện hoặc sau khi ra viện để giảm nguy cơ tử vong hoặc tái nhập viện trên bệnh nhân suy tim cấp.

Từ khóa: suy tim cấp (STC), suy tim, SGLT2i, Dapagliflozin, eGFR, giảm tử vong, an toàn, khởi trị sớm.

I. Mở đầu

Suy tim cấp (STC) là tình trạng triệu chứng suy tim khởi phát đột ngột hoặc từ từ, được đặc trưng bởi chức năng tim bất thường, dẫn đến lưu lượng máu không đủ để đáp ứng nhu cầu trao đổi chất của các mô và người bệnh phải đi bệnh viện khám ngoài kế hoạch hoặc nhập viện cấp cứu^[1]. Bệnh nhân suy tim cấp cần được đánh giá và xử trí cấp cứu với thuốc đường tĩnh mạch hoặc thủ thuật để tránh các biến chứng nghiêm trọng. STC là nguyên nhân nhập viện hàng đầu ở người trên 65 tuổi. Tỷ lệ tử vong nội viện từ 4% – 10%, tử vong 1 năm sau khi ra viện lên đến 25% – 30%, có thể lên tới hơn 45% tử vong và tái nhập viện, tử vong sau 2 năm được ghi nhận là 52,8%^[2]; điều này nhấn mạnh tính cấp tính và đe dọa tính mạng của tình trạng này^[3].

STC có thể gặp là STC mới khởi phát (suy tim cấp denovo) hoặc đợt mất bù cấp của suy tim mạn. STC mới khởi phát có tỉ lệ tử vong nội viện cao, tuy nhiên sau xuất viện thì tỉ lệ tử vong và tái nhập viện thấp hơn. Bệnh nhân đợt mất bù cấp thì thường xảy ra khi có yếu tố thúc đẩy trên nền suy tim mạn tính.

Các điều trị STC thường quy tùy theo biểu hiện lâm sàng, trong đó bao gồm liệu pháp lợi tiểu, phối hợp với thuốc giãn mạch, thuốc tăng co bóp cơ tim, thuốc vận mạch… Phối hợp các thuốc này làm giảm tình trạng sung huyết và cải thiện thể tích nhát bóp, tăng cường cung cấp oxy^[4]. Tuy nhiên, khoảng một phần ba số bệnh nhân không thể giảm tình trạng sung huyết do khởi phát hội chứng tim thận cấp tính (Cardiorenal Syndrome – CRS1), làm giảm đột ngột chức năng tim kèm theo giảm chức năng thận, dẫn đến tình trạng đề kháng lợi tiểu và làm giảm hiệu quả điều trị^[5].

II. Vai trò của Dapagliflozin trong điều trị suy tim cấp

 Dapagliflozin là một chất ức chế kênh đồng vận Natri-Glucose 2 (SGLT2i), làm giảm glucose bằng cách ngăn chặn hoạt động của protein SGLT2 tại ống lượn gần của nephron^[6], gần đây đã được khuyến cáo chính thức trong điều trị suy tim với hiệu quả giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch, giảm tỷ lệ tái nhập viện chung và cải thiện tiên lượng sống còn cho bệnh nhân suy tim^[7]. Đồng thời, Dapagliflozin cũng cho thấy hiệu quả bài niệu và lợi tiểu thẩm thấu^[8], cũng như cải thiện các tác dụng chuyển hóa khác và giúp giảm thể tích dịch có ý nghĩa khi điều trị kết hợp với thuốc lợi tiểu^[9].

Gần đây, Dapagliflozin đã cho thấy hiệu quả trong giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện hiệu quả của thuốc lợi tiểu trên bệnh nhân STC thông qua kết quả của nghiên cứu DAPA-RESPONDE-HF và DICTATE-HF^[9,10], cũng như khuyến cáo cập nhật từ Hiệp hội tim mạch châu Âu năm 2023 cho thấy nên khởi trị sớm với Dapagliflozin cho bệnh nhân trong giai đoạn nhập viện hoặc sau ra viện để giảm nguy cơ tái nhập viện và tử vong do tim mạch^[11].

III. Phân tích gộp về hiệu quả giảm tử vong nội viện và tính an toàn của Dapagliflozin trong điều trị Suy tim cấp

Để đánh giá toàn diện về hiệu quả giảm tử vong nội viện của Dapagliflozin trong điều trị STC và tính an toàn, tác giả Adarsh Raja^[12] đã thực hiện phân tích gộp trên 912 bệnh nhân và đánh giá tổng hợp kết quả của 5 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng:

Bảng 1: Đặc điểm chung của các nghiên cứu được đưa vào bảng

Trong phân tích gộp này, hiệu quả giảm tử vong nội viện và tính an toàn của Dapagliflozin được đánh giá toàn diện qua các tiêu chí: cải thiện tỷ lệ tử vong nội viện do tim mạch, tình trạng suy tim nặng hơn trong quá trình nằm viện, đánh giá thay đổi độ lọc cầu thận vào thời điểm kết thúc nghiên cứu, cải thiện thời gian nằm viện (tính bằng ngày), giảm tỷ lệ tái nhập viện trong 30 ngày, đánh giá nguy cơ tụt huyết áp nội viện, với kết quả chi tiết như sau:

3.1. Dapagliflozin cải thiện tỷ lệ tử vong nội viện do tim mạch

 Bốn trong số năm nghiên cứu^{[10,14,15,16]} cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện do tim mạch: Dapagliflozin giảm đáng kể nguy cơ tử vong so với nhóm đối chứng. Kết quả kết hợp của bốn nghiên cứu với tỉ suất nguy cơ là 0,56 (95% CI 0,36–0,88), với giá trị p là 0,01 và I² = 26%:

3.2. Tình trạng suy tim trầm trọng hơn trong khi điều trị nội viện

Theo Emara et al. 2023 và Zachary et al. 2024^{[10, 13]} trường hợp suy tim nặng hơn trong quá trình nằm viện. Hiệu quả tổng thể đối với suy tim cho thấy tỉ suất nguy cơ là 0,60 (95% CI 0,13–2,85), với giá trị p là 0,52 và I² = 54%. Emara et al. 2023 cũng báo cáo tình trạng suy thận nặng hơn khi điều trị nội viện. Hiệu quả tổng thể đối với suy thận cho thấy tỉ suất nguy cơ 1,40 (95% CI 0,42–4,62), với giá trị p là 0,58. Cả hai giá trị p đều không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê:

3.3. Đánh giá thay đổi độ lọc cầu thận (GFR) vào cuối nghiên cứu (mL/phút/1,73 m²)

Ba trong số năm nghiên cứu RCT bao gồm^{[10, 14, 16]} có báo cáo sự thay đổi của GFR vào cuối thời điểm nghiên cứu. Phân tích tổng hợp cho thấy hiệu số trung bình (MD) là -4,05 (khoảng tin cậy 95%: từ -12,62 đến 4,53), với giá trị p = 0,35 và chỉ số I² = 98%. Giá trị p này cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dùng dapagliflozin và nhóm đối chứng. Tuy nhiên, có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu (I² = 98%, p < 0,00001), do đó cần thực hiện phân tích độ nhạy bằng phương pháp loại trừ từng nghiên cứu (leave-one-out analysis). Sau khi loại trừ nghiên cứu của Zachary et al. 2024 ^[12], mức độ không đồng nhất giảm mạnh từ I² = 98% xuống còn I² = 22%. Kết quả mới cho thấy MD = -8,54 (KTC 95%: từ -11,98 đến -5,10), với giá trị p < 0,00001. Điều này cho thấy có xu hướng thay đổi GFR có ý nghĩa thống kê ở nhóm dapagliflozin so với nhóm đối chứng vào thời điểm kết thúc nghiên cứu:

3.4. Cải thiện thời gian nằm viện (tính bằng ngày)

Bốn nghiên cứu được đưa vào^{[12, 13, 15, 16]} đã đánh giá thời gian nằm viện (tính bằng ngày). Kết quả phân tích gộp cho thấy hiệu số trung bình (MD) là -0,11 (KTC 95%: từ -0,73 đến 0,51), với giá trị p = 0,72, không có ý nghĩa thống kê, và mức độ không đồng nhất ở mức trung bình (I² = 60%). Điều này cho thấy có xu hướng giảm nhẹ thời gian nằm viện ở nhóm dùng dapagliflozin so với nhóm đối chứng:

3.5. Giảm tỷ lệ tái nhập viện trong 30 ngày

Bốn nghiên cứu^{[12, 13, 14, 16]} đã cung cấp dữ liệu về tỷ lệ tái nhập viện trong vòng 30 ngày, cho thấy nguy cơ tái nhập viện giảm đáng kể khi sử dụng dapagliflozin. Phân tích gộp cho thấy tỷ số nguy cơ tương đối (RR) là 0,73 (KTC 95%: 0,54–0,99), với giá trị p gần ngưỡng ý nghĩa thống kê là 0,05 và mức độ không đồng nhất thấp (I² = 7%):

3.6. Đánh giá nguy cơ tụt huyết áp

Ba trong số năm nghiên cứu được đưa vào phân tích đã báo cáo kết quả này^{[10, 13, 16]} cho thấy tỉ suất nguy cơ là 0,82 (95% CI 0,36–1,84), với giá trị p là 0,63 và không có tính không đồng nhất (I² = 0%). Cho thấy xu hướng tụt huyết áp thấp hơn ở nhóm Dapagliflozin so với nhóm đối chứng:

Phân tích gộp này cho thấy dapagliflozin có tiềm năng đáng kể trong điều trị STC, với tác dụng cải thiện các tiêu chí lâm sàng quan trọng như giảm tỷ lệ tử vong nội viện do tim mạch, giảm tỷ lệ suy tim tiến triển trong quá trình nằm viện, cải thiện GFR vào thời điểm kết thúc nghiên cứu, rút ngắn thời gian nằm viện, và đặc biệt là giảm tỷ lệ tái nhập viện trong vòng 30 ngày sau xuất viện. Ngoài ra, dapagliflozin còn có liên quan đến tỷ lệ tụt huyết áp thấp hơn, góp phần củng cố giá trị điều trị của thuốc trong bối cảnh STC.

Khởi trị sớm dapagliflozin trong giai đoạn nội viện có thể thúc đẩy cải thiện triệu chứng nhanh chóng, từ đó rút ngắn thời gian nằm viện. Hơn nữa, thuốc làm giảm nguy cơ tái nhập viện trong 30 ngày – một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng cao – đặc biệt ở những bệnh nhân có STC nặng kèm đái tháo đường. Hiệu quả này có thể đến từ các lợi ích bền vững về huyết động và chuyển hóa của dapagliflozin, bao gồm cải thiện chức năng thất trái và giảm tình trạng ứ trệ tuần hoàn, qua đó làm giảm áp lực lên cơ tim và cải thiện kết quả lâm sàng lâu dài^[27].

Một điểm nổi bật khác là dapagliflozin giúp hạn chế nguy cơ tụt huyết áp – một tác dụng ngoại ý thường gặp ở nhiều liệu pháp suy tim khác. Khác với thuốc giãn mạch truyền thống, dapagliflozin làm giảm tiền tải và hậu tải mà không gây giãn mạch quá mức, qua đó duy trì ổn định huyết áp hệ thống ^[23,25]. Đây là lợi ích lâm sàng quan trọng, vì hạ huyết áp thường giới hạn khả năng tối ưu hóa điều trị ở bệnh nhân STC.

Tuy nhiên, tác động của dapagliflozin lên chức năng thận vẫn còn nhiều điểm cần làm rõ. Kết quả phân tích cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thay đổi GFR giữa hai nhóm. Điều này có thể phản ánh ảnh hưởng hai pha của thuốc: ban đầu có thể gây giảm nhẹ GFR do tác dụng lợi tiểu và giảm áp lực cầu thận, nhưng về lâu dài, thuốc được chứng minh có tác dụng bảo vệ thận thông qua việc giảm sự tăng lọc cầu thận, cải thiện kiểm soát đường huyết và huyết áp. Sự thiếu thay đổi rõ rệt về GFR trong các nghiên cứu hiện tại có thể do thời gian theo dõi ngắn, chưa đủ để ghi nhận các lợi ích về thận dài hạn.

Tổng thể, phân tích này nhấn mạnh vai trò đầy triển vọng của dapagliflozin trong điều trị STC, với nhiều lợi ích vượt trội so với nhóm chứng. Tuy nhiên, cần thận trọng khi diễn giải kết quả do một số hạn chế như cỡ mẫu nhỏ và nguy cơ sai lệch trong các RCT được đưa vào. Thêm vào đó, việc thiếu dữ liệu đối chiếu giữa dapagliflozin và các nhóm thuốc điều trị khác khiến việc đánh giá toàn diện hiệu quả lâm sàng và các tác dụng phụ còn hạn chế. Do đó, các nghiên cứu tương lai cần tập trung vào các RCT quy mô lớn hơn, có thời gian theo dõi dài hơn, báo cáo các chỉ tiêu an toàn thận, phân tích chi phí-hiệu quả và tác dụng phụ, cũng như so sánh các liều lượng khác nhau của dapagliflozin để đưa ra hướng dẫn toàn diện hơn cho quản lý STC.

IV. Các khuyến cáo hiện nay và ứng dụng SGLT2i trong điều trị suy tim cấp

Điều trị STC theo các khuyến cáo cập nhật từ Hiệp hội Tim mạch châu Âu năm 2023 và Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam năm 2024 bao gồm nhiều lựa chọn trị liệu, mỗi phương pháp đều có ưu điểm và hạn chế riêng. Thuốc lợi tiểu là nền tảng trong quản lý STC, đặc biệt ở bệnh nhân có dấu hiệu quá tải dịch hoặc sung huyết. Trong đó, lợi tiểu quai là nhóm được sử dụng phổ biến nhất nhờ tác dụng khởi phát nhanh và hiệu quả rõ rệt trong giảm tình trạng ứ trệ tuần hoàn và cải thiện triệu chứng quá tải thể tích thông qua cơ chế giãn mạch và tăng bài tiết natri, nước. Tuy nhiên, cần theo dõi sát khi sử dụng để hạn chế các biến cố liên quan đến rối loạn điện giải – yếu tố làm tăng nguy cơ nhập viện và tử vong^[3,17,18]. Nhóm thuốc giãn mạch như ức chế men chuyển (ACE-I), nitrat hoặc nitroprusside góp phần cải thiện huyết động, nhưng ACE-I có thể gây tụt huyết áp đáng kể và tổn thương thận, trong khi nitrat liên quan đến vấn đề dung nạp thuốc và tác dụng phụ như đau đầu, hạ huyết áp^[19,20]. Thuốc chẹn kênh canxi tuy có tác dụng chống loạn nhịp và tiềm năng cải thiện chức năng tâm trương, nhưng thường bị hạn chế do tác động ức chế cơ tim và không thích hợp cho bệnh nhân suy tim tiến triển^[21,22].

Trong bối cảnh này, dapagliflozin – một thuốc thuộc nhóm ức chế SGLT2 – nổi bật như một chiến lược hỗ trợ toàn diện trong điều trị STC. Dapagliflozin không chỉ giúp tăng cường lợi tiểu và tối ưu hóa tiền tải thất trái mà còn hỗ trợ cải thiện huyết động qua việc điều hòa huyết áp, giảm độ cứng động mạch và ảnh hưởng tích cực đến chuyển hóa lipid và mô mỡ^[23-26]. Những đặc điểm dược lý trên giúp dapagliflozin không những phù hợp với tiêu chí kiểm soát triệu chứng trong STC mà còn có ưu thế vượt trội so với nhiều liệu pháp thay thế.

Khuyến cáo Hội Tim châu Âu 2023 đã nhấn mạnh nên khởi trị sớm dapagliflozin trong giai đoạn nằm viện hoặc ngay sau đó nhằm giảm tái nhập viện và tử vong do suy tim, dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu STRONG-HF^[11]. Hơn nữa, một phân tích gộp được công bố tháng 2/2025 trên 2.320 bệnh nhân STC cho thấy, việc khởi trị dapagliflozin trong vòng 24 giờ sau nhập viện hoặc trong vòng 3 ngày trước xuất viện có hiệu quả giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (tỉ suất chênh 0,71; khoảng tin cậy 95%: 0,55–0,92) và tái nhập viện do suy tim (tỉ suất chênh 0,73; khoảng tin cậy 95%: 0,57–0,94), củng cố thêm bằng chứng ủng hộ chỉ định sớm dapagliflozin trong điều trị nội viện STC cũng như ngay trước khi bệnh nhân xuất viện.

V. Kết luận

Suy tim cấp là một tình trạng lâm sàng nghiêm trọng, đòi hỏi phải nhập viện và can thiệp điều trị khẩn cấp. Các hướng dẫn hiện nay đều nhấn mạnh việc cá thể hóa điều trị, bao gồm sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc giãn mạch và các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn tùy theo nguyên nhân và biểu hiện cụ thể của từng bệnh nhân. Bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp thường có nguy cơ tử vong nội viện cao, đồng thời đối mặt với nguy cơ tái nhập viện và tử vong sau xuất viện không nhỏ.

Trong bối cảnh đó, các thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose type 2 (SGLT2i), đặc biệt là dapagliflozin, đã nổi lên như một liệu pháp bổ trợ đầy hứa hẹn. Không chỉ giúp làm giảm tình trạng sung huyết mà không gây suy giảm chức năng thận, dapagliflozin còn cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện tiên lượng lâm sàng, bao gồm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và cải thiện triệu chứng. Ngày càng có nhiều bằng chứng vững chắc ủng hộ việc khởi trị sớm dapagliflozin, lý tưởng là trong vòng 24 giờ sau nhập viện, hoặc trước khi xuất viện nếu chưa được điều trị trước đó, hay tiếp tục duy trì nếu bệnh nhân đã dùng thuốc từ trước.

Cảm ơn AstraZeneca hỗ trợ vì mục đích cập nhật và giáo dục y khoa

Tài liệu tham khảo

1. Kumar DA, Muneer DK, Qureshi DN. Relationship between high sensitivity troponin I and clinical outcomes in non–acute coronary syndrome (non-ACS) acute heart failure patients – a one-year follow-up study. Indian Heart J. 2024;76(2):139–45. https:/ /doi.or g/10.10 16/J .IHJ.2024.04.003.
2. Cosentino N, Campodonico J. Acute heart failure: diagnosis first and then treatment. Int J Cardiol. Oct. 2018;269:224–5. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.07.032.
3. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn – (Ban hành kèm theo Quyết định số 1857/QĐ-BYT ngày 05 tháng 07 năm 2022 của Bộ trưởng Bộ Y tế).
4. Kurmani S, Squire I. Acute Heart Failure: Definition, Classification and Epide­miology. Curr Heart Fail Rep. 2017;14(5):385–92. https://doi.org/10.1007/S11897-017-0351-Y.
5. Di Somma S, Magrini L. Drug Therapy for Acute Heart Failure. Revista Española de Cardiología (English Edition). 2015;68(8):706–13. https://doi.org/10.1016/J.REC.2015.02.019.
6. Funahashi Y, Chowdhury S, Eiwaz MB, Hutchens MP. Acute Cardiorenal Syndrome: Models and Heart-Kidney Connectors. Nephron. 2020;144(12):629–33. https:/ /doi.or g/10.11 59/0 00509353.
7. Petrie MC, Verma S, Docherty KF, Inzucchi SE, Anand I, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS. Effect of dapagliflozin on wors­ening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes. 2020;323(14):1353–68. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1906.
8. Ibrahim A et al, Safety and Efficacy of Adding Dapagliflozin to Furosemide in Type 2 Diabetic Patients With Decompensated Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Front Cardiovasc Med. 2020 Dec 7;7:602251. doi: 10.3389/fcvm.2020.602251. PMID: 33426003; PMCID: PMC7793915.
9. Cox ZL, Collins SP, Aaron M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in acute heart failure: rationale and design of the DICTATE-AHF Trial. Am Heart J 2021; 232:116–124. doi:10.1016/j.ahj.2020.10.071
10. Emara AN, Wadie M, Mansour NO, Shams MEE. The clinical outcomes of dapagliflozin in patients with acute heart failure: A randomized controlled trial (DAPA-RESPONSE-AHF). Eur J Pharmacol. 2023 Dec 15;961:176179. doi: 10.1016/j.ejphar.2023.176179. Epub 2023 Nov 2. PMID: 37923161.
11. 2023 Focus update of the 2021 Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal (2023) 44, 3627–3639. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad195
12. Adarsh Raja et al, Dapagliflozin in acute heart failure management: a systematic review and metaanalysis of safety and effectiveness, BMC Cardiovascular Disorders (2024) 24:749. https://doi.org/10.1186/s12872-024-04412-x
13. Cox ZL, Collins SP, Hernandez GA, McRae III AT, Davidson BT, Adams K, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2024;83(14):1295–306. https://doi.org/10.1016/J.JACC.2024.02.009
14. Charaya KV, Schekochikhin DY, Nikiforova TV, Dimchishina AS, Soboleva TV, Shkliarov AM, et al. The use of Dapagliflozin in Acute Decompensated Heart Failure: Results of the Randomized Study. Kardiologiia. 2023;63(8):11–8. https://doi.org/10.18 087/cardio.2023.8.n2221
15. Charaya K, Shchekochikhin D, Agadzhanyan A, Vashkevich M, Chashkina M, et al. Impact of dapagliflozin treatment on serum sodium concentrations in acute heart failure. Cardiorenal Med. 2023;13(1):101–8. https://doi.org/10.1159/000529614.
16. Charaya K, Shchekochikhin D, Andreev D, Dyachuk I, Tarasenko S, Poltavskaya M, et al. Impact of dapagliflozin treatment on renal function and diuretics use in acute heart failure: a pilot study. Open Heart. 2022;9(1):e001936. https://doi rg/10.1136/OPENHRT-2021-001936.
17. Ponikowski P. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891–975. https://doi.org/10.1002/EJHF.592.
18. Coiro S, Girerd N, McMurray JJ, Pitt B, Swedberg K, van Veldhuisen DJ, et al. Diuretic therapy as prognostic enrichment factor for clinical trials in patients with heart failure with reduced ejection fraction. Clin Res Cardiol. 2021;110(8):1308–20. https://doi.org/10.1007/S 00392-021-01851-W.
19. Holt DB, Pang PS. Vasodilator therapies in the treatment of acute heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2019;16:32–l7. https://doi.org/10.1007/S11897-019-0421-4/METRICS
20. Thadani U. Challenges with nitrate therapy and nitrate tolerance: prevalence,prevention, and clinical relevance. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14:287–301. https://doi.org/10.1007/S40256-014-0072-5/METRICS
21. Cardiovascular Pharmacology Concepts. Accessed: Jun. 30, 2024. [Online]. Available: https://cvpharmacology.com/cardioinhibitory/cardioinhibitory
22. Mos L, Plett G, Degano C. Antihypertensive therapy in athletes. 2022:207–223. https://doi.org/10.1007/978-3-031-07958-0_15
23. Sattar N, McLaren J, Kristensen SL, Preiss D, McMurray JJ. SGLT2 Inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia. 2016;59:1333–9. https://doi.org/1 0. 1007/S00125-016-3956-X
24. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adiposetissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequateglycemic control on metformin. The Journal of Clinical Endocrinology – Metabolism. 2012;97(3):1020–31. https://doi.org/10.1210/JC.2011-2260
25. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, Lovshin JA, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter-2 inhibition in heart failure: potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials. Circulation. 2017;136(17):1643–58. https://doi.org/10.11 61/CIRCULATIONAHA.117.030012
26. Verma S, McMurray JJ. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018;61:2108–17. https://doi.org/10.1007/S00125-018-4670-7
27. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1911303
28. Miloud Cherbi et al, Early Initiation of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Acute Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis, J Am Heart Assoc. 2025;14:e039105. DOI: 10.1161/JAHA.124.039105