Tỉ lệ đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp và các nguy cơ tim mạch đi kèm:

0
535
i-SEARCH-h6Mục tiêu: Xác định tỉ lệ hiện mắc của đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp đến khám tại các phòng khám của các bác sĩ tim mạch hoặc bác sĩ nội khoa. Mô tả sự kết hợp giữa đạm niệu vi lượng và các yếu tố nguy cơ tim mạch

Kết quả của nghiên cứu quốc tế I-SEARCH trên dân số bệnh nhân Việt Nam
Phân tích phụ của một cuộc điều tra trên 21.050 bệnh nhân tại 26 nước
Đặng Vạn Phước1…,  Nguyễn Mạnh Phan2, Phạm Nguyễn Vinh3, Nguyễn Lân Việt4, Hoàng Quốc Hòa5, Châu Ngọc Hoa6, Nguyễn Thanh Hiền7, Nguyễn Tuấn Vũ8, Đào Hữu Trung9, Trần Văn Huy10, Huỳnh Mai11, Phạm Thắng12, Nguyễn Đức Công13, Ngô Duy Minh14, Nguyễn Thị Đức Hiền15, Trần Thị Hiền16, Nguyễn Cửu Lợi17, Phạm Thị Kim Hoa18, Phạm Thanh Phong19, Phan Nam Hùng20, Ngô Văn Tường21, Hoàng Đình Đức22

(1) Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh(2) Bệnh viện Thống Nhất, Hội Tim mạch học TP. Hồ Chí Minh (TP. HCM) (3) Viện Tim TP. HCM (4) Viện Tim – Hà Nội (5) Bệnh viện Nhân Dân Gia Định TP. HCM (6) Đại học Y Dược Tp HCM (7) Bệnh viện Nhân Dân 115 – TP. HCM (8) Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic TP. HCMC (9) Bệnh viện Tim Tâm Đức TP. HCM (10) Bệnh viện Đa khoa Khánh Hòa (11) Trung tâm Tim Mạch An Giang (12) Viện Lão khoa Hà Nội (13) Viện Quân y 103 (14) Bệnh viện 198 Hà Nội (15) Bệnh viện Saint Paul Hà Nội (16) Bệnh viện Đống Đa Hà Nội (17) Bệnh viện Trung Ương Huế (18) Bệnh viện Đa khoa TP. Cần Thơ (19) Bệnh viện Đa khoa Cần Thơ  (20) Bệnh viện Đa khoa Bình Định  (21) Bệnh viện C Đà Nẵng (22) Phòng Y Vụ – Sanofi-Aventis Việt Nam

Danh sách đầy đủ các cộng tác viên nghiên cứu được đính kèm ở cuối bài.

Điều phối viên quốc gia (National Coordinator):
GS.TS Đặng Vạn Phước, Đại học Y Dược TP.HCM
Ban Cố Vấn Khoa Học:
GS.TS Nguyễn Lân Việt, Đại Học Y Khoa Hà Nội,
GS.TSKH Nguyễn Mạnh Phan, Hội Tim Mạch Học TP.HCM,
GS.TS Phạm Nguyễn Vinh, Viện Tim TP.HCM

Tóm tắt

Mục tiêu: Xác định tỉ lệ hiện mắc của đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp đến khám tại các phòng khám của các bác sĩ tim mạch hoặc bác sĩ nội khoa. Mô tả sự kết hợp giữa đạm niệu vi lượng và các yếu tố nguy cơ tim mạch cùng với các liệu pháp điều trị đang sử dụng cho bệnh nhân.

Thiết kế và phương pháp: Đây là một nghiên cứu quan sát, cắt ngang, đa trung tâm quốc tế, trên 22.282 bệnh nhân từ 26 quốc gia trên thế giới, riêng tại Việt Nam có tổng cộng 487 bệnh nhân đến khám tại 32 trung tâm tim mạch. Tiêu chí nhận vào là bệnh nhân ngoại trú, giới  nam hoặc nữ, từ 18 tuổi trở lên, hiện đang điều trị hoặc mới được chẩn đoán tăng huyết áp (≥140/90 mmHg đo lúc nghỉ vào ngày khám bệnh trong nghiên cứu) và đã loại trừ các nguyên nhân có thể làm  kết quả đạm niệu vi lượng dương tính giả với que nhúng nước tiểu.

Tiêu chí kết cục chính: Tỉ lệ đạm niệu vi lượng, các yếu tố nguy cơ hoặc bệnh tim mạch đi kèm và sự kết hợp của chúng với sự hiện diện của đạm niệu vi lượng, mô tả các liệu pháp dược lyùý bệnh nhân đang sử dụng. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân tăng huyết áp thứ phát, đã biết có albumin niệu vi lượng, không đồng ý ký cam kết tham gia nghiên cứu, bệnh nhân đang có các tình trạng có thể làm dương tính giả kết quả xét nghiệm albumin niệu (sốt >380C, có thai, kinh nguyệt, nhiễm trùng tiểu v.v…)

Kết quả: Có tổng cộng 487 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được nhận vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 59,62 tuổi, nam giới chiếm 38,8%, huyết áp trung bình lúc nhận bệnh là 154,8/90,8 mmHg. Tỉ lệ đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp tại Việt Nam (70,48% [KTC 95% 64,0; 77,0]) cao hơn so với tỉ lệ toàn cầu (58,4%). Các yếu tố nguy cơ tim mạch được ghi nhận bao gồm: 70,32% [95%CI 65,7; 74,5] bệnh nhân có tăng lipid máu, 35,95% [95%CI 31,4; 40,8] có HDL-C thấp, 34,3% bệnh nhân bị thừa cân hay béo phì (BMI > 25 kg/ m2), 22,45% [95%CI 19,0 ; 26,4] bất thường vòng eo, 12,8% [95%CI 9,4 ; 15,3] có đái tháo đường. Các bệnh lýyù đi kèm bao gồm: 14,5% bệnh nhân có bệnh mạch vành, 4,37% bệnh nhân có tiền sử bệnh mạch máu não. Kết quả của thăm dò ýýyù kiến các bác sĩ tham gia nghiên cứu trước khi thực hiện nghiên cứu cho thấy truy tìm đạm niệu vi lượng thường qui chỉ được thực hiện ở 27,59% [KTC 95% 14,7; 45,7] đơn vị tham gia nghiên cứu trong khi bác sĩ xem đạm niệu vi lượng có vai trò quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ và ra quyết định điều trị.

Kết luận: tỷ lệ lưu hành đạm niệu vi lượng tại Việt nam, một yếu tố nguy cơ tim mạch, là khá cao so với các quốc gia tham gia nghiên cứu khác. Tỷ lệ cao của đạm niệu vi lượng cùng với tình trạng ít chú yý thực hiện tầm sóat yếu tố nguy cơ này trên lâm sàng đặt ra một vấn đề thách thức về các biến cố tim mạch trong tương lai.

Từ khóa: đạm niệu vi lượng, tỉ lệ lưu hành, tim mạch học, tăng huyết áp, yếu tố nguy cơ.

Mở đầu

Đạm niệu vi lượng là sự hiện diện của albumin trong nước tiểu, đánh dấu một sự xáo trộn trong chức năng của hàng rào tế bào nội mô vi cầu thận [1, 2]. Đơn vị đo lường thường dùng là mg/24 giờ và µg/ml, và đạm niệu vi lượng thường được chuẩn hóa theo thể tích nước tiểu bằng cách đồng thời đo creatinine nước tiểu. Bình thường không có sự hiện diện của albumin  trong nước tiểu, do vậy, mọi sự bài tiết albumin trong nước tiểu được xem là ngưỡng bệnh lý chứng tỏ sự tiến triển sang bệnh thận giai đoạn tòan phát nhiều khả năng sẽ xảy ra. Mức bài tiết từ 30 – 300 mg / 24 giờ được gọi là đạm niệu vi lượng và đi kèm với sự gia tăng xuất độ protein-niệu lâm sàng, tăng creatinine huyết thanh, không những dễ phát triển thành suy thận giai đoạn cuối, mà còn tăng nguy cơ tim mạch [3].

Albumin-niệu phản ánh rối loạn chức năng nội mô toàn thân: Albumin-niệu thường được xem là một chỉ điểm tổn thương tại thận. Hơn nữa, các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy khi dùng albumin đánh dấu phóng xạ, người ta cũng nhận thấy có sự hiện diện của albumin trong toàn bộ hệ thống mạch máu, kể cả cơ tim [5] và não. Do đó, albumin-niệu phản ánh một sự rối loạn nội mô toàn thân và thường gặp trong bệnh cảnh rối loạn chức năng nội mô [6, 7]. Mặt khác, rối loạn chức năng mội mô được cho là bước đầu tiên trong sự phát triển bệnh mạch vành [8]. Điều đáng quan tâm là hiện tượng giảm albumin-niệu phản ánh sự cải thiện chức năng nội mô.

Albumin-niệu và tim mạch học lâm sàng: Do đó, trên quan điểm của bác sĩ tim mạch, albumin-niệu có vai trò cực kỳ quan trọng để xác định tiên lượng của bệnh nhân bệnh tim mạch. Chẳng hạn, bệnh nhân nhồi máu cơ tim nếu có albumin-niệu sẽ có tiên lượng xấu hơn so với người không bị albumin-niệu [9]. Hơn nữa, đối với bệnh nhân có động mạch vành bình thường khi chụp mạch vành, mức độ rối loạn chức năng nội mô được chứng minh là có tương quan với mức độ bài tiết albumin. Do đó, tiên lượng của bệnh nhân có bệnh mạch vành và đạm niệu vi lượng xấu hơn so với bệnh nhân không có [11, 12]. Nói chung, đạm niệu vi lượng được chứng minh là quan trọng hơn nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch đã biết khác trong việc tiên đoán diễn biến và kết cục tim mạch về sau [13]. Một phân tích đa biến gần đây của nghiên cứu HOPE cho thấy xác suất đột quỵ, nhồi máu cơ tim và chết do tim mạch ở bệnh nhân đạm niệu vi lượng cao hơn so với bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại biên, đái tháo đường. Những phân tích càng ủng hộ thêm quan niệm cho rằng – trong việc đánh giá nguy cơ tim mạch – không chỉ đạm niệu vi lượng mà sự bài tiết albumin dưới ngưỡng 30 mg/24 giờ (albumin-niệu mức độ thấp) cũng đã phản ánh một xác suất cao hơn của bệnh tim mạch [14].

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, đạm niệu vi lượng là một yếu tố tiên đoán mạnh và độc lập cho nguy cơ tim mạch, dù có hay không có các yếu tố nguy cơ khác hoặc bệnh đi kèm [15-17]. Trong khi ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của đạm niệu vi lượng như là một yếu tố tiên đoán mạnh của nguy cơ tim mạch trên quần thể bệnh nhân tăng huyết áp [18, 19], nhưng cũng có bằng chứng cho thấy tỉ lệ giảm bài tiết albumin trong nước tiểu sẽ dẫn đến giảm tai biến tim mạch trên bệnh nhân tăng huyết áp, đặc biệt là khi họ được điều trị với thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Một phân tích hồi cứu trên số liệu của nghiên cứu LIFE cho thấy giảm đạm niệu vi lượng kết hợp với một mức giảm có ý nghĩa của nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ và tử vong do tim mạch [18].

Mục tiêu: Trong khi có khá nhiều bằng chứng vững vàng về tầm quan trọng của đạm niệu vi lượng đối với tim mạch học lâm sàng và tăng huyết áp ở quần thể nguy cơ cao này, nhưng chưa có số liệu dịch tễ học nào cho biết tỉ lệ lưu hành của dấu ấn nguy cơ này trong tim mạch học lâm sàng và sự kết hợp của nó với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác và bệnh tim mạch đi kèm trong một nghiên cứu thuần tập, không ngẫu nhiên, không chọn lọc trên bệnh nhân tăng huyết áp. Do đó nghiên cứu i-SEARCH (International Survey Evaluating microAlbuminuria Routinely by Cardiologists in patients with Hypertension) được thực hiện để trả lời những câu hỏi sau: 1) Tỉ lệ hiện mắc của đạm niệu vi lượng và tầm quan trọng của nó đối với các quyết định điều trị. 2) Sự kết hợp với các yếu tố nguy cơ tim mạch đã biết và bệnh tim mạch đi kèm. 3) Xem xét số liệu quốc gia trong bối cảnh toàn cầu nhằm so sánh nguy cơ tim mạch và chất lượng chăm sóc với các nước khác. Do đó bài viết này báo cáo số liệu tại thu thập Việt Nam, còn số liệu ở tất cả các nước tham gia nghiên cứu này đã được công bố gần đây [20].

Phương pháp:

Nghiên cứu cắt ngang 2 giai đoạn

Đây là một nghiên cứu quốc tế quan sát, cắt ngang, trong đó các bệnh nhân được đánh giá trong một lần khám lâm sàng duy nhất [20]). Ở giai đoạn một, trước khi thu nhận bệnh nhân, các bác sĩ tham gia một chương trình thăm dò yù ý kiến bằng cách điền vào một bản câu hỏi tại chỗ nhằm thu thập các thông tin như nơi làm việc (nội thị, ngoại ô, hoặc nông thôn) và loại hình hành nghề (trong cộng đồng hay ở bệnh viện) cũng như thời gian hành nghề và mức độ hiểu biết, kinh nghiệm về phát hiện đạm niệu vi lượng, và ý nghĩa lâm sàng của nó. Ở giai đoạn hai, tại mỗi điểm nghiên cứu, những bệnh nhân hội đủ các tiêu chuẩn nhận bệnh hợp lệ được mời tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội Đồng Khoa Học và Y Đức tại tất cả các trung tâm tham gia, và tất cả bệnh nhân đều kýyù giấy thỏa thuận tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện tuân theo các nguyên tắc đạo đức và Tuyên ngôn Helsinki hiện hành và phù hợp với các nguyên tắc Thực hành tốt nghiên cứu lâm sàng quốc tế (ICH GCP).

Dân số nghiên cứu

Tiêu chuẩn nhận bệnh như sau: bệnh nhân ngoại trú nam hoặc nữ, từ 18 tuổi trở lên, hiện đang điều trị hoặc mới được chẩn đoán tăng huyết áp, được định nghĩa là huyết áp tâm thu/tâm trương khi ngồi ³140/90 mmHg đo lúc nghỉ vào ngày khám bệnh nhận vào nghiên cứu. Bệnh nhân có sốt cấp tính (>380C), bệnh thận (creatinine huyết thanh >20 mg/L), nhiễm trùng đường tiểu, đang điều trị với cimetidine, hoặc có hoạt động thể lực gắng sức trong vòng 24 giờ, phụ nữ có thai hoặc đang hành kinh là những người không được tham gia nghiên cứu vì có nhiều khả năng làm cho kết quả xét nghiệm album niệu dương tính giả.

Thu thập số liệu

Khi được nhận vào nghiên cứu, mỗi bệnh nhân đều được đo nhịp tim, nồng độ albumin và creatinine trong nước tiểu, vòng eo và vòng mông. Để bảo đảm sự nhất quán giữa các điểm nghiên cứu, tất cả các trung tâm đều tầm soát đạm niệu vi lượng bằng que nhúng nước tiểu do nhà tài trợ cung cấp (Microalbustix®) với độ nhạy là 82,6% [21]) và tuân theo một thể thức lấy mẫu và xét nghiệm chuẩn hóa. Các mức trị số có thể đo được là 10, 30, 80 hoặc 150 mg/L. Số liệu dân số học, bệnh sử tim mạch và sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ tim mạch, các bệnh đi kèm, các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh tim mạch, và điều trị bằng thuốc dài ngày đang dùng đều được ghi nhận vào bệnh án nghiên cứu.

Mục tiêu đối với I-search A:

Nhóm các quốc gia trong nghiên cứu có số lượng bệnh nhân nhận vào ít hơn 2.500 bệnh nhân thuộc sử dụng mục tiêu và thiết kế I-serach A, trong đó chỉ xác định tỷ lệ hiện mắc đạm niệu vi lượng là mục tiêu chính. Do vậy, mục tiêu chính của nghiên cứu tại Việt nam là xác định tỉ lệ hiện mắc của đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp ngoại trú đến khám tại các bác sĩ tim mạch hoặc bác sĩ nội khoa. Các mục tiêu phụ là thu thập thông tin về các yếu tố nguy cơ tim mạch đã biết trong quần thể nghiên cứu, và nâng cao nhận thức của thầy thuốc về tầm quan trọng của việc tầm soát đạm niệu vi lượng để nhận diện những “bệnh nhân có nguy cơ”.

Phân tích thống kê

Các đặc điểm của quần thể nghiên cứu được tóm tắt bằng số tuyệt đối của các số liệu thu được, trị số trung bình và độ lệch chuẩn cùng với khoảng tin cậy (KTC) 95% của trị trung bình đối với các biến định lượng, và số tuyệt đối và tỉ lệ phần trăm kèm KTC 95% của quần thể đối với biến số định tính. Kết cục bao gồm tỉ lệ đạm niệu vi lượng kèm KTC 95%, có tính đến ảnh hưởng của thiết kế cụm bằng cách dùng SURVEYMEANS trong phần mềm SAS 8.2 đối với các biến định tính. Sự kết hợp giữa các mức đạm niệu vi lượng cao và các yếu tố nguy cơ tim mạch được khảo sát và tính tỉ số odd (bước phân tích này không được thực hiện cho các quốc gia thực hiện I-search A, nghĩa là có số lượng bệnh nhân nhỏ hơn 2.500, nhưng được thực hiện trên dân số tòan cầu 21.050 bệnh nhân). Phần mềm SAS phiên bản 8.2 được dùng để xử lý thống kê [22].

Kết quả

Đặc điểm dân trắc học và bệnh sử tim mạch của bệnh nhân

Tại 32 cơ sở thực hành tim mạch ở Việt Nam, 487 bệnh nhân được tầm soát, trong đó có 1 người không ký giấy thỏa thuận tham gia nghiên cứu và 5 người không hội đủ các tiêu chuẩn nhận bệnh và đã được loại ra theo quy định trước, hoặc không có cứ liệu về tình trạng về bệnh mạch vành, albumin hay creatinine. Do vậy, dân số chính dùng để phân tích bao gồm 481 bệnh nhân.

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 59,62 ± 11,21 tuổi, với 38,88% là nam, có bệnh sử tăng huyết áp đã 3,87 ± 4,37 năm và huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình là 154,81 ± 18,2 / 90,78 ± 10,14 mmHg vào ngày nhận vào nghiên cứu. Chi tiết về đặc điểm nguy cơ tim mạch xin xem bảng 1.

Bảng 1: các ‎yếu tố nguy cơ tim mạch (xét trên dân số phân tích chính)

i-SEARCH-h1

14,55% số bệnh nhân có bằng chứng bệnh mạch vành, 16,42% có tiền sử nhồi máu cơ tim. Có 8,82% bệnh nhân đã từng được tái thông mạch máu (57,8% theo số liệu toàn cầu của nghiên cứu) và tất cả đều là nong mạch vành qua da. Có 45,71% số bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực.

Tỉ lệ hiện mắc và tầm  quan trọng của đạm niệu vi lượng do bác sĩ ước lượng

Kết quả phỏng vấn cho thấy, các bác sĩ cho biết đạm niệu vi lượng chỉ được đo một cách thường qui ở khoảng một phần ba số cơ sở hành nghề tham gia nghiên cứu (27,59% [KTC 95% 14,7; 45,7] so với 37,4% [35,1; 39,7] trên thế giới). Khi được yêu cầu ước lượng tần suất đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp, 18% bác sĩ ước tính khoảng từ 21 đến 30% (27,6 % trên thế giới, p= không có ý nghĩa.)

Hình 1: bác sĩ dự đóan tỷ lệ lưu hành của đạm niệu vi lượng, kết quả của một thăm dò trước khi thực hiện nghiên cứu I-search

i-SEARCH-h2

Mặt khác, 96,88% công nhận rằng quyết định điều trị và 100% quyết định liên quan với điều trị huyết áp được cho là chịu ảnh hưởng của sự hiện diện đạm niệu vi lượng. Hơn nữa, 96,77% số bác sĩ nói rằng đạm niệu vi lượng cũng ảnh hưởng đến các quyết định liên quan với việc đạt được sự kiểm soát đường huyết. Đa số các bác sĩ (96,97%) đã liên kết sự hiện diện của đạm niệu vi lượng với tiên lượng của bệnh nhân, trong khi 100% còn cảm thấy chẩn đoán đạm niệu vi lượng tỏ ra có ý nghĩa đối với việc cải thiện cách xử trí các yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Những thái độ này khá tương đồng với các đồng nghiệp khác trên thế giới.

Tỉ lệ đạm niệu vi lượng thực tế đo được và tỷ lệ các yếu tố nguy cơ và bệnh tim mạch đi kèm

Chỉ có 1,33% bệnh nhân suy chức năng thận, đã biết có đạm niệu vi lượng trước đó. Tuy vậy, phân tích nước tiểu với xét nghiệm que nhúng một lần phát hiện thấy 70,48% [KTC 95% 64,0; 77,0] của quần thể nghiên cứu có bằng chứng đạm niệu vi lượng (58,4% [KTC 95% 57,3]; 59,5 trên thế giới), với tỉ lệ lưu hành ở phụ nữ cao hơn (61,36%) so với nam giới (38,64%).

Hình 2: Tỷ lệ lưu hành đạm niệu vi lượng: đã được chẩn đoán trước khi vào nghiên cứu và được phát hiện qua nghiên cứu

i-SEARCH-h3

Một số yếu tố nguy cơ tim mạch cũng đã được ghi nhận: 70,32% [95%CI 65,7; 74,5] có triglyceride cao, 35,95% [95%CI  31,4; 40,8] bệnh nhân có nồng độ HDL-C thấp, 34,3% bệnh nhân bị tăng cân hay béo phì (BMI ≥ 25 kg/m2), 22,45% bệnh nhân [95%CI 19,0; 26,4] có bất thường về vòng eo, 12,8% [95%CI 9,4; 15,3] mắc đái tháo đường, 36,95% [95%CI 32,8; 41,4] bệnh nhân có tập thể dục đều đặn, 8,19% bệnh nhân đã từng hút thuốc, 10,92% bệnh nhân đang hút thuốc.

Hình 3: số lượng các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm với đạm niệu vi lượng; các yếu tố nguy cơ này bao gồm: không tập thể dục đều đặn, đang hút thuốc, biết có rối lọan lipdi máu, tiền sử gia đình bị nhồi máu cơ tim hay bệnh tim do mạch vành và đái tháo đường

i-SEARCH-h4

Nghiên cứu cũng ghi nhận sự hiện diện của các bệnh lý tim mạch khác đi kèm trong dân số nghiên cứu: 14,5% [95%CI 11,7; 18,0] có bệnh tim do mạch vành, 4,37% [95%CI 2,9; 6,6] có tiền sử bệnh mạch máu não, 2,49% [95%CI 1,4; 4,3] bệnh nhân có suy tim ứ huyết, 1,68% [95%CI 0,9; 3,3] có rung nhĩ và 0,21% [95%CI 0,0; 1,2] có bệnh động mạch ngọai biên lúc nhận vào nghiên cứu.

Hình 4: số lượng các bệnh l‎yù tim mạch đi kèm và đạm niệu vi lượng. Các bệnh tim mạch đi kèm bao gồm: tiền sử nhồi máu cơ tim hay phẫu thuật bắc cầu mạch vành hay can thiệp mạch vành qua da, tiền sử nhũn não hay phẫu thuật bóc tách động mạch cảnh hay phẫu thuật tái tạo động mạch cảnh, bệnh động mạch ngọai biên

i-SEARCH-h5

4. Dược liệu pháp và tỷ lệ lưu hành đạm niệu vi lượng.

Nghiên cứu ghi nhận dược liệu pháp chưa được tích cực trên bệnh nhân có đạm niệu vi lượng khi so sánh với bệnh nhân không có đạm niệu vi lượng, tỷ lệ bệnh nhân dùng nhóm thuốc ức chế calcium ít hơn 2,9%, chẹn bêta ít hơn 11,2%, chẹn thụ thể angiotensin ít hơn 3,6%. Nhưng với lợi tiểu Thiazide thì nhóm không có albumin niệu vi lượng dùng nhiều hơn 7,9% so với nhóm có albumin niệu vi lựơng.

Hình 5: sử dụng dược liệu pháp và sự hiện diện của đạm niệu vi lượng, phân nhóm theo từng nhóm thuốc điều trị.

i-SEARCH-h6

Bàn luận

Các đặc trưng dân số học của mẫu nghiên cứu này cho thấy bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao là một qui luật trong tim mạch học lâm sàng. Hầu hết bệnh nhân là người lớn tuổi có yếu tố nguy cơ tim mạch rõ ràng và có nhiều bệnh đi kèm. Do đó, đạm niệu vi lượng không những là một dấu ấn nguy cơ của bệnh thận đái tháo đường mà còn  chứng tỏ một sự gia tăng đáng kể về nguy cơ tim mạch. Việc thăm dò sự phụ thuộc lẫn nhau giữa nguy cơ tim mạch và đạm niệu vi lượng đặc biệt có giá trị trên quần thể bệnh nhân này. Phân tích phụ này tại các trung tâm nghiên cứu ở Việt Nam trong nghiên cứu quốc tế I-SEARCH cho thấy những kết quả chính như sau: 1) Bệnh nhân ở Việt Nam nói chung là tương tự với quần thể bệnh nhân trong điều tra ở các nuớc khác (ngoại trừ tỉ lệ rối loạn lipid-máu có cao hơn) 2) Tỉ lệ lưu hành của đạm niệu vi lượng trên bệnh nhân tăng huyết áp trong tim mạch học lâm sàng (70,48%) cao hơn rất nhiều so với tỉ lệ trong dân số toàn thể của I-SEARCH trên thế giới (58,4%) và phần lớn thầy thuốc tham gia nghiên cứu đều xem đạm niệu vi lượng là một dấu ấn nguy cơ tim mạch. 3) Đạm niệu vi lượng hay kết hợp với một số yếu tố nguy cơ và bệnh tim mạch.

Đạm niệu vi lượng khá phổ biến trong tim mạch học lâm sàng nhưng chưa được xem trọng

Tỉ lệ lưu hành cao (58,4%) của đạm niệu vi lượng được tìm thấy trên mẫu bệnh nhân tăng huyết áp này tại phòng khám tim mạch cho thấy yếu tố nguy cơ tim mạch này rất hay gặp trong tim mạch học lâm sàng. Hơn nữa, tỷ lệ này cũng cao hơn tỉ lệ ghi nhận được trong các nghiên cứu trên bệnh nhân không chọn lọc trong dân số chung [23-25] và bệnh nhân chăm sóc ban đầu [26-28]. Chẳng hạn nghiên cứu HYDRA trong chăm sóc ban đầu [26, 27] cho thấy tỉ lệ lưu hành là 21,2% ở bệnh nhân tăng huyết áp và 37,8% ở bệnh nhân có tăng huyết áp và đái tháo đường. Nghiên cứu quốc tế DEMAND đã chứng minh tỉ lệ lưu hành là 39% trong số bệnh nhân của các bác sĩ đa khoa [28]. Tỉ lệ cao của đạm niệu vi lượng trong nghiên cứu I-SEARCH có thể được giải thích như sau: Trong I-SEARCH, quần thể nghiên cứu lớn tuổi hơn so với phần lớn các nghiên cứu trước đây. 35% số bệnh nhân tăng huyết áp được nhận vào là người đái tháo đường (tỷ lệ này trên nhóm bệnh nhân Việt nam là 12,8%), trong khi ở các nghiên cứu khác [29-31] bệnh nhân đái tháo đường bị loại ra khỏi nghiên cứu. Bệnh nhân được biết có đạm niệu vi lượng cũng bị loại ra, như trong nghiên cứu DEMAND [28]. Tại các phòng khám chuyên khoa, bệnh nhân đến khám có nguy cơ tim mạch cao hơn so với khi đến các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu, điều này có thể giải thích sự khác biệt đã nhận thấy về tỉ lệ lưu hành của Việt nam cao hơn các nước.

So sánh kết quả ở Việt Nam với kết quả thu được trên toàn thế giới cho thấy tỉ lệ lưu hành của đạm niệu vi lượng trên thế giới (58,4%) thấp hơn  tỉ lệ ở Việt Nam (70,48%) và Việt nam cùng với Indonesia là hai quốc gia tham gia nghiên cứu có tỷ lệ lưu hành đạm niệu vi lượng cao nhất. Tuy tỉ lệ ước tính của thầy thuốc và nhận thức của họ về đạm niệu vi lượng như là một dấu ấn nguy cơ tim mạch là cao (96%), nhưng tỉ lệ ước tính của đạm niệu vi lượng (20-31%), nhận biết về tính cần thiết truy tìm sự lưu hành của yếu tố nguy cơ này trong thuần tập bệnh nhân của họ lại thấp (26%) mặc dù thực tế thì tỷ lệ lưu hành của đạm niệu trong nghiên cứu lại cao. Phát hiện này cũng được ghi nhận đối với bác sĩ thực hành đa khoa  trong nghiên cứu HYDRA [26]. Điều đó phản ánh một khoảng cách lớn giữa sự hiểu biết của thầy thuốc về tầm quan trọng tiên lượng của đạm niệu vi lượng và sự tầm soát đạm niệu vi lượng thực tế trong thực hành tim mạch học.

Đạm niệu vi lượng kết hợp với nguy cơ và bệnh tim mạch

Do Việt nam thuộc các quốc gia sử dụng đề cương của I-search A, nghĩa là chỉ quan sát tỷ lệ lưu hành của đạm niệu vi lượng trên dân số nghiên cứu mà thôi (do số lượng bệnh nhân ít, dưới 2.500 bệnh nhân) nên khả năng quan sát mối tương quan giữa đạm niệu vi lượng với một số yếu tố nguy cơ và bệnh tim mạch đã không được đặt ra. Tuy vậy, số liệu tòan cầu dựa trên tổng số 21.050 bệnh nhân lại xác nhận có mối tương quan này đặc biệt là với giới tính (nam), vòng eo cao, huyết áp tâm thu trên 120mmHg, huyết áp tâm trương trên 100mmHg, độ thanh thải creatinine > 50ml/phút, sự hiện diện của đái tháo đường, suy tim ứ huyết, bệnh tim do mạch vành, tiền sử bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngọai biên. Nhận xét này phù hợp với các số liệu trước đây của các nghiên cứu trong dân số và số liệu trong chăm sóc ban đầu [26, 27]. Nó cho thấy đạm niệu vi lượng thường gặp ở bệnh nhân được gửi khám tim mạch và kết hợp với một số các yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Sự kết hợp này đã được mô tả trước đây trong các thử nghiệm lâm sàng ở nam giới [32] và người cao tuổi [33], đối với đái tháo đường [17], béo phì [34], hút thuốc lá [35], hội chứng kháng insulin [36], dày thất trái [37], rối loạn chức năng thất trái [38] và CRP [39] (không có ý nghĩa trong nghiên cứu này). Tuy không phải tất cả các thông số đều có thể khẳng định được trong nghiên cứu này, nhưng rõ ràng có sự kết hợp mạnh mẽ giữa đạm niệu vi lượng với nhiều dấu ấn nguy cơ tim mạch khác nhau. Đáng lưu ý là tỉ lệ lưu hành của đạm niệu vi lượng đặc biệt thấp ở bệnh nhân tập thể dục đều đặn hơn 4 giờ mỗi tuần hoặc bệnh nhân có HDL cholesterol cao. Kết quả này phù hợp với những báo cáo trước đây cho thấy đạm niệu vi lượng thấp ở bệnh nhân hoạt động thể lực thường xuyên và thậm chí có thể đảo ngược được khi bệnh nhân được khuyến khích tập thể dục [40].

Ý nghĩa điều trị

Nhiều thuốc điều trị bao gồm statin, thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin được chứng minh là cải thiện sự rối loạn chức năng nội mô, đạm niệu vi lượng và protein-niệu. Chẳng hạn trong nghiên cứu IDNT [41], thuốc chẹn thụ thể angiotensin, irbesartan cho thấy ngăn chặn được diễn biến xấu của protein-niệu so với thuốc chẹn kên calcium, amlodipine hoặc liệu pháp chuẩn (thuốc chẹn bêta, thuốc lợi tiểu, một số thuốc hạ áp khác). Nghiên cứu IRMA-2 đã chứng minh rằng can thiệp sớm đem lại sự đảo ngược và bình thường hóa sự bài thiết albumin [42]. Do đó, điều đặc biệt đáng quan tâm là thử xem có sự khác biệt nào giữa các nhóm thuốc chống tăng áp về tác dụng trên đạm niệu vi lượng trong thực hành lâm sàng. Tuy khó lý giải các phân tích  vì không biết các biến số và vì tính chất cắt ngang của nghiên cứu, nhưng cũng cho thấy thuốc chẹn kênh calcium được kê toa trên bệnh nhân có đạm niệu vi lượng nhiều hơn là thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Mặt khác, đạm niệu vi lượng thường hiện diện trên bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn kênh calcium hơn. Đây là câu hỏi điều gì đã xảy ra trước, đạm niệu vi lượng hay thuốc chẹn kênh calcium, nhưng sự lựa chọn nhóm thuốc ít ra là không phù hợp với các kết quả  đã bàn ở trên của nghiên cứu này. Hơn nữa, các phân tích được trình bày trong nghiên cứu điều tra toàn cầu I-SEARCH [20] sử dụng các phân tích hồi qui đa biến cho thấy trong khi thuốc chẹn thụ thể angiotensin ít ra là trung tính hoặc thậm chí có lợi trên danh nghĩa ở những bệnh nhân này, thì thuốc chẹn kêng calcium (và thuốc chẹn bêta) không có lợi. Phân tích phụ của nghiên cứu LIFE đã cung cấp bằng chứng ủng hộ cho thuốc chẹn thụ thể angiotensin hơn là thuốc chẹn bêta. Ibsen và cộng sự đã so sánh atenolol và losartan về phương diện kết cục tim mạch trên bệnh nhân có đạm niệu vi lượng, và thấy rằng  sự thoái giảm đạm niệu vi lượng kết hợp với việc giảm rõ rệt nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ và tử vong do tim mạch [18].

Đạm niệu vi lượng cũng là một một mục tiêu chính đáng đối với dự phòng nguyên phát. Bằng chứng thuyết phục gần đây là từ nghiên cứu PREVENT-IT [43]. Các đối tượng khỏe mạnh có đạm niệu vi lượng, nhưng không bị tăng huyết áp hoặc tăng cholesterol-máu, được điều trị với giả dược hoặc với thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Tái khám sau 4 năm, đạm niệu vi lượng đã giảm một cách hiệu quả, kết hợp với giảm 44 % số tai biến tim mạch.

Ưu nhược điểm

Những ưu điểm chính trong nghiên cứu cắt ngang của chúng tôi bao gồm một thuần tập lớn bệnh nhân tăng huyết áp đến khám tại phòng khám của bác sĩ tim mạch hoặc bác sĩ nội khoa, với tiêu chí chính và phụ đã qui định trước. Tuy vậy, có hai điểm hạn chế cần lưu ý. Một là, nghiên cứu chỉ có thể đánh giá đạm niệu vi lượng một lần duy nhất trong khi các khuyến cáo yêu cầu phải xét nghiệm ba lần (phải dương tính ở 2 trong 3 lần xét nghiệm). Do đó, số liệu được trình bày ở đây có thể không cho phép lượng hóa chính xác có bao nhiêu bệnh nhân dương tính hoặc âm tính khi xét nghiệm lần thứ hai. Tuy vậy, những số liệu khác gợi ý rằng yêu cầu này sẽ chỉ làm giảm đến một phần năm tỉ lệ mắc [44], tối đa là một phần ba [45]. Thứ hai, việc theo dõi sẽ cho phép thăm dò sát hơn sự liên quan giữa việc dùng thuốc chẹn thụ thể angiotensin và sự phát triển hoặc thoái triển của đạm niệu vi lượng. Một nghiên cứu thuần tập đang được thực hiện tại các trung tâm ở Đức với dân số lấy từ nghiên cứu I-SEARCH [46]. Một nhận xét khác về lý do thể giải thích tỷ lệ cao của dân số Việt Nam có đạm niệu vi lượng có thể là do các bác sĩ tham gia nghiên cứu đều xuất phát từ các trung tâm lớn của cả nước. Ở các trung tâm đó, bệnh nhân thường được gửi đến từ các bệnh viện tuyến dưới nên thường không phải là đến sớm và do vậy đã có nhiều biến chứng của tăng huyết áp trong diễn tiến của bệnh. Điều này gợi ý cho việc cần có một nghiên cứu với đề cương và phương pháp tương tự với I-search nhưng được tiến hành với các bác sĩ chăm sóc ban đầu. Khi đó tỷ lệ lưu hành trong dân số thuần tập tăng huyết áp mới đáng tin cậy hơn. Hạn chế khác của nghiên cứu tại Việt Nam là do số lượng bệnh nhân còn ít (481 bệnh nhân) và chỉ là nghiên cứu cắt ngang nên chưa thể khẳng định mối tương quan giữa đạm niệu vi lượng với các yếu tố nguy cơ tim mạch. Hơn nữa, do nghiên cứu không loại trừ các bệnh lý cũng có thể gây đạm niệu vi lượng như béo phì, suy tim hay đái tháo đường nên không thể kết luận đạm niệu vi lượng chỉ liên quan với tăng huyết áp.

Kết luận

Tỉ lệ lưu hành cao của đạm niệu vi lượng được phát hiện trên một mẫu dân số lớn các bệnh nhân tăng huyết áp đến khám tại phòng khám tim mạch cho thấy nguy cơ cao về tim mạch rất thường gặp trong thực hành lâm sàng. Trên bệnh nhân tăng huyết áp có đạm niệu vi lượng, các yếu tố nguy cơ kết hợp hay gặp là rối loạn lipid máu, béo phì và bất thường vòng eo và đái tháo đường. Bệnh tim mạch kết hợp có tỷ lệ cao là bệnh mạch vành vành và mạch máu não. Do đạm niệu vi lượng là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập trên bệnh nhân tăng huyết áp, do vậy việc phát hiện sớm yếu tố nguy cơ này trên lâm sàng cần được thực hiện một cách thường quy, không chỉ tại các khoa tim mạch mà còn cần được thực hiện ngay từ nơi chăm sóc sức khỏe ban đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp.

Các tác giả cám ơn

Nghiên cứu nhận được sự giúp đỡ về kỹ thuật của tập đòan Sanofi-Aventis tại Việt nam và trên tòan cầu là của Sanofi-Aventis và Bristol Myers Squibb. Chúng tôi cũng thay mặt nhóm nghiên cứu cám ơn sự đóng góp của các nghiên cứu viên và điều dưỡng, các cộng tác viên tại các trung tâm, bệnh viện nơi nghiên cứu được tiến hành.

Tài liệu tham khảo:

1. Pagtalunan, M.E., et al., Podocyte loss and progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest, 1997. 99(2): p. 342-8.

2. Deckert, T., et al., Glomerular size and charge selectivity in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int, 1988. 33(1): p. 100-6.

3. Diercks, G.F., et al., Microalbuminuria is independently associated with ischaemic electrocardiographic abnormalities in a large non-diabetic population. The PREVEND (Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease) study. Eur Heart J, 2000. 21(23): p. 1922-7.

4. Cuspidi, C., et al., Prevalence and correlates of advanced retinopathy in a large selected hypertensive population. The Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension (ETODH) study. Blood Press, 2005. 14(1): p. 25-31.

5. Yamaji, T., T. Fukuhara, and M. Kinoshita, Increased capillary permeability to albumin in diabetic rat myocardium. Circ Res, 1993. 72(5): p. 947-57.

6. Deckert, T., et al., Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia, 1989. 32(4): p. 219-26.

7. Pedrinelli, R., et al., Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet, 1994. 344(8914): p. 14-8.

8. Quyyumi, A.A., Prognostic value of endothelial function. Am J Cardiol, 2003. 91(12A): p. 19H-24H.

9. Berton, G., et al., Microalbuminuria during acute myocardial infarction; a strong predictor for 1-year mortality. Eur Heart J, 2001. 22(16): p. 1466-75.

10.  Cosson, E., et al., Impaired coronary endothelium-dependent vasodilation is associated with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes and angiographically normal coronary arteries. Diabetes Care, 2006. 29(1): p. 107-12.

11.  Lekatsas, I., et al., Comparison of the extent and severity of coronary artery disease in patients with acute myocardial infarction with and without microalbuminuria. Am J Cardiol, 2004. 94(3): p. 334-7.

12.  Klausen, K.P., et al., New definition of microalbuminuria in hypertensive subjects: association with incident coronary heart disease and death. Hypertension, 2005. 46(1): p. 33-7.

13.  Mann, J.F., et al., Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med, 2001. 134(8): p. 629-36.

14.  Schmieder, R.E., et al., [Low grade albuminuria, microalbuminuria and proteinuria – accepted cardiovascular risk markers?]. Dtsch Med Wochenschr, 2006. 131(47): p. 2665-71.

15.  Jensen, J.S., et al., Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischemic heart disease. Hypertension, 2000. 35(4): p. 898-903.

16.  Olsen, M.H., et al., Albuminuria predicts cardiovascular events independently of left ventricular mass in hypertension: a LIFE substudy. J Hum Hypertens, 2004. 18(6): p. 453-9.

17.  Viberti, G.C., et al., Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1982. 1(8287): p. 1430-2.

18.  Ibsen, H., et al., Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension, 2005. 45(2): p. 198-202.

19.  Volpe, M., F. Cosentino, and L.M. Ruilope, Is it time to measure microalbuminuria in hypertension? J Hypertens, 2003. 21(7): p. 1213-20.

20.  B#hm, M., et al., Association of Cardiovascular Risk Factors to Microalbuminuria in Hypertensive Individuals: the I-SEARCH global study. Journal of Hypertension 2007, 25:2317-2324

21.  Comper, W.D., G. Jerums, and T.M. Osicka, Deficiency in the detection of microalbuminuria by urinary dipstick in diabetic patients. Diabetes Care, 2003. 26(11): p. 3195-6.

22.  SAS8.2. 2003, SAS Institute Inc.: Cary NC.

23.  Hillege, H.L., et al., Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. J Intern Med, 2001. 249(6): p. 519-26.

24.  Jones, C.A., et al., Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis, 2002. 39(3): p. 445-59.

25.  Garg, A.X., et al., Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III. Kidney Int, 2002. 61(6): p. 2165-75.

26.  Bramlage, P., et al., [Diabetes, hypertension and microalbuminuria in primary care]. Fortschr Med Orig, 2003. 121 Suppl 1: p. 33-8.

27.  Bramlage, P., et al., Frequency of Albuminuria in Primary Care: a cross mụcal study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2007. 14 p. (in print).

28.  Parving, H.H., et al., Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int, 2006. 69(11): p. 2057-63.

29.  Gatzka, C.D., et al., Left ventricular mass and microalbuminuria: relation to ambulatory blood pressure. Hypertension Diagnostic Service Investigators. Clin Exp Pharmacol Physiol, 1999. 26(7): p. 514-6.

30.  Agrawal, B., et al., Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens, 1996. 14(2): p. 223-8.

31.  Summerson, J.H., R.A. Bell, and J.C. Konen, Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Am J Kidney Dis, 1995. 26(4): p. 577-9.

32.  Gould, M.M., et al., Microalbuminuria: associations with height and sex in non-diabetic subjects. BMJ, 1993. 306(6872): p. 240-2.

33.  Damsgaard, E.M., et al., Microalbuminuria as predictor of increased mortality in elderly people. BMJ, 1990. 300(6720): p. 297-300.

34.  Valensi, P., et al., Microalbuminuria in obese patients with or without hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord, 1996. 20(6): p. 574-9.

35.  Cirillo, M., et al., Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study. Arch Intern Med, 1998. 158(17): p. 1933-9.

36.  Mykkanen, L., et al., Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes, 1998. 47(5): p. 793-800.

37.  Wachtell, K., et al., Urine albumin/creatinine ratio and echocardiographic left ventricular structure and function in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Losartan Intervention for Endpoint Reduction. Am Heart J, 2002. 143(2): p. 319-26.

38.  Liu, J.E., et al., Association of albuminuria with systolic and diastolic left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol, 2003. 41(11): p. 2022-8.

39.  Barzilay, J.I., et al., The relationship of cardiovascular risk factors to microalbuminuria in older adults with or without diabetes mellitus or hypertension: the cardiovascular health study. Am J Kidney Dis, 2004. 44(1): p. 25-34.

40.  Fredrickson, S.K., T.J. Ferro, and A.C. Schutrumpf, Disappearance of microalbuminuria in a patient with type 2 diabetes and the metabolic syndrome in the setting of an intense exercise and dietary program with sustained weight reduction. Diabetes Care, 2004. 27(7): p. 1754-5.

41.  Lewis, E.J., et al., Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001. 345(12): p. 851-60.

42.  Parving, H.H., et al., The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001. 345(12): p. 870-8.

43.  Asselbergs, F.W., et al., Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation, 2004. 110(18): p. 2809-16.

44.  Kalter-Leibovici, O., et al., Risk factors for development of diabetic nephropathy and retinopathy in Jewish IDDM patients. Diabetes, 1991. 40(2): p. 204-10.

45.  Coresh, J., et al., Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis, 2003. 41(1): p. 1-12.

46. Tebbe, U., et al., Langzeitverlauf biogener Marker bei Patienten mit Hypertonie: Rationale, Design und Ausgangscharakteristika des i-SEARCH Plus Registers. Med Klin (M#nchen), (submitted), 2007.