Tổng phân tích hiệu quả và độ an toàn của Heparin trọng lượng phân tử thấp Enoxaparin so với Heparin không phân đoạn trong xuyên suốt Hội Chứng Mạch Vành Cấp

Mục tiêu: Xác định xem heparin trọng lượng phân tử thấp có tỏ ra thuận lợi khi so sánh với heparin không phân đoạn (UFH) trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp hay không, khi tích hợp hiệu quả và độ

Mục tiêu: Xác định xem heparin trọng lượng phân tử thấp có tỏ ra thuận lợi khi so sánh với heparin không phân đoạn (UFH) trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp hay không, khi tích hợp hiệu quả và độ an toàn của những liệu pháp bổ trợ này bằng cách dùng một kết điểm lâm sàng thực.

Phương pháp và kết quả: Chúng tôi thực hiện một tổng phân tích các thử nghiệm ngẫu nhiên về so sánh enoxaparin với UFH trong nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) hoặc hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên (NSTEACS) (n = 49 088 bệnh nhân trong 12 nghiên cứu). Kết điểm lâm sàng thực được qui định là chết, nhồi máu cơ tim, hoặc xuất huyết lớn trong vòng 30 ngày. Chết hoặc nhồi máu cơ tim giảm có ý nghĩa với enoxaparin khi so với UFH (9,8 so với 11,4%, OR = 0,84, P <0,001). Kết điểm lâm sàng thực ít xảy ra với enoxaparin hơn so với UFH (12,5 so với 13,5%, OR = 0,90, P = 0,051). Tỉ lệ xuất huyết lớn cao hơn với enoxaparin (4,3 so với 3,4%, OR = 1,25, P = 0,019). Trong các nghiên cứu STEMI, kết điểm lâm sàng thực thấp hơn một cách có ý nghĩa với enoxaparin (OR = 0,84, P = 0,015), nhưng không có sự khác biệt trong các nghiên cứu NSTEACS (OR = 0,97).

Kết luận: Khi so sánh với UFH, enoxaparin kết hợp với một hiệu quả hơn hẳn với tính cách là một liệu pháp kháng thrombin bổ trợ trên 49 000 bệnh nhân trong phổ hội chứng mạch vành cấp. Mặc dù xuất huyết tăng với enoxaparin, nhưng sự gia tăng này được bù đắp bởi giảm tử vong hoặc nhồi máu cơ tim. Lợi ích lâm sàng thực thuận lợi cho enoxaparin được thể hiện rõ ỏ quần thể bệnh nhân STEMI và tỏ ra trung dung ở quần thể NSTEACS.

TỪ KHÓA: enoxaparin; heparin không phân đoạn, tổng phân tích

Mở đầu

Liệu pháp kháng thrombin là một điều trị được khuyên dùng từ lâu trong các bản hướng dẫn, và là trung tâm của việc điều trị bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Tuy vậy, vẫn còn sự tranh cãi về tác nhân kháng thrombin tối ưu.1,2 Một số, chứ không phải tất cả, các thử nghiệm qui mô lớn trên bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) và hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên (NSTEACS) đã cho thấy hiệu quả được cải thiện với heparin trọng lượng phân tử thấp enoxaparin khi so sánh với heparin không phân đoạn (UFH), nhưng cũng có những báo cáo lo ngại về độ an toàn do tăng xuất huyết với enoxaparin.3-10 Sự cân bằng giữa hiệu quả và độ an toàn là tiêu điểm bàn luận về sự lựa chọn thuốc kháng thrombin tối ưu.11-13

Mục đích của phân tích này là xác định xem liệu enoxaparin có còn thuận lợi khi so sánh với UFH trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp khi tích hợp tính hiệu quả và độ an toàn của các liệu pháp bổ trợ này bằng cách thực hiện một tổng phân tích sử dụng một kết điểm lâm sàng thực.

Phương pháp

Chúng tôi tìm kiếm trên PubMed các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh enoxaparin với UFH trên bệnh nhân STEMI hoặc NSTEACS. Chúng tôi còn tìm kiếm thủ công các tài liệu tham khảo từ bản thảo gốc và các tổng phân tích trước đây. Tiêu chí nhận vào để phân tích là tất cả các nghiên cứu: (i) ngẫu nhiên, (ii) so sánh enoxaparin với UFH, và (iii) được thực hiện trên bệnh nhân STEMI hoặc NSTEACS. Đối với nghiên cứu chỉ thực hiện trên quần thể bệnh nhân STEMI, chỉ chọn các nghiên cứu mà bệnh nhân được điều trị với aspirin và liệu pháp tiêu sợi huyết (ASSENT 3,3 HART II,14 Baird và cộng sự,15 ENTIRE-TIMI 23,16 ASSENT 3 Plus,17 và ExTRACT-TIMI 254). Hình 1 là sơ đồ nghiên cứu của tổng phân tích .

Số liệu của mỗi nghiên cứu được trích xuất từ bản gốc và được gửi cho tác giả tương ứng để xác minh, cũng như làm sáng tỏ những số liệu còn thiếu. Khi không có số liệu từ tác giả tương ứng, công ty dược phẩm tài trợ sẽ được truy vấn về số liệu khuyết và xác minh số liệu. Số liệu ban đầu của các nghiên cứu ESSENCE,18 TIMI 11B,19 ENTIRE-TIMI 23,16 A to Z,20 và ExTRACT-TIMI 254 do Nhóm Nghiên cứu TIMI cung cấp.

Kết điểm

Kết điểm phối hợp của phân tích là các tai biến lâm sàng thực, được định nghĩa là chết, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc xuất huyết lớn không tử vong trong 30 ngày, hoặc ở thời điểm gần với 30 ngày nhất. Nếu một đối tượng có hơn một cấu phần của kết điểm phối hợp thì chỉ tính một tai biến mà thôi. Các cấu phần của kết điểm lâm sàng phối hợp thực cũng được đánh giá riêng từng yếu tố một. Trong nghiên cứu ACUTE II không có số liệu kết điểm lâm sàng thực, nhưng có số liệu từng cấu phần cũng như chết hoặc nhồi máu cơ tim, và chúng được đưa vào tất cả các phân tích khác. Những khác biệt về thời điểm được dùng trong từng nghiên cứu cá biệt được trình bày ở Bảng 1. Có 8/12 nghiên cứu sử dụng tiêu chí xuất huyết lớn TIMI, được định nghĩa là xuất huyết xảy ra kèm giảm hemoglobin >5 mg/dL hoặc xuất huyết trong sọ hay trong màng tim. Định nghĩa xuất huyết lớn trong 4 nghiên cứu còn lại được trình bày ở Bảng 1. Có 4 nghiên cứu không đưa xuất huyết trong sọ vào định nghĩa xuất huyết lớn trong bản thảo chính (INTERACT, Baird và cộng sự, ASSENT 3, và ASSENT 3 Plus), số liệu được thu thập từ tác giả chính để đưa xuất huyết trong sọ thành một tai biến xuất huyết lớn nhằm cung cấp một định nghĩa xuất huyết lớn giống nhau hơn và một đánh giá toàn diện hơn về độ an toàn như là một bộ phận của kết điểm lâm sàng thực.

Phân tích thống kê

Một tổng phân tích được thực hiện về các trị số odd tương đối dựa trên các mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên theo phương pháp của Der Simonian và Laird.21 Một phép kiểm về sự không thuần nhất, đánh giá độ biến thiên trong các tác dụng điều trị, được thực hiện bằng phương pháp Mantel-Haenszel.22 Kết quả được trình bày dưới dạng tỉ số odd (OR) kèm khoảng tin cậy (KTC) 95% của chúng và trị số P. Tỉ lệ tai biến của riêng mỗi nghiên cứu và số liệu gộp được trình bày theo tần suất. Trị số P <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện với phần mềm Stata/SE, phiên bản 9.0 (StataCorp, College Station, TX, Hoa Kỳ).

Kết quả

Bảng 1 mô tả thiết kế và kết điểm của mỗi nghiên cứu trong số 12 nghiên cứu (n = 49 088). Trong các nghiên cứu STEMI (n = 27 131), có 1 nghiên cứu (ExTRACT-TIMI 25), chiếm đa số đối tượng (n = 20 479) là nghiên cứu mù đôi, còn 5 nghiên cứu còn lại là nghiên cứu công khai tên thuốc (Bảng 1). Việc sử dụng enoxaparin liều bolus tah yd9o63i tùy từng nghiên cứu (Bảng 1). Enoxaparin tiêm dưới da luôn được dùng ở liều 1 mg/kg ngày hai lần, trừ nghiên cứu của Baird và cộng sự15 dùng liều 40 mg ngày ba lần. Trong nghiên cứu ExTRACT-TIMI 25, liều duy trì được giảm xuống còn 0,75 mg/kg ở những đối tượng ³ 75 tuổi và dùng ngày một lần trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <30 mL/ phút.4 Thời gian điều trị enoxaparin thay đổi từ 3 đến 8 ngày trong các nghiên cứu. UFH liều bolus và truyền tĩnh mạch luôn hằng định là 60 U/kg tiêm bolus và 12 U/kg/giờ truyền tĩnh mạch, trừ nghiên cứu HART II14 dùng liều truyền tĩnh mạch là 15 U/kg/giờ.

Trong số các nghiên cứu NSTEACS (n = 21 945), có 3 nghiên cứu mù đôi và 3 nghiên cứu công khai tên thuốc (Bảng 1). Enoxaparin được dùng với liều 1 mg/kg ngày 2 lần ở tất cả các nghiên cứu, với thời gian điều trị dao động từ 2 đến 8 ngày. Liều UFH có thay đồi, những nghiên cứu đầu tiên dùng liều bolus và truyền tĩnh mạch hơi cao hơn.

Đa số bệnh nhân trong các nghiên cứu STEMI được điều trị với thuốc tiêu fibrin đặc hiệu (Bảng 2). Trong số các nghiên cứu NSTEACS, thì nghiên cứu SYNERGY,6 A to Z,20 và INTERACT23 thu nhận những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất, với hơn 80% có dấu ấn sinh học dương tính (Bảng 3).

Kết cục lâm sàng

Biểu đồ ở Hình 2 biểu thị tác dụng điều trị được tìm thấy trong mỗi nghiên cứu theo cỡ mẫu nghiên cứu. Biểu đồ cho thấy một sự đối xứng chung trừ nghiên cứu ENTIRE-TIMI 23, vốn là nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ và một tác dụng điều trị mạnh với enoxaparin khi so với UFH. Nghiên cứu ExTRACT-TIMI 25 là nghiên cứu lớn nhất nhưng có một tác dụng điều trị bất xứng so với đa số các nghiên cứu khác. Tuy nghiên cứu ENTIRE-TIMI 23 là một biệt lệ, nhưng vẫn được đưa vào phân tích chính. Một phân tích độ nhạy trong đó mỗi nghiên cứu trong 2 nghiên cứu nói trên được loại ra cho thấy những kết quả nhất quán với phân tích chính.

Trong toàn bộ phổ hội chứng mạch vành cấp (STEMI và NSTEACS; n = 49088), kết điểm phối hợp về hiệu quả gồm tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong đã giảm ở những đối tượng enoxaparin khi so với các đối tượng UFH (9,8 so với 11,4%, OR 0,84, KTC 95%: 0,76-0,92, P <0,001; Hình 3). Kết điểm lâm sàng phối hợp thực gồm tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc xuất huyết lớn không tử vong cũng ít xảy ra hơn với enoxaparin khi so với UFH (12,5 so với 13,5%, OR 0,90, KTC 95%: 0,81-1,003, P = 0,051; Hình 4). Đối với kết điểm lâm sàng thực, nhận thấy có bằng chứng của sự không thuần nhất giữa các nghiên cứu (P = 0,006), cũng như sự không thuần nhất giữa các hội chứng STEMI và NSTEACS (P = 0,005).

Hình 3. So sánh enoxaparin và UFH về tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong, được thể hiện qua mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên. Ô vuông đen là tỉ số odd (OR), mà kích thước phản ánh sức nặng thống kê của nghiên cứu trong việc tính OR. Các đường ngang là khoảng tin cậy 95%. Có bằng chứng của sự không thuần nhất giữa nhồi máu cơ tim đoạn ST chênh lên (STEMI) và các hội chứng vành cấp không  có ST chênh lên (NSTEACS) (P = 0,005).

Hình 4. So sánh enoxaparin và UFH về tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc xuất huyết lớn không tử vong được thể hiện qua mô hình ảnh hưởng ngẫu nhiên.

Trong thuần tập STEMI (n = 27 131), tỉ lệ tai biến lâm sàng phối hợp thực thấp hơn với enoxaparin (11,1 so với 12,9%, OR 0,84, KTC 95%: 0,73-0.97, P = 0,018), mà không có bằng chứng có ý nghĩa của sự không thuần nhất giữa các nghiên cứu (P = 0,143). Mức giảm tử vong, nhồi máu cơ tim, hoặc xuất huyết lớn trong thuần tập STEMI được thấy rõ khi loại ra từng nghiên cứu cá biệt trong phân tích độ nhạy. Khi loại trừ nghiên cứu lớn nhất là ExTRACT-TIMI 25, thì nhận thấy các kết quả tỉ lệ tai biến lâm sàng phối hợp thực tỏ ra nhất quán (11,5 so với 13,2%, OR 0,80, KTC 95%: 0,62-1,04, P = 0,09).

Không có sự khác biệt về ti3le65 tai biến lâm sàng thực trong các nghiên cứu NSTEACS (14,1 so với 14,3%, OR 0,97, KTC 95%: 0,86-1,09, P = 0,607), mà không có bằng chứng có ý nghĩa của sự không thuần nhất giữa các nghiên cứu (P = 0,132).

Các kết điểm cá biệt

Xem xét các từng kết điểm cá biệt đối với toàn bộ phổ hội chứng mạch vành, không có sự khác biệt có ý nghĩa của tử vong với enoxaparin khi so với UFH (5,0 so với 5,3%, OR 0,94, KTC 95%: 0,87-1.02, P = 0,14; Hình 5); nhồi máu cơ tim thấp hơn một cách có ý nghĩa với enoxaparin (5,5 so với 6,9%, OR 0,75, KTC 95%: 0,65-0,86, P <0,001; Hình 6); xuất huyết lớn cao hơn một cách có ý nghĩa với enoxaparin (4,3 so với 3,4%, OR 1,25, KTC 95%: 1,04- 1,50, P = 0,019; Hình 7).

Hình 5. So sánh enoxaparin và UFH về tử vong, được thể hiện bằng mô hình ảnh hương ngẫu nhiên.

Kết quả cũng tương tự trong thuần tập STEMI khi so sánh enoxaparin với UFH, theo thứ tự,  đối với tử vong 6,6 và 7,1% (OR 0,92, KTC 95%: 0,84-1,01, P = 0,097); nhồi máu cơ tim là 3,4  và 5,1% (OR 0,64, KTC 95%: 0,52-0,78, P <0,001); và xuất huyết lớn là 2,6 và 1,8% (OR 1,45, KTC 95%: 1,23-1,72, P <0,001). Chết hoặc nhồi máu cơ tim xảy ra ở 9,6% sp61 đối tượng dùng enoxaparin và 11,7%  ở đối tượng dùng UFH (OR 0.,78, KTC 95%: 0,67-0,91, P = 0,002).

Trên bệnh nhân có NSTEACS, không thấy sự khác biệt về tử vong giữa enoxaparin và UFH (3,0% ở mỗi nhóm, OR 0,99, KTC 95%: 0,83-1,18, P = 0,890). Nhồi máu cơ tim xảy ra ít hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm enoxaparin (8,0 so với 9,1%, OR 0,87, KTC 95%: 0,79-0,96, P = 0,005), cũng như phối hợp gồm tử vong hoặc bnct không tử (10,0 so với 11,0%, OR 0,90, KTC 95%: 0,81-0,996, P = 0,043). Xuất huyết lớn không khác nhau có ý nghĩa giữa các nhóm điều trị (6,3% với enoxaparin và 5,4% với UFH, OR 1,13, KTC 95%: 0,84-1,54, P = 0,419).

Hình 7. So sánh enoxaparin và UFH về xuất huyết lớn, được thê hiện bằng mô hinh ảnh hưởng ngẫu nhiên.

Bàn luận

Khi so sánh với UFH, enoxaparin tỏ ra là một liệu pháp bổ trợ có hiệu quả hơn hẳn ở hơn 49000 bệnh nhân trong phổ hội chứng mạch vành cấp. Mặc dù xuất huyết lớn có tăng với enoxaparin, nhưng sự gia tăng này được bù trừ bởi một mức giảm có ý nghĩa của tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong.

Liệu pháp chống huyết khối tác động một phần bằng cách giảm nguy cơ tái tắc mạch ở những động mạch gây nhồi máu đã được tái tưới máu thành công lúc đầu trong bối cảnh STEMI và ngăn ngừa sự hình thành huyết khối thêm nữa trong NSTEACS bằng cách ức chế sự sản sinh và/hoặc hoạt tính của thrombin.24-27 Enoxaparin can thiệp sát gốc hơn trong dòng thác đông máu với một phạm vi lớn hơn UFH (hoạt tính kháng yếu tố Xa lớn hơn kháng yếu tố IIa),24-27 có lẽ dẫn đến giảm lượng thrombin được tạo ra ở động mạch thủ phạm. Ngoài ra, enoxaparin đem lại một mức kháng đông bền vững hơn, loại bỏ nhu cầu theo dõi aPTT và cho phép tiêm dưới da thay vì truyền tĩnh mạch, làm cho nó trở nên một phương pháp tiện lợi hơn và có thể còn giảm được chi phí điều trị.28

Những tổng phân tích trước đây đã khảo sát riệng biệt tính hiệu quả và độ an toàn của enoxaparin khi so sánh với UFH trong STEMI7,10 và trong NSTEACS,8,9 nhưng phân tích này là phân tích đầu tiên (i) đánh giá một kết điểm lâm sàng thực; (ii) đánh giá toàn bộ phổ hội chứng mạch vành cấp, và (iii) bao gồm cả nghiên cứu ExTRACT-TIMI 25, qua đó gia tăng tổng quần thể bệnh nhân được phận tích đến 72% (từ n = 28 609 lên n = 49 088). Vì kết quả nhất quán làm giảm tử vong hoặc nhồi máu cơ tim với enoxaparin, có thể cân nhắc sử dụng một kết điểm lâm sàng thực tích hợp cả xuất huyết để đặc tả đặc tính lâm sàng của liệu pháp; nếu không thấy hiệu quả nào thì sẽ không cần phải dùng một kết điểm lâm sàng thực.

Có một lợi ích nhất quán về hiệu quả làm giảm tử vong hoặc nhồi máu cơ tim với enoxaparin trong nghiên cứu STEMI lẫn NSTEACS. Lợi ích lâm sàng thực được thấy rõ trong quần thể STEMI và trung dung trong quần thể NSTEACS. Một số yếu tố có thể góp phần vào những kết quả này. Trong các nghiên cứu NSTEACS, tỉ lệ xuất huyết lớn nói chung cao hơn các nghiên cứu STEMI (5,8% trong các nghiên cứu NSTEACS so với 2,2% trong các nghiên cứu STEMI), và do đó đóng góp nhiều tai biến hơn vào kết điểm lâm sàng thực. Mặc dù tỉ lệ tuyệt đối của tai biến xuất huyết lớn trong các nghiên cứu NSTEACS cao hơn so với các nghiên cứu STEMI, nhưng không có sự gia tăng tương đối có ý nghĩa của xuất huyết lớn giữa enoxaparin và UFH trong các nghiên cứu NSTEACS (OR 1,13, P = không có ý nghĩa) trái với các nghiên cứu STEMI. Ngược lại, mức giảm tương đối của tử vong hoặc nhồi máu cơ tim trong các nghiên cứu STEMI có phần nào lớn hơn (OR 0,78) so với các nghiên cứu NSTEACS (OR 0,90). Những khác biệt này về hiệu quả lẫn xuất huyết phần nào có thể giải thích bởi việc sử dụng các thủ thuật tái thông mạch vành nhiều hơn trong các nghiên cứu NSTEACS, những khác biệt vể thuốc được sử dụng đồng thời như thienopyridine và việc sử dụng kháng thrombin trước khi ngẫu nhiên hóa, và những thời gian điều trị enoxaparin khác nhau trong các nghiên cứu. Ngoài ra, bệnh nhân NSTEACS có xu hướng là một quần thể không thuần nhất hơn so với bệnh nhân STEMI, với các liệu pháp thường cho thấy những mức độ hiệu quả và an toàn khác nhau trên bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và trên bệnh nhân NSTEMI. Cần có thêm các nghiên cứu đánh giá những liều enoxaparin thấp hơn trên một vài quần thể có nguy cơ cao xuất huyết, bao gồm người cao tuổi và người giảm chức năng thận, để cải thiện độ an toàn của enoxaparin. Một điểm khác cần xem xét để giảm tỉ lệ xuất huyết trong quần thể hội chứng mạch vành cấp phải nong mạch vành qua da là tăng cường sử dụng catête ở động mạch quay, nơi mà nhiều nghiên cứu đã cho thấy giảm xuất huyết lớn khi so sánh với đường động mạch đùi.29,30

Hạn chế

Như tất cả các tổng phân tích khác, những khác biệt trong thiết kế nghiên cứu phải được xem xét khi lý giải kết quả toàn cục. Sự xác định thời điểm và định nghĩa của các kết điểm đối với nhồi máu cơ tim và xuất huyết lớn có hơi khác nhau giữa các nghiên cứu, cũng như việc sử dụng cách phân xử về các tai biến. Tuy vậy, các ước lượng điểm về nhồi máu cơ tim đều luôn nằm ở bên trái của đường thẳng đơn vị (thuận lợi cho enoxaparin). Các ước lượng điểm về xuất huyết lớn biến thiên nhiều hơn, nhưng trong đa số các nghiên cứu đều nằm bên phải đường thẳng đơn vị (thuận lợi cho UFH). Thời gian và liều thuốc nghiên cứu cũng khác nhau giữa các nghiên cứu, cũng như việc dùng các liệu pháp đồng thời, tái thông mạch máu, và đặc điểm nguy cơ. Vì tính không thuần nhất trong phân tích kết điểm lâm sàng thực trong toàn bộ phổ hội chứng mạch vành cấp, nên kết quả của các thuần tập STEMI và NSTEACS được báo cáo riêng lẻ lẫn báo cáo gộp chung. Cả 12 nghiên cứu đếu không có số liệu cụ thể ở từng bệnh nhân, nên không thể làm thêm các phân tích phân nhóm. Phần lớn các nghiên cứu cũng không có số liệu dài hạn ngoài 30 ngày, nên không thể đánh giá tử vong muộn.

Ý nghĩa lâm sàng

So với UFH, liệu pháp kháng thronmbin bổ trợ với enoxaparin kết hợp với một lợi ích hiệu quả ưu việt hơn một cách có ý nghĩa trong phổ hội chứng mạch vành cấp ở hơn 49000 bệnh nhân. Trong số bệnh nhân STEMI, có thể ngăn ngừa được 21 trường hợp tử vong hoặc nhồi máu cơ tim cho mỗi 1000 bệnh nhân được điều trị với enoxaparin, với cái giá là tăng 4 trường hợp xuất huyết lớn không tử vong; trong số bệnh nhân NSTEACS, có thể ngăn ngừa được 9 trường hợp tử vong hoặc nhồi máu cơ tim cho mỗi 1000 bệnh nhân được điều trị với enoxaparin, với cái giá là tăng 6 trường hợp xuất huyết lớn không tử vong. Những số liệu này là một bằng chứng thuận lợi cho phác đồ kháng thrombin bổ trợ với enoxaparin để hỗ trợ cho điều trị hội chứng mạch vành cấp, hơn hẳn liệu pháp chuẩn của UFH, đặc biệt là ở bệnh nhân STEMI.

Tài liệu tham khảo

1.    Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr, Alpert JS, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Gibbons RJ, Gregoratos G, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction; A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44: E1-E211.

2.    Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of  the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-66.

3.    Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT-3) Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin abciximab or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358:605-613.

4.    Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, Budaj A, Lopez-Sendon JL, Guneri S, Jiang F, White HD, Fox KA, Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354: 1477-1488.

5.    Antman EM. TIMI 11B. Enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: a double-blind, placebo-cont olled, parallel-group, multicenter trial. Rationale, study design, and methods. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B Trial Investigators. Am Heart J 1998;135:S353-S360.

6.    Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S, Kereiakes DJ, Langer A, Mahaffey KW, Nessel CC, Armstrong PW, Avezum A, Aylward P, Becker RC, Biasucci L, Borzak S, Col J, Frey MJ, Fry E, Gulba DC, Guneri S, Gurfinkel E, Harrington R, Hochman JS, Kleiman NS, Leon MB, Lopez-Sendon JL, Pepine CJ, Ruzyllo W, Steinhubl SR, Teirstein PS, Toro-Figueroa L, White H. Enoxaparin vs. unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004;292:45-54.

7.    Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and low-molecular-weight heparin as adjuncts to thrombolysis in aspirin-treated patients with ST-elevation acute myocardial infarction: a meta-analysis of the randomized trials. Circulation 2005; 112:3855-3867.

8.    Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M, Goodman SG, Langer A, Blazing MA, Le-Moigne-Amrani A, de Lemos JA, Nessel CC, Harrington RA, Ferguson JJ, Braunwald E, Califf RM. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004;292:89-96.

9.    Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated heparin and low- molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000; 355:1936-1942.

10.  Theroux P, Welsh RC. Meta-analysis of randomized trials comparing enoxaparin versus unfractionated heparin as adjunctive therapy to fibrinolysis in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003;91:860-864.

11.  Yusuf S, Mehta SR, Xie C, Ahmed RJ, Xavier D, Pais P, Zhu J, Liu L. Effects of reviparin, a low-molecular-weight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005;293:427-435.

12.  Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006;295:1519-1530.

13.  Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.

14.   Ross AM, Molhoek P, Lundergan C, Knudtson M, Draoui Y, Regalado L, Le Louer V, Bigonzi F, Schwartz W, de Jong E, Coyne K. Randomized comparison of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin: second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001;104:648-652.

15.  Baird SH, Menown IB, McBride SJ, Trouton TG, Wilson C. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin following fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;23: 627-632.

16.  Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JC, Hamer B, Bassand JP, Bigonzi F, Pisapia G, Gibson CM, Heidbuchel H, Braunwald E, Van de Werf F. Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction: results of the ENTIREThrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002; 105:1642-1649.

17.  Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW, Granger CB, Adgey AA, Arntz HR, Bogaerts K, Danays T, Lindahl B, Makijarvi M, Verheugt F, Van de Werf F. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and  Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation 2003;108:135-142.

18.  Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S, Langer A, Califf RM, Fox KA, Premmereur J, Bigonzi F. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non-Q-wave coronary events study group. N Engl J Med 1997;337: 447-452.

19. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D, Bayes De Luna A, Fox K, Lablanche  JM, Radley D, Premmereur J, Braunwald E. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999;100: 1593-1601.

20.  Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D, DiBattiste PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey KE, Gardner LH, Hasselblad V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald E, Califf RM. Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:55-64.

21.  DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-188.

22.  Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959;22:719-748.

23.  Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A. Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractionated Enoxaparin in ACS Page 9 of 10 heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide. Circulation 2003;107:238-244.

24.  Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119:64S-94S.

25.  Antman EM. The search for replacements for unfractionated heparin. Circulation 2001;103:2310-2314.

26.  Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337: 688-698.

27.  Freedman JE. Molecular regulation of platelet-dependent thrombosis. Circulation 2005;112:2725-2734.

28.  Kaul P, Armstrong PW, Cowper PA, Eisenstein EL, Granger CB, Van de Werf F, Mark DB. Economic analysis of the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT-3) study: costs of reperfusion strategies in acute myocardial infarction. Am Heart J 2005;149: 637-644.

29.  Cantor WJ, Mahaffey KW, Huang Z, Das P, Gulba DC, Glezer S, Gallo R, Ducas J, Cohen M, Antman EM, Langer A, Kleiman NS, White HD, Chisholm RJ, Harrington RA, Ferguson JJ, Califf RM, Goodman SG. Bleeding complications in patients with acute coronary syndrome undergoing early invasive management can be reduced with radial access, smaller sheath sizes, and timely sheath removal. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:73-83.

30.  Agostoni P, Biondi-Zoccai GG, de Benedictis ML, Rigattieri S, Turri M, Anselmi M, Vassanelli C, Zardini P, Louvard Y, Hamon M. Radial versus femoral approach for percutaneous coronary diagnostic and interventional procedures; systematic overview and meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004;44:349-356.

31.  Cohen M, Theroux P, Borzak S, Frey MJ, White HD, Van Mieghem W, Senatore F, Lis J, Mukherjee R, Harris K, Bigonzi F. Randomized doubleblind safety study of enoxaparin versus unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin. Am Heart J 2002;144: 470-477.